Bevacizumab

Quando ATH:
L01XC07

Característica.

Bevacizumab - rekombinantnыe giperhimernыe (humanizado, perto de humano) monoklonalynыe IgG1 anticorpos, que se ligam selectivamente e inibem биологическую активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) em vitro e na Vivo. Бевацизумаб содержит человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, Quem se comunica com VEGF. Bevacizumab são a tecnologia do DNA recombinante no sistema para a expressão de, enviado por células de ovário de hamster chinês.

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета. Молекулярная масса примерно 149 килодальтон.

Ação farmacológica.
Antitumor.

Aplicação.

Câncer colorretal metastático: в качестве терапии первой линии в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Contra-indicações.

Hipersensibilidade, Metástases do SNC, falha do rim e / ou do fígado, infância (безопасность и эффективность у детей и подростков, а также у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не изучалась).

As restrições aplicam-.

Hipertensão arterial, артериальная тромбоэмболия в анамнезе, mais velho que 65 anos; na cicatrização de feridas, hemorragia, GI perfuração.

Gravidez e aleitamento.

Исследования на животных (Coelhos) mostrando, что бевацизумаб в дозах, близких к дозам для человека (при пересчете на мг/кг), проявлял тератогенное действие. Наблюдаемые эффекты включали: снижение массы тела плодов и самок, увеличение числа фетальных резорбций, повышение частоты специфических и скелетных повреждений плода. Побочные эффекты у плодов наблюдались при всех тестируемых дозах.

Ангиогенез является важным этапом развития плода и ингибирование ангиогенеза вследствие введения бевацизумаба проявляется неблагоприятным влиянием на беременность.

Применение бевацизумаба у беременных женщин и женщин, не использующих адекватных мер контрацепции, possivelmente, se o efeito da terapia supera o risco potencial para o feto. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas não tenham organizado.

Os pacientes, прекратившие лечение бевацизумабом, должны быть проинструктированы о его пролонгированном воздействии после окончания терапии (T_1/2 sobre 20 dias) и возможном воздействии на развитие плода. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения бевацизумабом и как минимум в течение 6 meses após o término do tratamento deve usar métodos fiáveis de contracepção.

Categoria resultar em acções FDA - C. (O estudo da reprodução em animais revelaram efeitos adversos sobre o feto, e estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas não têm mantido, No entanto, os benefícios potenciais, associado com drogas na gravidez, pode justificar a sua utilização, apesar de o possível risco.)

Desconhecido, экскретируется ли бевацизумаб в грудное молоко женщин. Поскольку человеческие IgG1 секретируются в грудное молоко, потенциально возможна абсорбция и неблагоприятное влияние на плод после инъекции. Amamentação o leite materno não é recomendado para pelo menos 6 мес после окончания терапии бевацизумабом.

Efeitos colaterais.

Os efeitos secundários mais graves, observada em pacientes, получавших бевацизумаб: perfuração do tracto gastrintestinal, трудности при заживлении ран, hemorragia, Tromboembolismo arterial, crise gipertenzivnye, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром, нейтропения и инфекция, síndrome nefrótica, insuficiência cardíaca congestiva (cm. Precauções).

Os pacientes, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались: astenia, боль различной локализации, incl. абдоминальная, dor de cabeça, hipertensão arterial, diarréia, náusea, vómitos, anorexia, estomatite, prisão de ventre, infecção do trato respiratório superior, sangramento do nariz, dispneia, dermatite esfoliativa, proteinúria.

Представленные ниже данные получены при лечении бевацизумабом 1529 pacientes, Incluindo 665 pacientes, получавших его в течение по крайней мере 6 Meses, e 199 pacientes, получавших его в течение по крайней мере 1 ano. Исследования бевацизумаба проводились в плацебо- и актив-контролируемых испытаниях (n=501 и n=1028 соответственно).

Перфорация ЖКТ. Частота случаев перфорации ЖКТ в исследованиях составляла 0–3,7%. Частота перфорации ЖКТ, в некоторых случаях фатальной, у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом или бевацизумабом в комбинации с химиотерапией составляла 2,4% comparado com 0,3% pacientes, получавших только химиотерапию.

Трудности при заживлении ран. Частота постоперационных осложнений и/или кровотечения была выше у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом в сравнении с пациентами, получавшими химиотерапию.

Hemorragia. Тяжелые или фатальные кровоизлияния, incl. hemoptise, hemorragias no tracto gastrintestinal, gematemezis, кровоизлияние в ЦНС, sangramento do nariz, вагинальное кровотечение — встречались в 5 раз чаще у больных, получавших бевацизумаб, do que os pacientes, получавших только химиотерапию.

Геморрагические осложнения 3–5 степени, в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria — NCI–CTC), наблюдались у 4,7% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) e 5,2% больных с мКРР, получавшими бевацизумаб, comparado com 1,1% e 0,7% в контрольных группах.

Частота носового кровотечения была выше (35% contra 10%) pacientes, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, em comparação com os pacientes, получавшими только химиотерапию ИФЛ и плацебо. Эти кровотечения были легкой или средневыраженной тяжести (grau 1) и проходили без медицинского вмешательства. Além Disso, также легко- или средневыраженными были желудочно-кишечные геморрагии (24% contra 6%), sangramento das gengivas (2/0%) и вагинальное кровотечение (4/2%).

Tromboembolismo arterial наблюдалась в 3% случаев у пациентов с НМРЛ при комбинированной терапии карбоплатин+бевацизумаб (3,0%) em comparação com os pacientes, получавшими только карбоплатин (1,4%). Пять летальных исходов было в группе больных, получавших карбоплатин+бевацизумаб, и один — в группе больных, получавших только карбоплатин. Эти данные о повышенном риске артериальной тромбоэмболии при лечении бевацизумабом больных с НМРЛ согласуются с данными при лечении больных с мКРР.

O tromboembolismo venoso. Частота венозных тромбоэмболических осложнений 3–4 степени (в соответствии с NCI–CTC) была выше у пациентов с мКРР и НМРЛ при терапии бевацизумабом в сочетании с химиотерапией, do que os pacientes, получавших только химиотерапию. Além Disso, у больных с мКРР риск развития вторичных тромбоэмболических осложнений также был повышен у пациентов, получающих бевацизумаб и химиотерапию.

Hipertensão arterial. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии (DE>150/100 mm Hg. Arte.), incl. выраженной гипертензии (DE>200/110 mm Hg. Arte.), em comparação com os pacientes, получавшими только химиотерапию. Среди пациентов с выраженной гипертензией у 51% значения дАД, superior 110 mm Hg. Arte., были ассоциированы со значениями сАД менее 200 mm Hg. Artigo. Частота гипертензии 3 e 4 graus (в соответствии с NCI-CTC) на протяжении всех клинических исследований бевацизумаба составляла 8–18%.

Нейтропения и инфекция. No grupo de pacientes, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, по сравнению с группой больных, получавших только химиотерапию ИФЛ, частота развития нейтропении была выше. Assim, в исследовании у пациентов с мКРР частота нейтропении 3 e 4 graus (в соответствии с NC–CTC) foi 21% pacientes, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, тогда как при химиотерапии ИФЛ — 14%. В исследовании у пациентов с НМРЛ частота нейтропении 4 степени у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб, равнялась 26,2%, pacientes, получавших только карбоплатин — 17,2%; частота фебрильной нейтропении также была повышена в группе, получавшей карбоплатин+бевацизумаб (5,4% contra 1,8%). Было зафиксировано 19 casos (4,5%) нейтропенической инфекции при нейтропении 3 e 4 степени на фоне терапии карбоплатин+бевацизумаб, три из которых оказались летальными (при терапии только карбоплатином — 9 casos (2%), летальных исходов не было). В период первых 6 циклов лечения частота серьезных инфекций, включая такие, как пневмония, neutropenia febril, связанные с катетеризацией инфекции, была выше у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб: эти инфекции были отмечены у 58 pacientes (13,6%), в то время как в группе пациентов, получавших карбоплатин, Observou-se 29 casos (6,6%).

Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром отмечался в клинических исследованиях с частотой <0,1%, а также в постмаркетинговых исследованиях. Возможны неврологические нарушения (incl. dor de cabeça, convulsões, letargia, confusão, cegueira, другие нарушения зрения), гипертензия средней или тяжелой степени выраженности. Для подтверждения наличия лейкоэнцефалопатического синдрома необходимо МРТ-исследование. Начало развития симптоматики лейкоэнцефалопатического синдрома отмечалось в период от 16 h para 1 года после начала терапии бевацизумабом. В случае развития этого синдрома терапию бевацизумабом необходимо прекратить и инициировать коррекцию гипертензии (если она присутствует). Симптомы обычно разрешаются в течение нескольких дней, хотя у некоторых пациентов возможны последствия.

Proteinúria. Частота и выраженность протеинурии были повышены у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с контролем. Proteinúria 3 e 4 степени в соответствии с NCI–CTC (>3,5 g / dia) на фоне бевацизумаба составляла до 3%.

В ходе клинических исследований нефротический синдром был отмечен у семи из 1459 pacientes (0,5%). Один пациент скончался, одному потребовался диализ. У трех пациентов выраженность протеинурии уменьшилась через несколько месяцев после отмены бевацизумаба. Ни у одного из этих пациентов после прекращения терапии бевацизумабом суточный уровень выделения белка с мочой не нормализовался.

Безопасность продолжения лечения бевацизумабом у пациентов со средне- и сильновыраженной протеинурией не оценивалась. В большинстве клинических исследований терапия бевацизумабом была прекращена при уровне белка ≥2 г/сут и возобновлена при протеинурии <2 g / dia.

Фатальные нежелательные явления были зарегистрированы у 2,8% pacientes, получавших только химиотерапию ИФЛ, e 2,6% pacientes, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ. Eventos adversos, которые привели к отмене лечения, были зарегистрированы у 7,1% pacientes, получающих химиотерапию ИФЛ и у 8,7% pacientes, получающих комбинированную терапию бевацизумабом и ИФЛ.

В исследовании у пациентов с метастатической карциномой толстой и прямой кишки клинически значимая токсичность (в соответствии с NCI–CTC) 3 ou 4 степени наблюдалась у 74% пациентов из группы ИФЛ (n=396) e 87% пациентов из группы, получавшей бевацизумаб в комбинации с ИФЛ (n=392).

Побочные реакции любой степени тяжести, comum em pacientes, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ или 5-фторурацилом/лейковорином включали следующие (в скобках указана частота побочных эффектов 3 e 4 степени — тяжелых и жизнеугрожающих, которые наблюдались в ≥2% случаев при терапии бевацизумабом в комбинации с ИФЛ):

Sistema cardio-vascular e sangue (hematopoiese, hemostasia): hipertensão arterial (12%), hipotensão, trombose venosa profunda (9%), интраабдоминальные тромботические осложнения (3%), Tromboembolismo arterial (incluindo enfarte do miocárdio, golpe, ataque isquêmico transitório e outra embolia arterial), insuficiência cardíaca congestiva, leucopenia (7%), neutropenia (21%), trombocitopenia, anemia.

A partir do tracto digestivo: diarréia (34%), prisão de ventre (4%), dor abdominal (8%), vómitos, anorexia, estomatite, dispepsia, perfuração do tracto gastrintestinal, perda de peso, boca seca, colite, sangramento retal, direito krovotochivosty.

A partir do sistema respiratório: infecção do trato respiratório superior, sangramento do nariz, falta de ar, alteração da voz, rinite.

Para a pele: alopecia, xerose, dermatite esfoliativa, livor.

A partir do sistema nervoso e órgãos sensoriais: dor de cabeça, tontura, ишемия сосудов головного мозга, violação da função Visual, disgeusia.

De Outros: astenia (10%), dor (8%), síncope (3%), abscesso, sepsia, febre, hemorragia vaginal; As reacções locais (dor no local da injecção).

Нарушения со стороны лабораторных показателей: нарушения лабораторных показателей 3 e 4 graus, observada em pacientes, получавших бевацизумаб с или без химиотерапии — протеинурия, kaliopenia, hyperkalemia, giponatriemiya, gipofosfatemiя, гипергликемия и увеличение уровня ЩФ крови.

Cooperação.

Исследования лекарственного взаимодействия с другими противоопухолевыми средствами не проводились. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, отмечено увеличение концентрации активного метаболита иринотекана SN38 на 33%, em comparação com os pacientes, получавшими только ИФЛ (связь увеличения уровня SN38 с приемом бевацизумаба не установлена). Os pacientes, получавших лечение ИФЛ+бевацизумаб, отмечено увеличение частоты таких нежелательных явлений, как диарея и лейкопения (известные нежелательные лекарственные реакции иринотекана), а также более частое снижение дозы иринотекана. При развитии тяжелой диареи, лейкопении или нейтропении во время комбинированной терапии бевацизумабом и иринотеканом, необходима коррекция дозы иринотекана.

Существующие данные позволяют предположить, что бевацизумаб не влияет на фармакокинетику фторурацила, carboplatina, паклитаксела и доксорубицина.

При сочетанном применении варфарина (tratamento da trombose venosa) и бевацизумаба увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено.

Farmatsevticeski soluções incompatíveis de dextrose.

Overdose.

Sintomas: aumento dos efeitos colaterais. При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг в/в у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени выраженности. Antídoto Spetsificheskiy desconhecido.

Tratamento: sintomático.

Dosagem e Administração.

Somente / Gotejamento; introduzir a droga na/em struino não pode ser!

O regime de dosagem padrão: 5 mg / kg, в виде в/в инфузии, demoradamente, один раз каждые 14 dias. Начальную дозу вводят в течение 90 minutos após quimioterapia, doses subseqüentes podem ser administradas antes ou depois da quimioterapia. При хорошей переносимости первой инфузии, второе введение можно проводить в течение 60 m, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин при условии хорошей переносимости второй инфузии.

Não se recomenda dose menor envolvendo bevacizumab devido a eventos adversos. В случае необходимости лечение бевацизумабом следует полностью или временно прекратить.

Precauções.

Лечение бевацизумабом можно проводить только под наблюдением врача, tendo a experiência de terapia anticâncer.

Перфорация ЖКТ. У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ с внутрибрюшным воспалением, incl. и фатальные. Несмотря на то что причинная связь внутрибрюшного воспаления, возникавшего в результате язвы желудка, necrose de tumor, дивертикула или колита, с приемом бевацизумаба не установлена, необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом пациентов с признаками внутрибрюшного воспаления. При развитии перфорации лечение бевацизумабом следует прекратить.

Трудности при заживлении ран. Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать в течение не менее 28 dias após a cirurgia ou até completa cicatrização das feridas cirúrgicas. Com o desenvolvimento de complicações durante o tratamento, associado com a cura as feridas, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием бевацизумаба также необходимо временно прекратить в случае проведения факультативного хирургического вмешательства.

Sangramento. У пациентов с мКРР повышен риск возникновения кровотечения, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло кровотечение 3 ou 4 gravidade, бевацизумаб следует отменить.

Em pacientes com diátese hemorrágica congênita, a coagulopatia adquirida ou receber uma dose completa de anticoagulantes por embolia, перед назначением бевацизумаба следует соблюдать осторожность.

У пациентов с НМРЛ (при плоскоклеточном раке или центральном расположении опухоли близко прилежащей к большим кровеносным сосудам), получавших бевацизумаб, зарегистрировано 6 серьезных кровотечений, 4 из которых были летальными. Кровотечение возникало внезапно и протекало по типу массивного кровохарканья. В пяти случаях ему предшествовало образование каверны и/или некроза опухоли. Редко наблюдались кровотечения и при других типах опухолей (hepatoma com lesões metastáticas do sistema nervoso CENTRAL, Coxas de sarcoma com necrose).

Tromboembolismo arterial в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения бевацизумабом. Quando o tratamento de tais pacientes deve ter cautela. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить.

Hipertensão arterial. Os pacientes, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Dados de segurança clínica sugerem, что частота случаев артериальной гипертензии не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии бевацизумаба во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При назначении бевацизумаба таким пациентам необходимо проявлять осторожность и постоянно контролировать АД.

Em doentes com hipertensão, que requerem terapia medicamentosa, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля АД. Если не удается установить медикаментозный контроль АД и/или при развитии гипертонического криза прием бевацизумаба необходимо прекратить.

Proteinúria. Risco de proteinurii elevado em pacientes com hipertensão arterial na história. Talvez, que a proteinúria 1 степени зависит от дозы бевацизумаба. До начала и во время терапии бевацизумабом рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. Com o desenvolvimento de proteinúria 4 graus (síndrome nefrótica) бевацизумаб необходимо отменить.

Терапия антрациклинами и/или лучевая терапия на область грудой клетки в анамнезе могут способствовать развитию застойной сердечной недостаточности. У пациентов с такими факторами риска необходимо проявлять осторожность при назначении бевацизумаба.

При назначении бевацизумаба пациентам старше 65 anos, há um risco aumentado de Tromboembolismo arterial (incluindo o desenvolvimento de acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, enfarte do miocárdio) e leucopenia. Повышения частоты других побочных явлений, включая перфорацию ЖКТ, violação de cicatrização de feridas, hipertensão arterial, протеинурию, кровотечение и застойную сердечную недостаточность, связанных с применением бевацизумаба у пожилых пациентов, não observada.

Cooperação