Bevacizumab

Quando ATH:
L01XC07

Característica.

Bevacizumab - rekombinantnыe giperhimernыe (humanizado, perto de humano) monoklonalynыe IgG1 anticorpos, que se ligam selectivamente e inibem atividade biológica do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) em vitro e na Vivo. Bevacizumabe contém regiões estruturais humanas com regiões determinantes de complementaridade de um anticorpo hiperquimérico de camundongo, Quem se comunica com VEGF. Bevacizumab são a tecnologia do DNA recombinante no sistema para a expressão de, enviado por células de ovário de hamster chinês.

Líquido límpido ou ligeiramente opalescente, incolor ou marrom claro. Peso molecular aprox. 149 quilodalton.

Ação farmacológica.
Antitumor.

Aplicação.

Câncer colorretal metastático: como terapia de primeira linha em combinação com quimioterapia baseada em derivados de fluoropirimidina.

Contra-indicações.

Hipersensibilidade, Metástases do SNC, falha do rim e / ou do fígado, infância (segurança e eficácia em crianças e adolescentes, e não foi estudado em pacientes com insuficiência renal e/ou hepática).

As restrições aplicam-.

Hipertensão arterial, história de tromboembolismo arterial, mais velho que 65 anos; na cicatrização de feridas, hemorragia, GI perfuração.

Gravidez e aleitamento.

Estudos em animais (Coelhos) mostrando, quais doses de bevacizumabe, perto das doses humanas (quando convertido para mg/kg), exibiu efeitos teratogênicos. Efeitos observados incluídos: diminuição do peso corporal de fetos e mulheres, aumento no número de reabsorções fetais, aumento da incidência de lesões fetais específicas e esqueléticas. Efeitos adversos em fetos foram observados em todas as doses testadas.

A angiogênese é uma etapa importante do desenvolvimento fetal e a inibição da angiogênese devido à administração de bevacizumabe tem um efeito adverso na gravidez..

Uso de bevacizumabe em gestantes e mulheres, não usar contracepção adequada, possivelmente, se o efeito da terapia supera o risco potencial para o feto. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas não tenham organizado.

Os pacientes, que interrompeu o tratamento com bevacizumab, deve ser instruído sobre seus efeitos prolongados após o término da terapia (T_1/2 sobre 20 dias) e possíveis efeitos no desenvolvimento fetal. Homens e mulheres em idade fértil durante o tratamento com bevacizumab e durante pelo menos 6 meses após o término do tratamento deve usar métodos fiáveis de contracepção.

Categoria resultar em acções FDA - C. (O estudo da reprodução em animais revelaram efeitos adversos sobre o feto, e estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas não têm mantido, No entanto, os benefícios potenciais, associado com drogas na gravidez, pode justificar a sua utilização, apesar de o possível risco.)

Desconhecido, O bevacizumab é excretado no leite materno das mulheres?. Porque a IgG1 humana é secretada no leite materno, potencial de absorção e efeitos adversos no feto após a injeção. Amamentação o leite materno não é recomendado para pelo menos 6 meses após a conclusão da terapia com bevacizumabe.

Efeitos colaterais.

Os efeitos secundários mais graves, observada em pacientes, tratado com bevacizumabe: perfuração do tracto gastrintestinal, dificuldades na cicatrização de feridas, hemorragia, Tromboembolismo arterial, crise gipertenzivnye, síndrome leucoencefalopática reversível, neutropenia e infecção, síndrome nefrótica, insuficiência cardíaca congestiva (cm. Precauções).

Os pacientes, tratado com bevacizumabe, mais frequentemente observado: astenia, dor de várias localizações, incl. abdominal, dor de cabeça, hipertensão arterial, diarréia, náusea, vómitos, anorexia, estomatite, prisão de ventre, infecção do trato respiratório superior, sangramento do nariz, dispneia, dermatite esfoliativa, proteinúria.

Os dados apresentados abaixo são obtidos com o tratamento com bevacizumabe. 1529 pacientes, Incluindo 665 pacientes, recebi pelo menos 6 Meses, e 199 pacientes, recebi pelo menos 1 ano. Os estudos com bevacizumabe foram conduzidos com placebo- e ensaios com controle ativo (n=501 e n=1028 respectivamente).

Perfuração gastrointestinal. A incidência de perfuração gastrointestinal nos estudos foi de 0–3,7%. Incidência de perfuração gastrointestinal, em alguns casos fatal, у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом или бевацизумабом в комбинации с химиотерапией составляла 2,4% comparado com 0,3% pacientes, recebeu apenas quimioterapia.

Dificuldades na cicatrização de feridas. A incidência de complicações pós-operatórias e/ou sangramento foi maior em pacientes com CCRm tratados com bevacizumabe em comparação com pacientes, recebendo quimioterapia.

Hemorragia. Hemorragias graves ou fatais, incl. hemoptise, hemorragias no tracto gastrintestinal, gematemezis, hemorragia no sistema nervoso central, sangramento do nariz, sangramento vaginal - encontrado em 5 vezes mais frequentemente em pacientes, tratado com bevacizumabe, do que os pacientes, recebeu apenas quimioterapia.

Complicações hemorrágicas grau 3–5, de acordo com os Critérios Gerais de Toxicidade do Instituto Nacional do Câncer dos EUA (Critérios Comuns de Toxicidade do Instituto Nacional do Câncer – NCI – CTC), foram observados em 4,7% pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NMRL) e 5,2% pacientes com CCRm, tratado com bevacizumabe, comparado com 1,1% e 0,7% em grupos de controle.

A incidência de sangramento nasal foi maior (35% contra 10%) pacientes, recebendo bevacizumabe em combinação com IFL, em comparação com os pacientes, recebeu apenas quimioterapia IFL e placebo. Esses sangramentos foram de gravidade leve ou moderada (grau 1) e passou sem intervenção médica. Além Disso, tão fácil- ou hemorragias gastrointestinais moderadas (24% contra 6%), sangramento das gengivas (2/0%) e sangramento vaginal (4/2%).

Tromboembolismo arterial observado em 3% casos em pacientes com CPNPC durante terapia combinada de carboplatina + bevacizumabe (3,0%) em comparação com os pacientes, que recebeu apenas carboplatina (1,4%). Houve cinco mortes no grupo de pacientes, recebendo carboplatina + bevacizumabe, e um no grupo de pacientes, recebendo apenas carboplatina. Estes resultados de um risco aumentado de tromboembolismo arterial quando tratados com bevacizumab em doentes com CPNPC são consistentes com os dados do tratamento de doentes com CCRm.

O tromboembolismo venoso. Incidência de complicações tromboembólicas venosas de grau 3–4 (de acordo com NCI-CTC) foi maior em pacientes com CCRm e CPNPC tratados com bevacizumabe em combinação com quimioterapia, do que os pacientes, recebeu apenas quimioterapia. Além Disso, em pacientes com CCRm, o risco de desenvolver complicações tromboembólicas secundárias também aumentou em pacientes, recebendo bevacizumabe e quimioterapia.

Hipertensão arterial. Em pacientes com CCRm, tratado com bevacizumabe, foi observado aumento da incidência de hipertensão arterial (DE>150/100 mm Hg. Arte.), incl. hipertensão grave (DE>200/110 mm Hg. Arte.), em comparação com os pacientes, recebeu apenas quimioterapia. Entre pacientes com hipertensão grave 51% Valores de PAd, superior 110 mm Hg. Arte., foram associados a valores de PAS inferiores a 200 mm Hg. Artigo. Frequência de hipertensão 3 e 4 graus (de acordo com NCI-CTC) ao longo de todos os estudos clínicos de bevacizumabe foi de 8–18%.

Neutropenia e infecção. No grupo de pacientes, recebendo bevacizumabe em combinação com IFL, comparado ao grupo de pacientes, que receberam apenas quimioterapia IFL, a incidência de neutropenia foi maior. Assim, em um estudo em pacientes com CCRm, a incidência de neutropenia 3 e 4 graus (de acordo com NC-CTC) foi 21% pacientes, recebendo bevacizumabe em combinação com IFL, enquanto com quimioterapia IPF - 14%. Num estudo de pacientes com CPNPC, a incidência de neutropenia 4 graus em pacientes, recebendo carboplatina + bevacizumabe, igualado 26,2%, pacientes, que recebeu apenas carboplatina - 17,2%; a incidência de neutropenia febril também aumentou no grupo, recebendo carboplatina + bevacizumabe (5,4% contra 1,8%). Foi gravado 19 casos (4,5%) infecção neutropênica com neutropenia 3 e 4 graus durante a terapia com carboplatina + bevacizumabe, três dos quais foram fatais (durante a terapia apenas com carboplatina - 9 casos (2%), não houve mortes). Durante o primeiro 6 ciclos de tratamento incidência de infecções graves, incluindo tal, como pneumonia, neutropenia febril, Infecções relacionadas ao cateterismo, foi maior em pacientes, recebendo carboplatina + bevacizumabe: essas infecções foram relatadas em 58 pacientes (13,6%), enquanto no grupo de pacientes, recebendo carboplatina, Observou-se 29 casos (6,6%).

Síndrome leucoencefalopática reversível observado em estudos clínicos com frequência <0,1%, bem como em pesquisas pós-marketing. Possível comprometimento neurológico (incl. dor de cabeça, convulsões, letargia, confusão, cegueira, outras deficiências visuais), hipertensão moderada a grave. Para confirmar a presença de síndrome leucoencefalopática, é necessário um exame de ressonância magnética. O início do desenvolvimento dos sintomas da síndrome leucoencefalopática foi observado no período de 16 h para 1 anos após o início da terapia com bevacizumabe. Se esta síndrome se desenvolver, a terapêutica com bevacizumab deve ser descontinuada e o tratamento da hipertensão deve ser iniciado. (se estiver presente). Os sintomas geralmente desaparecem em poucos dias, embora efeitos colaterais possam ocorrer em alguns pacientes.

Proteinúria. A frequência e gravidade da proteinúria aumentaram em pacientes, tratado com bevacizumabe, comparado ao controle. Proteinúria 3 e 4 graus de acordo com NCI-CTC (>3,5 g / dia) no contexto do bevacizumab foi até 3%.

Em estudos clínicos, a síndrome nefrótica foi observada em sete dos 1459 pacientes (0,5%). Um paciente morreu, um necessitou de diálise. Em três pacientes, a gravidade da proteinúria diminuiu vários meses após a interrupção do bevacizumabe. Em nenhum destes pacientes a excreção urinária de proteínas em 24 horas voltou ao normal após a interrupção da terapia com bevacizumabe..

Segurança do tratamento continuado com bevacizumabe em pacientes com doença moderada- e proteinúria grave não foi avaliada. Na maioria dos estudos clínicos, a terapêutica com bevacizumab foi descontinuada quando os níveis de proteína eram ≥2 g/dia e reiniciada quando ocorreu proteinúria. <2 g / dia.

Eventos adversos fatais foram relatados em 2,8% pacientes, que receberam apenas quimioterapia IFL, e 2,6% pacientes, recebendo bevacizumabe em combinação com IFL. Eventos adversos, o que levou à interrupção do tratamento, foram registrados com 7,1% pacientes, recebendo quimioterapia IPF e em 8,7% pacientes, recebendo terapia combinada com bevacizumabe e FPI.

Num estudo em pacientes com carcinoma colorretal metastático, toxicidade clinicamente significativa (de acordo com NCI-CTC) 3 ou 4 grau foi observado em 74% pacientes do grupo IPF (n=396) e 87% pacientes do grupo, recebendo bevacizumabe em combinação com IFL (n=392).

Reações adversas de qualquer gravidade, comum em pacientes, aqueles que receberam bevacizumabe em combinação com IFL ou 5-fluorouracil/leucovorina incluíram os seguintes (a frequência dos efeitos colaterais é indicada entre parênteses 3 e 4 grau - grave e com risco de vida, que foram observados em ≥2% dos casos durante a terapia com bevacizumabe em combinação com FPI):

Sistema cardio-vascular e sangue (hematopoiese, hemostasia): hipertensão arterial (12%), hipotensão, trombose venosa profunda (9%), complicações trombóticas intra-abdominais (3%), Tromboembolismo arterial (incluindo enfarte do miocárdio, golpe, ataque isquêmico transitório e outra embolia arterial), insuficiência cardíaca congestiva, leucopenia (7%), neutropenia (21%), trombocitopenia, anemia.

A partir do tracto digestivo: diarréia (34%), prisão de ventre (4%), dor abdominal (8%), vómitos, anorexia, estomatite, dispepsia, perfuração do tracto gastrintestinal, perda de peso, boca seca, colite, sangramento retal, direito krovotochivosty.

A partir do sistema respiratório: infecção do trato respiratório superior, sangramento do nariz, falta de ar, alteração da voz, rinite.

Para a pele: alopecia, xerose, dermatite esfoliativa, livor.

A partir do sistema nervoso e órgãos sensoriais: dor de cabeça, tontura, isquemia vascular cerebral, violação da função Visual, disgeusia.

De Outros: astenia (10%), dor (8%), síncope (3%), abscesso, sepsia, febre, hemorragia vaginal; As reacções locais (dor no local da injecção).

Anormalidades laboratoriais: anomalias laboratoriais 3 e 4 graus, observada em pacientes, aqueles que recebem bevacizumabe com ou sem quimioterapia - proteinúria, kaliopenia, hyperkalemia, giponatriemiya, gipofosfatemiя, hiperglicemia e aumento dos níveis de fosfatase alcalina no sangue.

Cooperação.

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com outros medicamentos anticâncer. Em pacientes com CCRm, recebendo bevacizumabe em combinação com IFL, Houve aumento na concentração do metabólito ativo do irinotecano SN38 por 33%, em comparação com os pacientes, recebeu apenas IFL (a relação entre um aumento nos níveis de SN38 e o uso de bevacizumabe não foi estabelecida). Os pacientes, tratado com IFL + bevacizumabe, foi observado um aumento na frequência de tais eventos adversos, como diarréia e leucopenia (reações adversas medicamentosas conhecidas do irinotecano), bem como reduções mais frequentes da dose de irinotecano. Se ocorrer diarreia grave, leucopenia ou neutropenia durante terapia combinada com bevacizumabe e irinotecano, É necessário ajuste posológico de irinotecano.

Os dados existentes sugerem, que o bevacizumabe não afeta a farmacocinética do fluorouracila, carboplatina, paclitaxel e doxorrubicina.

Com uso concomitante de varfarina (tratamento da trombose venosa) e bevacizumabe, não foi observado aumento na incidência de sangramento grave.

Farmatsevticeski soluções incompatíveis de dextrose.

Overdose.

Sintomas: aumento dos efeitos colaterais. Ao prescrever bevacizumabe na dose máxima 20 mg/kg IV, vários pacientes apresentaram enxaqueca grave. Antídoto Spetsificheskiy desconhecido.

Tratamento: sintomático.

Dosagem e Administração.

Somente / Gotejamento; introduzir a droga na/em struino não pode ser!

O regime de dosagem padrão: 5 mg / kg, como uma infusão intravenosa, demoradamente, uma vez a cada 14 dias. A dose inicial é administrada dentro 90 minutos após quimioterapia, doses subseqüentes podem ser administradas antes ou depois da quimioterapia. Se a primeira infusão for bem tolerada, a segunda administração pode ser realizada dentro 60 m, todas as infusões subsequentes podem ser administradas dentro 30 min, desde que a segunda infusão seja bem tolerada.

Não se recomenda dose menor envolvendo bevacizumab devido a eventos adversos. Se necessário, o tratamento com bevacizumab deve ser interrompido completa ou temporariamente..

Precauções.

O tratamento com bevacizumabe só pode ser realizado sob supervisão médica, tendo a experiência de terapia anticâncer.

Perfuração gastrointestinal. У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Foram observados casos graves de perfuração gastrointestinal com inflamação intra-abdominal, incl. e fatal. Apesar do fato de que a relação causal da inflamação intra-abdominal, resultante de uma úlcera estomacal, necrose de tumor, divertículo ou colite, com bevacizumabe não estabelecido, Deve-se ter cautela ao tratar pacientes com sinais de inflamação intra-abdominal com bevacizumabe.. Se ocorrer perfuração, o tratamento com bevacizumab deve ser descontinuado..

Dificuldades na cicatrização de feridas. Bevacizumabe pode afetar negativamente a cicatrização de feridas. O tratamento com bevacizumab não deve ser iniciado durante pelo menos 28 dias após a cirurgia ou até completa cicatrização das feridas cirúrgicas. Com o desenvolvimento de complicações durante o tratamento, associado com a cura as feridas, o bevacizumabe deve ser temporariamente descontinuado até que a ferida esteja completamente cicatrizada. O bevacizumabe também deve ser temporariamente interrompido se for realizada cirurgia eletiva..

Sangramento. Pacientes com CCRm têm risco aumentado de sangramento, relacionado ao tumor. Se ocorrer sangramento durante o tratamento 3 ou 4 gravidade, bevacizumabe deve ser descontinuado.

Em pacientes com diátese hemorrágica congênita, a coagulopatia adquirida ou receber uma dose completa de anticoagulantes por embolia, Deve-se ter cautela antes de prescrever bevacizumabe.

Em pacientes com CPNPC (para carcinoma de células escamosas ou tumor localizado centralmente próximo a grandes vasos sanguíneos), tratado com bevacizumabe, registrado 6 sangramento grave, 4 dos quais foram letais. O sangramento ocorreu repentinamente e prosseguiu como uma hemoptise maciça. Em cinco casos foi precedida pela formação de cavidade e/ou necrose tumoral. O sangramento também foi observado raramente em outros tipos de tumores. (hepatoma com lesões metastáticas do sistema nervoso CENTRAL, Coxas de sarcoma com necrose).

Tromboembolismo arterial história ou idade avançada 65 anos estão associados a um risco aumentado de tromboembolismo arterial durante o tratamento com bevacizumabe. Quando o tratamento de tais pacientes deve ter cautela. A terapêutica com bevacizumab deve ser descontinuada se ocorrer tromboembolismo arterial..

Hipertensão arterial. Os pacientes, tratado com bevacizumabe, foi observado aumento da incidência de hipertensão arterial. Dados de segurança clínica sugerem, que a incidência de hipertensão não depende da dose de bevacizumabe. Não há informações sobre o efeito do bevacizumabe durante o início do tratamento em pacientes com hipertensão não controlada. Ao prescrever bevacizumabe a esses pacientes, deve-se ter cautela e a pressão arterial deve ser constantemente monitorada..

Em doentes com hipertensão, que requerem terapia medicamentosa, Recomenda-se a descontinuação temporária da terapêutica com bevacizumab até que seja alcançado um controlo adequado da pressão arterial.. Se não for possível estabelecer o controlo medicamentoso da pressão arterial e/ou se se desenvolver uma crise hipertensiva, o bevacizumab deve ser descontinuado..

Proteinúria. Risco de proteinurii elevado em pacientes com hipertensão arterial na história. Talvez, que a proteinúria 1 depende da dose de bevacizumabe. O teste de urina para proteinúria é recomendado antes e durante a terapia com bevacizumabe.. Com o desenvolvimento de proteinúria 4 graus (síndrome nefrótica) bevacizumabe deve ser descontinuado.

Терапия антрациклинами и/или лучевая терапия на область грудой клетки в анамнезе могут способствовать развитию застойной сердечной недостаточности. Em pacientes com esses fatores de risco, deve-se ter cautela ao prescrever bevacizumabe..

Ao prescrever bevacizumabe para pacientes mais velhos 65 anos, há um risco aumentado de Tromboembolismo arterial (incluindo o desenvolvimento de acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, enfarte do miocárdio) e leucopenia. Aumento da incidência de outros efeitos colaterais, incluindo perfuração gastrointestinal, violação de cicatrização de feridas, hipertensão arterial, proteinúria, sangramento e insuficiência cardíaca congestiva, associado ao uso de bevacizumabe em pacientes idosos, não observada.

Cooperação