Kaspofungin

Gdy ATH:
J02AX04

Charakterystyka.

Pół-syntetyczny związek lipopeptydem (exinokandin), syntetyzuje się z produktu fermentacji Żwir lozoyensis. Octan kaspofunginy - higroskopijny, biały lub prawie biały proszek; Dobrze rozpuszczalny w wodzie, metanol, słabo rozpuszczalny w etanolu,; pH wodnych roztworów octanu około kaspofunginy 6,6; waga molekularna 1213,41.

Farmakologiczne działanie.
Przeciwgrzybicze.

Aplikacja.

Leczenie empiryczne u pacjentów z neutropenia z gorączką w podejrzeniem zakażenia grzybiczego, inwazyjna kandydoza (Włącznie. kandidemija) u pacjentów z neutropenią lub bez, inwazyjna aspergiloza (pacjentów, oporna na leczenie lub go innym neperenosyaschih), Kandydoza przełyku, kandydozy jamy ustnej i gardła.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość.

Obowiązywać ograniczenia.

Połączenie z cyklosporyną, umiarkowaną niewydolnością wątroby (z 7 do 9 wskazuje na Child-Pugh), Najmłodszy 18 lat (Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały zidentyfikowane).

Ciąża i karmienie piersią.

Zwierzęta (Szczury, Króliki) kaspofungina przenika przez barierę łożyskową i jest określana przez płód w osoczu zwierząt ciężarnych. Wykazano być zarodek u szczurów i królików (Włącznie. niepełne kostnienie czaszki i tułowia, zwiększenie częstości występowania szyjki żebra szczurów). U królików, był wzrost częstotliwości niepełnego kostnienia kości skokowej / kości piętowej. Kaspofunginę spowodował również wzrost resorpcji u szczurów i królików, szczurów i periimplantatsionnye strat. Takie efekty obserwuje się w dawkach, powoduje narażenie, podobny do pacjentów, dozowane 70 mg.

Doświadczenie kliniczne w stosowaniu leku u kobiet w ciąży nie jest, odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań zostały przeprowadzone. Kaspofungina nie powinien być stosowany u kobiet w okresie ciąży, wyjątkiem przypadków, gdy stosowanie leku niezbędna.

Działania Kategoria spowodować FDA - C. (Badania rozrodczości zwierząt wykazała negatywny wpływ na płód, oraz odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży nie odbyła, Jednakże, potencjalne korzyści, związane z narkotykami w ciąży, może uzasadniać jego wykorzystanie, pomimo ewentualnego ryzyka.)

W razie potrzeby, w okresie karmienia piersią należy mianowania zatrzymać karmienia piersią (kaspofungina przenika do mleka szczurów w okresie laktacji, Brak danych na temat przenikania do mleka kobiecego kobiety).

Skutki uboczne.

Zgłaszane objawy pośredniczy histaminy, takie jak wysypki (≥2%), obrzęk twarzy, świąd, uczucie ciepła, skurcz oskrzeli; znane przypadki anafilaksji po podaniu kaspofunginy.

W badaniach klinicznych podczas leczenia empirycznego u pacjentów z neutropenią z gorączką (randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu, n = 564), odbieranie octan kaspofunginy 50 mg / dobę po podaniu dawki nasycającej 70 mg (w 73 Pacjenci, dawka była zwiększona do 70 mg / dobę), efektów ubocznych zaobserwowano 39% pacjentów. W 5% pacjentów przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych.

Z przewodu pokarmowego: ≥2% - nudności, wymioty, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (IS, GOLD, Fosfatazy alkalicznej), zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej i całkowitej; ból brzucha (1,4%).

Z układem moczowo-płciowego: zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (1,2%).

Układu sercowo-naczyniowego i krew (hematopoeza, hemostaza): zaczerwienienie twarzy (1,8%), tachykardia (1,4%), podwyższone ciśnienie krwi (1,1%).

Reakcje alergiczne: ≥2% - wysypki.

Inny: ≥2% - dreszcze, hipertermii, zwiększona potliwość, ból głowy, duszność, kaliopenia, gipomagniemiya; ból w krzyżu (0,7%), szybki oddech (0,4%).

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu III fazy u pacjentów z inwazyjną kandydozą (n = 114), odbieranie octan kaspofunginy 50 mg / dobę po podaniu dawki nasycającej 70 mg, efektów ubocznych zaobserwowano 28,9% przypadki.

Z przewodu pokarmowego: ≥2% - biegunka, wymioty, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (GOLD, Fosfatazy alkalicznej), zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej i całkowitej; nudności (1,8%), żółtaczka (0,9%), wzrost AST (1,9%), zwiększenie stężenia mocznika we krwi (1,9%).

Z układem moczowo-płciowego: ≥2% - wzrost stężenia kreatyniny w surowicy; niewydolność nerek (0,9%).

Układu sercowo-naczyniowego i krew (hematopoeza, hemostaza): ≥2% - zapalenie żył / zakrzepowe zapalenie żył; tachykardia (1,8%), podwyższone ciśnienie krwi (1,8%), gipotenziya (0,9%), niedokrwistość (zmniejszenie stężenia hemoglobiny - 0,9% i hematokryt - 0,9%).

Reakcje alergiczne: wysypka (0,9%).

Inny: ≥2% - dreszcze, hipertermii; drżenie (1,8%), zmniejszenie / zwiększenie stężenia potasu w surowicy (9,9/0,9%), Pocenie się (0,9%).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania octanu kaspofunginą u pacjentów z przełyku i / lub kandydozy jamy ustnej i gardła oceniano w wielu badaniach.

W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z przełyku i / lub kandydozy jamy ustnej i gardła, odbieranie octan kaspofunginy 50 mg / dobę (Badanie III fazy, n = 83) lub 50/70 mg / dobę (Badanie II fazy, n = 80/65), Następujące działania niepożądane wystąpiły.

Z przewodu pokarmowego: ≥2% - bóle brzucha, nudności, biegunka, wymioty, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (GOLD, IS, Fosfatazy alkalicznej), hipoalbuminemia.

Układu sercowo-naczyniowego i krew (hematopoeza, hemostaza): ≥2% - niedokrwistość (zmniejszenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu).

Reakcje alergiczne: wysypka i rumień (1,2-1,5%).

Inny: ≥2% - dreszcze, hipertermii, powikłania żylne postinfuzionnye, flebit / tromboflebit, ból głowy, hipoalbuminemia, kaliopenia; Zauważono również, (w różnym tempie w różnych badaniach) zmiany parametrów laboratoryjnych, Włącznie. zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej, hipokalcemia, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, hipoproteinemii, eozinofilija, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, wzrost częściowej tromboplastyny ​​i PV, leukocyturia, białkomocz.

W otwartym badaniu u pacjentów z inwazyjną aspergilozą (n = 69), odbieranie octan kaspofunginy (1 dzień 70 mg / dobę, następnie 50 mg / dobę), Obserwowano następujące działania niepożądane: 2,9% - Hipertermia, powikłania żylne postinfuzionnye, nudności, wymioty, zaczerwienienie twarzy, wzrost AP, kaliopenia; eozinofilija (3,2%), Wzrost białka w moczu (4,2%), mikrogematuriâ (2,2%); Rzadko obserwowano obrzęk płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, a nacieki radiologiczne.

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały oznaczone następujących zdarzeń niepożądanych:

Z przewodu pokarmowego: Rzadkie przypadki klinicznie istotnych zaburzeń czynności wątroby.

Układu sercowo-naczyniowego: obrzęki obwodowe.

Inny: hiperkalcemia.

Współpraca.

Octan kaspofungina jest inhibitorem enzymu cytochromu P450 (CYP), i nie jest induktorem metabolizmu innych leków, опосредованного CYP3A4. Kaspofungina jest substratem dla enzymów P-glikoproteiny i stanowi słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450.

Nie wpływa na farmakokinetykę kaspofunginy itrakonazol, Amfoterycyna B, Mykofenolan mofetylu, Nelfinawir, takrolimus. Kaspofungina ma wpływ na parametry farmakokinetyczne itrakonazolu, Amfoterycyna B, ryfampicyną lub aktywnego metabolitu mykofenolanu mofetylu.

Kaspofungina zmniejsza częstość stężeń 12-godzinnych (C_{12 nie}) w zmartwychwstanie takrolimusu 26%. Pacjenci, odbieranie oba leki, Zaleca monitorowania stężenia takrolimusu we krwi i, jeśli to konieczne, skorygowanie jego dozowanie.

Przy jednoczesnym stosowaniu kaspofunginą i cyklosporyny możliwym przemijające (ustępują po odstawieniu leku) zwiększenie stężenia AST i ALT (nie więcej, niż 3 krotnie w porównaniu z górną granicą normy), a także zwiększenie AUC około kaspofunginą 35% bez zmiany stężenia cyklosporyny. Wspólne powołanie tych leków (aż do 290 d) Nie było żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych z wątroby. Jednoczesne podawanie cyklosporyny i kaspofunginą można uzasadnić, gdy potencjalne korzyści z takiego celu większej niż potencjalne ryzyko.

Ryfampicyna może albo przyspieszyć, i spowalniają rozkład kaspofunginą. Wspólne powołanie ryfampicyny i kaspofunginą dla 14 dni obserwuje się wzrost stężenia w osoczu kaspofunginy w 1 dzień (zwiększenie AUC o 60%). W tym samym czasie, Ten efekt hamujący nie zaobserwowano, gdy mianowanie nastąpiło niezgodnie kaspofunginą przeznaczone do 14 dni monoterapii z ryfampicyną, w tym samym czasie na tle zrównoważonego efektu indukcyjnego ryfampicyny zauważyć niewielki spadek wartości AUC i stężenie kaspofunginą do końca infuzji, stężenie progowe - o 30%.

Jednoczesne stosowanie kaspofunginą z induktorami klirensu leku (efawirenz, Newirapina, fenytoina, Deksametazon, Karbamazepina) może powodować klinicznie znaczącego zmniejszenia stężenia kaspofunginy. Dostępne dane wskazują, że, powodowanych przez te leki zmniejszają stężenie kaspofunginy dzieje się szybko z powodu przyspieszenia wyeliminowania, zamiast metabolizmu. Dlatego, jednoczesne stosowanie kaspofunginą efawirenzem, nelfinavirom, newirapina, ryfampicyna, deksametazonom, fenytoina lub karbamazepina powinny rozważyć możliwość zwiększenia dziennej dawki kaspofunginą na dobę 70 mg.

Przedawkować.

Dane dotyczące przedawkowania leku nie. W badaniach klinicznych, to było dobrze tolerowane największą dawkę przetestowany - jednorazowa pojedyncze dawki 210 mg (6 Zdrowych ochotników). Wykazano również dobre tolerowanie przy podawaniu w dawce dziennej 100 mg dla 21 dzień (15 Zdrowych ochotników). W przypadku przedawkowania kaspofunginą dializa nie jest wykonywane.

Dawkowanie i Administracji.

B /, powoli I / Infusion (≥1) 1 raz dziennie. Jeśli terapii empirycznej, dorosły: 1 dzień podawana dawka pojedyncza ładowania 70 mg, w 2. i kolejne dni - na 50 mg dziennie. Czas trwania zależy od skuteczności klinicznej i mikrobiologicznej. Leczenie empiryczne powinno być prowadzone w pełnej rozdzielczości neutropenii. Po potwierdzeniu zakażenia grzybiczego, pacjenci powinni otrzymywać lek co najmniej 14 Noce, podawanie leku należy kontynuować przez co najmniej 7 dzień po zniknięciu objawów klinicznych zakażenia grzybiczego, jak, i neutropenia. Być może zwiększenie dawki dobowej do 70 mg, Jeśli dawka 50 mg było dobrze tolerowane, ale nie daje pożądanego efektu terapeutycznego.