Interaksjon av medikamenter på scenen for dannelsen av metabolitter

Interaksjonen av et antall medikamenter i løpet av deres fordeling i kroppen kan bli betraktet som en av de viktige trinn i farmakokinetiske, som preger deres biotransformasjon, fører til de fleste tilfeller, dannelsen av metabolitter.

Metabolisme (biotransformasjon) - Fremgangsmåte for kjemisk modifisering av medikamenter i legemet.

Metabolske reaksjoner er inndelt i nonsynthetic (når narkotika gjennomgå kjemiske transformasjoner, kastes oksydasjon, utvinning og hydrolytisk spaltning eller flere av disse transformasjoner) - Jeg фаза метаболизма и Syntetisk (konjugeringsreaksjonen og andre.) - II фаза. Typisk, ikke-syntetiske reaksjoner er bare den innledende fasen av biotransformasjon, og de resulterende produkter kan delta i syntetiske reaksjoner, og deretter elimineres.

Produkter av ikke-syntetiske reaksjoner kan ha farmakologisk aktivitet. Dersom den aktive substans i seg selv har ikke, introdusert inn i organismen, og eventuelle metabolitt, det kalles prodrug.

Non-syntetiske metabolske reaksjoner katalysert av narkotika mikrosomale enzymsystemer av det endoplasmatiske retikulum av leverenzymsystemer eller nemikrosomalnyh. Disse stoffene omfatter: amfetamin, warfarin, imipramin, meprobamat, prokaynamyd, phenacetin, fenytoin, fenobarbital, kinidin.

I de syntetiske reaksjonene (konjugeringsreaksjoner) legemiddel eller metabolitt - et produkt av ikke-syntetiske reaksjoner, forbinder med den endogene underlaget (glukuronova, svovelsyre, glysin, Glutamin), skjema konjugater. De, vanligvis, ikke har biologisk aktivitet og, Det er svært polare forbindelser, et godt filter, men dårlig reabsorberes i nyrene, som bidrar til den raske utskillelse fra kroppen.

De mest vanlige reaksjonene er konjugasjon: acetylering (de viktigste spredningsveier sulfonamider, og hydralazine, isoniazid og prokainamid); sulfation (reaksjonen mellom de fenoliske stoffer eller alkoholgrupper, og uorganisk sulfat. Kilden for den sistnevnte kan være svovelholdig syre, for eksempel cystein); metylering (Noen inaktivkatekolaminer, niacinamide, thiouracil). Eksempler på forskjellige typer av reaksjoner av metabolitter av legemidler er angitt i tabell.

Konvertering av enkelte legemidler, tas oralt, hovedsak det avhenger av aktiviteten av enzymer, produsert av tarmens mikroflora, som hydrolyserer ustabile hjerteglykosider, som i betydelig grad reduserer virkningen av hjerte. Enzymer, produsert av resistente mikroorganismer, katalysere hydrolyse og acetylering reaksjoner, grunn som antimikrobielle midler mister sin aktivitet.

Det finnes eksempler på, Når den enzymatiske aktiviteten til mikroflora bidrar til dannelse av legemidler, som utøver sin aktivitet. Så, ftalazol (ftalilsulьfatiazol) organisme er praktisk talt ikke utviser antimikrobiell aktivitet, men under påvirkning av enzymer fra mikrofloraen i tarmen er hydrolysert til å danne norsulfazola og ftalsyre, gi antimikrobiell effekt. Med deltakelse av enzymer av tarmslimhinnen hydrolyseres reserpin og acetylsalicylsyre.

Men hoveddelen, Hvor er den biotransformasjon av narkotika, Det er leveren. Etter absorpsjon i tarmen, faller de gjennom portvenen til leveren, hvor og gjennomgår kjemiske transformasjoner.

Gjennom den hepatiske vene medikamenter og metabolitter derav entrer den systemiske sirkulasjon. Kombinasjonen av disse prosesser kalles "første passeringseffekt", eller eliminering presistemna, som et resultat av hvilket mengden og effektiviteten av substans, inn i blodet, kan variere.

Det vil forstås, at medisinen de peroralnom biodostupnost individuelt for hver pasient og varierer for hvert medikament. Stoffer, omgår betydelige metabolske forandringer i den første passasje i leveren, kan ikke ha farmakologisk virkning, slik som lidokain, nitroglyserin. Foruten, første passeringsmetabolisme kan utføres ikke bare i leveren, men i andre innvoller. For Eksempel, klorpromazin mer metaboliseres i tarmen, enn leveren.

På presistemna for eliminering av ett stoff ofte påvirket av andre rusmidler. For Eksempel, klorpromazin reduserer den "første pass effekten" av propranolol, som et resultat av konsentrasjonen av β-blokkere i blodet.

Absorpsjon og first-pass eliminasjon og bestemme biotilgjengelighet, hovedsak, effekten av legemidler.

Den ledende rolle i biotransformasjon av narkotika spilt enzymer av det endoplasmatiske retikulum av levercellene, ofte referert til som mikrosomale enzymer. Det er mer enn 300 narkotika, stand til å endre aktiviteten av mikrosomale enzymer. Stoffer, øke sin aktivitet, Vi fikk navnet inductors.

Induserer leverenzymer er: hypnotika (barbiturater, khloralgidrat), trankvilizatorы (diazepam, xlordiazepoksid, meprobamat), nevroleptika (klorpromazin, trifluoperazin), antiepileptika (fenytoin), anti-inflammatorisk (fenylbutazon), visse antibiotika (rifampicin), Vanndrivende (spironolakton) og etc.

De aktive induserer leverenzymsystemer er også vurdert kosttilskudd, Små mengder alkohol, kaffe, klorerte insektmidler (dikhlordifyeniltrikhloretan (DDT), geksaxloran). Små doser av visse stoffer, slik som fenobarbital, fenylbutazon, nitrater, kan stimulere sin egen metabolisme (autoindukciâ).

Den felles utnevnelsen av to medikamenter, hvorav induserer leverenzymer, og den andre metaboliseres i leveren, dose av sistnevnte økes, og avskaffelsen av spole - lavere. Et klassisk eksempel på et slikt samarbeid - en kombinasjon av indirekte antikoagulantia og fenobarbital. Spesielle studier har vist, hva i 14% i tilfeller årsaken til blødning i behandling av antikoagulanter er avskaffelse av legemidler, induserende mikrosomale leverenzymer.

Meget stor induserende aktivitet av mikrosomale leverenzymer har antibiotika rifampicin, noe mindre - fenytoin og meprobamat.

Fenobarbital og andre som induserer leverenzymer anbefales ikke for bruk i kombinasjon med paracetamol og andre rusmidler, biotransformasjonsprodukter er giftige utgangsforbindelsene. Noen ganger leverenzyminduse brukes for akselerasjon biotransformasjon av forbindelser (metabolitter), fremmed for kroppen. Tak fenobarbital, som fremmer dannelsen av glukuronider, Den kan brukes til behandling av gulsott med nedsatt bilirubin konjugering med glukuronsyre.

Induksjon av mikrosomale enzymer ofte har for å bli ansett som uønsket, som akselererer biotransformasjon av medikamenter fører til inaktive eller mindre aktive forbindelser, og for å redusere terapeutiske effekter. For Eksempel, Rifampicin kan redusere effekten av behandling med kortikosteroider, noe som fører til høyere doser av hormonell forberedelse.

Mye mindre ofte som et resultat av biotransformasjon av legemiddelsubstansen dannes i løpet av de aktive forbindelser, Spesielt, i behandlingen av for furazolidon 4-5 dager i kroppen akkumuleres dvuoksietilgidrazin, som blokkerer monoaminoksidase (MAO) og aldehyd dehydrogenase, katalyserer oksidasjonen av aldehyder til syrer. Derfor pasienter, tar furazolidon, drikker ikke alkohol, Siden konsentrasjonen av blod acetaldehyd, dannet fra etylalkohol, kan nå et nivå, hvor det er en uttalt toksisk effekt av denne metabolitten (acetaldehyd syndrom).

Narkotika, reduserer eller blokkerer aktiviteten av leverenzymer, Vi fikk navnet av inhibitorer.

Til narkotika, hemmer aktivitet av leverenzymer, inkludere narkotiske analgetika, visse antibiotika (actinomycin), antidepressiva, cimetidin, etc.. Som et resultat av kombinasjonen av legemidler, hvorav den ene inhibere leverenzymer, Det bremser ned hastigheten på stoffskiftet av andre legemiddelstoff, øker konsentrasjonen i blodet, og risikoen for bivirkninger. Så, H antagonist gistaminovыh₂-repeptorov cimetidin doseavhengig hemmer aktivitet av leverenzymer og bremser stoffskiftet av indirekte antikoagulantia, noe som øker sannsynligheten for blødning, og β-blokkere, som fører til bradykardi og hypotensjon. Kanskje hemming av metabolismen av indirekte antikoagulantia kinidin. Utvikle samarbeidet med slike bivirkninger kan være alvorlige kurs. Chloramphenicol hindrer utveksling av tolbutamid, difenylhydantoin og neodikumarina (etyl bïskwmacetata). Den beskriver utviklingen av hypoglykemisk koma i kombinasjonsbehandling med kloramfenikol og tolbutamid. Kjent dødsfall mens utnevne pasienter azatioprin eller merkaptopurin og allopurinol, hemme xantinoksidase og bremser metabolismen av immundempende medikamenter.

Evnen til noen agenter til å krenke metabolismen av andre noen ganger bevisst bruk i medisinsk praksis. For Eksempel, Disulfiram anvendes i behandlingen av alkoholisme. Dette stoffet blokkerer metabolismen av etanol i trinn acetaldehyd, akkumulering av som forårsaker ubehag. Tilsvarende er det også metronidazol og antidiabetiske midler fra gruppen bestående av sulfonylurea.

En form for blokkering av aktiviteten av enzymet anvendes i tilfeller av forgiftning med metylalkohol, Toksisitet bestemmes formaldehyd dannet i legemet under påvirkning av enzymet alkoholdehydrogenase. Det katalyserer også omdannelsen av etanol til acetaldehyd, og enzymets affinitet til de ovennevnte etylalkohol, enn methyl. Derfor, hvis du er blant de to alkohol, enzymet katalyserer biotransformasjon hovedsak etanol, og formaldehyd, ha betydelig høyere toksisitet, chyem uksusnyi aldehyd, dannet i færre. Dermed, Etylalkohol kan anvendes som en motgift (antidota) i tilfelle av forgiftning med metylalkohol.

Etanol endrer biotransformasjon av mange medisinske stoffer. Enkel bruk den blokkerer inaktivering og ulike medikamenter kan bedre deres effekt. I den innledende fasen av alkoholisme aktiviteten til mikrosomale leverenzymer kan øke, noe som fører til en svekkelse av virkningen av medikamenter på grunn av akselerasjon av biotransformasjon. Motsatt, i de senere stadier av alkoholisme, når mange av leveren krenket, bør vurderes, at virkningen av narkotika, biotransformasjon er i leveren er brutt, kan betydelig forverre.

Legemiddelinteraksjoner på nivå med stoffskiftet kan realiseres gjennom endringen i blodgjennomstrømmingen. Kjente, at faktorene begrenser metabolismen av legemidler med en tydelig effekt primære eliminasjons (propranolol, verapamil, og lignende.) - Er mengden av hepatisk blodstrøm, og i mindre grad aktiviteten av hepatocytter. I denne forbindelse, noen medikamenter, redusere en regional blodgjennomstrømmingen, redusere metabolic rate av grupper av narkotika og øke deres innhold i blodplasma.