ДАКОГЕН

Material activo: Decitabina
Quando ATH: L01B
CCF: Droga anticâncer. Antimetaʙolit
Códigos CID-10 (testemunho): D46
Quando CSF: 22.02.03
Fabricante: JOHNSON & JOHNSON LTD (Rússia)

FARMACÊUTICA FORMATO, COMPOSIÇÃO E EMBALAGEM

Valium para solução para perfusão в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.

Excipientes: Di-hidrogenofosfato de potássio, Hidróxido de sódio.

volume de frascos de vidro incolor 20 ml (1) – embalagens de papelão.

Ação farmacológica

Droga anticâncer, antimetaʙolit. Decitabina – nucleosídeo naturais analógica 2′-desoxicitidina, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. A metilação e a desmetilação está associada com o controlo da expressão do gene. Tem sido demonstrado, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Desmetilação de ADN recupera a expressão do gene. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, Pode ser expresso na indução de diferenciação, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.

Зафиксированные комплексы фермент ДНК – метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, quando a célula sai do ciclo de síntese de DNA e do ciclo celular induzida por isolamento e bloqueio mitótico.

Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, alívio de respostas imunes, A indução de apoptose, также могут быть результатом эффектов децитабина.

Decitabina actua na fase S do ciclo celular. As células só deve chegar a S-phase, para mostrar o efeito máximo da decitabina.

Farmacocinética

Absorção

У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m² durante 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; средняя C_máximo no plasma é 0.459±0.100 мкг/мл, AUC média – 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 ou 30 mg / m²/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.

Distribuição

V_d децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг.

Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).

Metabolismo

Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Estudos metabólicos in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.

Dedução

Menos 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m² durante 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. A média T_1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

Testemunho

— миелодиспластический синдром всех типов.

Regime de dosagem

Первый цикл лечения

A dose recomendada é de 15 mg / m² путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 h durante 3 dias. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.

Последующие циклы лечения

Циклы повторяют каждые 6 semanas. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, como efeito terapêutico persiste.

Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.

Se a recuperação dos parâmetros hematológicos (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 Sun., то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:

— для восстановления требуется более 6, но менее 8 Sun.: введение Дакогена откладывают на срок до 2 Sun., после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m² cada 8 não (33 mg / m²/d, dose de kursovaya – 99 mg / m²);

— для восстановления требуется более 8, но менее 10 Sun.: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 Sun., после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m² cada 8 não (33 mg / m²/d, dose de kursovaya – 99 mg / m²). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, dependendo das indicações clínicas.

При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) содержание сывороточного креатинина >177 mmol / L; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) infecção aguda, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.

Os doentes idosos fármaco administrado na mesma dose, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.

Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом

Дакоген – цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.

В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 ml de água estéril para injecção; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% cloreto de sódio, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, que 15 мин после этого.

Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% cloreto de sódio, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч перед введением.

Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.

Efeito colateral

На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 fase, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 fase. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.

Mesa. Наиболее частые побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥ 10% pacientes, получавших Дакоген во 2 e 3 фазах клинических исследований

Contra-indicações

- Gravidez;

- Aleitamento;

— повышенная чувствительность к децитабину.

DE cautela применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.

Gravidez e aleitamento

Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (amamentação).

Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.

Mulheres em idade reprodutiva в период лечения Дакогеном, e партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности. При необходимости назначения препарата при беременности, e, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.

В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, redução significativa dos espermatozóides, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.

Desconhecido, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, Se necessário, o uso durante a lactação deve decidir a questão da cessação da amamentação.

Precauções

Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 mmol / L, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 mmol / L.

Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.

Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.

Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, necessário para monitorizar os efeitos terapêuticos e tóxicos, но по возможности реже, por exemplo, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.

Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.

Uso em Pediatria

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Overdose

Sintomas: введение препарата в высоких дозах (por exemplo, 300 mg / m²/ dia para 3 dias, циклами по 6 semanas) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. Os pacientes, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Tratamento: Não existe um antídoto específico. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Interações Medicamentosas

Специальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.

Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, tk. K_(m) (Constante de Michaelis) для децитабина относительно велика (250 M). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови.

Pode-se esperar, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. Conhecido, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (contagem de plaquetas <100 000/ eu) e complicações tromboembólicas, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/eu) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.

Condições de oferta de farmácias

A droga é liberado sob a prescrição.

Condições e os prazos

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. Validade - 3 ano.