Rituximab

Når ATH:
L01XC02

Rituximab – Karakteristisk

Det er et syntetisk (genteknologi) kimært monoklonalt antistoff muse / humant, de som er spesifikke for CD20-antigenet, påvisbare på overflaten av normale og ondartede B-lymfocytter. I henhold til den struktur rituximab vedrører immunoglobuliner av klasse G₁ (IgG₁ kappa), sitt molekyl fragmenter inneholder mus variable lette og tunge kjeder, og humane konstant segment. Rituximab er sammensatt av 2 tunge kjeder av 451 aminosyrer og 2 lette kjedene fra 213 aminosyrer og har en molekylvekt på ca. 145 kd. Affiniteten av rituximab til CD20-antigenet på ca. 8 nM. Chimeriske anti-CD20-antistoffer produseres ved å være i et kulturmedium av pattedyrceller (kulturen i kinesiske hamsterceller), som ble innført i den resulterende genetisk konstruert kimære gen.

Rituximab – Farmakologiske virkning

Antitumor.

Rituximab – Søknad

B-celle non-Hodgkins lymfom (tilbakevendende eller himioustoychivye, lavgradig eller follikulær) voksen.

Rituximab – Kontra

Rituximab – Restriksjoner gjelder

Stor tumorbyrde (foci størrelser mer 10 cm), svulst infiltrasjon av lungene, lungeinsuffisiens historie, hjerte- og karsykdommer (angina, arytmi), nøytropeni (mindre 1500 celler /), trombocytopeni (mindre 75000 celler /), barndom (Sikkerhet og effekt hos barn er ikke klarlagt).

Rituximab – Graviditet og amming

Forskrevet til gravide kvinner kan bare være, hvis fordelene av behandlingen oppveier den potensielle risikoen for fosteret. Ikke utført langtidsstudier på dyr for å bestemme kreftfremkallende potensiale, mutagenitet, innvirkning på fruktbarheten, ikke undersøkt de toksiske effektene av rituximab på det reproduktive system av dyr. Kan rituximab har en skadelig effekt på fosteret i utnevnelsen av gravide kvinner og påvirker om fruktbarhet, ukjent. Kjente, Klasse IgG-immunoglobuliner som passerer gjennom placenta, Derfor kan rituximab bevirke tømming av bassenget av B-celler i fosteret. Under og etter 12 måneder etter rituximab behandling til kvinner i fruktbar alder bør bruke effektiv prevensjon.

Kategori handlinger resultere i FDA - C. (Studiet av reproduksjon hos dyr har vist skadelige effekter på fosteret, og adekvate og velkontrollerte studier på gravide kvinner har ikke holdt, Men, de potensielle fordelene, assosiert med narkotika i gravid, kan rettferdiggjøre sin bruk, til tross for den mulige risiko.)

Unknown, Enten rituximab utskilles i morsmelk av kvinner. Men gitt, at immunglobuliner av IgG-klasse, sirkulerer i morens blod, i morsmelk, Rituximab bør ikke gis til ammende mødre.

Rituximab – Bivirkninger

Fatal infusjonsreaksjoner. Det har vært rapporter om dødsfall under 24 h deretter rituximab infusjoner. Disse fatale tilfellene var resultatet av en kompleks infusjonsreaksjoner, herunder hypoksi, infiltrasjon av lungene, akutt lungesviktsyndrom, hjerteinfarkt, ventrikkelfibrillering eller kardiogent sjokk. Omtrent 80% fatale infusjons som ble observert i løpet av den første infusjon (cm. "infusjonsreaksjoner"Og" Forholdsregler ").

Tumorlysesyndrom. Rapportert akutt nyresvikt, som utviklet behandling med rituximab og krever dialyse, det er dødsfall (cm. "Komplikasjoner av nyrene"Og" Forholdsregler ").

Rituximab forårsaker rask lyse av benigne og maligne CD20-positive B-celler. Beskrev symptomdebut, karakteristisk for tumorlysesyndrom (akutt nyresvikt, hyperkalemi, hypokalsemi, hyperurikemi, giperfosfatazemiya), etter 12-24 timer etter den første infusjon av rituximab.

Komplikasjoner av nyrene. Innføringen av rituximab ble noen ganger ledsaget av alvorlig nyretoksisitet, inkludert akutt nyresvikt med behov for dialyse og i flere tilfeller har det medført døden. Hyppigheten av utvikling av nyretoksisitet var høyere hos pasienter med et stort antall sirkulerende lymfocytter og maligne tumor høy lasting (cm. Tumorlysesyndrom), og hos pasienter, har i kliniske forsøk samtidig administrert cisplatin. Kombinasjonen av cisplatin med rituximab er ikke anbefalt. I tilfelle av en slik kombinasjon er nødvendig ekstrem forsiktighet og nøye overvåkning av pasienter for tidlig påvisning økning av serum-kreatinin eller oliguria.

Tunge reaksjon av hud og slimhinner . Beskriver reaksjonen uttrykkes, noen ganger ledsaget av død, i forbindelse med rituximab (cm. Forholdsregler). Disse reaksjonene omfatter paraneoplastic pemfigus (sjelden sykdom, som manifesterer seg i pasienter med ondartede svulster), Stevens-Johnson syndrom, lichenoid dermatitt, vezikulobulleznыy dermatitt, toksisk epidermal nekrolyse. Begynnelsen av slike reaksjoner i utvalgte tilfeller varierte fra 1 til 13 Sun da vvedeniya rituximab. Pasienter med alvorlige hudreaksjoner bør ikke få stadig lenger infusjon av rituksimab (sikkerhet for gjentatt administrasjon av rituximab i denne pasientgruppen er ikke vurdert).

De fleste av de alvorlige bivirkninger, forårsaket av rituximab, det inkluderer: infusjonsreaksjoner, tumorlysesyndrom, reaksjon av hud og slimhinner, overfølsomhetsreaksjoner, hjertearytmier, stenokardiю, nyresvikt. Oftest er det infusjonsreaksjoner, og lymfopeni.

monoterapi rituksimabom

I tabellen 1 presenterte data på uønskede bivirkninger, som er blitt observert hos pasienter, Rituximab som monoterapi (N = 356), under ikke-randomisert komparativ studie. De fleste pasientene fikk rituximab i en dose på 375 mg / m² 1 en gang i uken for 4 uker. Blant disse pasientene 39 var store tumorer (størrelse ≥10 cm) og 60 pasienter, som mottok mer enn 1 Kurs terapi rituksimabom. Bivirkninger mest uttalt kombinert i grafen som "tre og 4 alvorlighetsgrad "ifølge National Cancer Institute Common Toxicity Criteria.

Data om bivirkninger, innhentet i kliniske studier, De kan ikke brukes direkte for sammenligning med resultatene fra andre kliniske studier (tk. Ulike studier utført med et annet sett av betingelser), samt å forutsi forekomsten av uønskede hendelser i medisinsk praksis, på grunn av pasientens tilstand og andre faktorer som kan variere fra de som er, som hersket i kliniske forsøk. Men informasjon om bivirkninger, observert i kliniske studier, kan gi et inntrykk av den relative bidraget av stoffet og andre faktorer i utviklingen av uønskede effekter med narkotika i befolkningen.

Tabellen nedenfor viser de negative virkningene, merket i kliniske studier er ikke mindre enn 5% pasienter for perioden 12 måneder senere behandlinger rituksimabom.

Bivirkninger, observert i kliniske studier med rituximab

Risikofaktorer, å ha en kobling med en økt hyppighet av bivirkninger. Introduksjon 8 dose av rituximab 1 en gang i uken resulterte i en økning i hyppigheten av bivirkninger 3 og 4 til alvorlighetsgrad 70% (sammenlignet med 57% med innføringen av 4 doser). Frekvensen av bivirkninger 3 og 4 Alvorlighetsgraden var lignende hos pasienter, behandles på nytt med rituximab, sammenlignet med den innledende behandlingen (58 og 57% henholdsvis).

C Pasienter med en stor tumorbyrde (størrelser av enkelt sentrene for ≥10 cm i diameter) (N = 39) sammenlignet med pasienter med lesjoner størrelse <10 cm (N = 195) har økt hyppighet av følgende signifikante bivirkninger - magesmerter, anemi, dyspné, gipotenziya, nøytropeni.

infusjonsreaksjoner (cm. også Fatal infusjonsreaksjoner og "Forholdsregler"). Flertallet av pasientene i løpet av de første infusjon Infusjons notater symptom på mild til moderat alvorlighetsgrad, består i forekomsten av feber og frysninger / skjelv. Andre hyppig observerte tegn er kvalme infusjon, kløe, angioødem, asteni, gipotenziya, hodepine, bronkospasme, halsirritasjon, rhinitt, elveblest, utslett, oppkast, myalgi, svimmelhet, hypertensjon. Vanligvis, Disse reaksjoner finner sted i løpet av 30-120 minutter etter starten av den første infusjon og forsvinne etter langsom eller avbrutt administrering av medikamentet og av støttearrangementer (inkl. på / i en fysiologisk saltoppløsning, difengidramina og paracetamol). Ved å analysere dataene rituximab 356 pasienter, Få ukentlig 1 infusjon over 4 (N = 319) eller 8 (N = 37) uker, Frekvensen av slike reaksjoner var størst ved den første infusjon og var 77%, og ved hver påfølgende infusjon det redusert: til 30% (4-jeg infusjon) og 14% (8-jeg infusjon).

Infeksjonskomplikasjoner . Rituximab tapper pool av B-celler i 70-80% av pasientene og reduserte nivåer av immunoglobuliner i serum av et lite antall pasienter; lymfopeni med en median varighet 14 dager (spenner fra 1 til 588 dager). Den var graden av infeksjon 31%: 19% -bakterielle infeksjoner, 10% -viral, 1% - Fungal, 6% - ukjent etiologi (Disse prosentsatsene ikke legge opp, tk. på den enkelte pasient kan registreres mer enn en type av infeksjon). alvorlige tilfeller (3-rd og 4. alvorlighetsgrad), vkljuchaja sepsis, skjedde i 2% pasienter.

Hematologiske bivirkninger. I kliniske studier hos pasienter, lechennыh rituksimabom, i 48% For å utvikle cytopeni, inkl. lymfopeni (40%), nøytropeni (6%), leukopeni (4%), anemi (3%), trombocytopeni (2%). Median varighet var lymfopeni 14 dager (spenner fra 1 til 588 dager), nøytropeni - 13 dager (spenner fra 2 til 116 dager). Etter rituximab beskrevne 1 Ved forbigående aplastisk anemi (Bare erytrocytt bakterie celle aplasi) og 2 tilfeller av hemolytisk anemi.

Foruten, Et begrenset antall rapporter etter markedsføring av langvarig pancytopeni, Beinmargshypoplasi og sen nøytropeni (definert som forekommer senere 40 dager etter siste injeksjon av rituximab) hos pasienter med hematologisk malignitet pasientene.

Kardiovaskulære bivirkninger. Cardiovascular reaksjoner tredje og fjerde alvorlighetsgrad inkluderer hypotensjon. beskrevet sjeldne, fatale tilfeller av hjertesvikt med utvikling av symptomer uker etter initiering av behandling med rituximab.

Infusjonen bør avbrytes i tilfelle av en alvorlig, livstruende arytmier. Pasienter, som utviklet symptomatisk arytmier, hjerteovervåkning bør utføres under og etter infusjon av neste rituximab. Hos pasienter med tidligere hjerteforstyrrelser, inkludert arytmi og angina, Dette kan være en manifestasjon av symptomer ved behandling med rituximab, derfor er det nødvendig å utføre sine måling under infusjonsperioden og umiddelbart deretter.

pulmonale symptomer. I kliniske studier, lunge bivirkninger observert i 135 pasienter (38%). De vanligste bivirkningene er inkludert luftveiene: økt hoste, rhinitt, bronkospasme, dyspné, bihulebetennelse. Som i kliniske studier, og etter markedsføring observasjoner har et begrenset antall bronkiolitis obliterans innlegg, er til stede opp til 6 måneder etter rituximab infusjon, og et begrenset antall innlegg lungebetennelse (inkludert interstitiell pneumonitt), med tilstedeværelse av opptil 3 måneder etter rituximab infusjon (noen av disse lungekomplikasjoner var dødelige). gjenopptakelse eller fortsettelse av sikkerhet rituximab hos pasienter med pneumoni eller bronkiolitis obliterans er ukjent.

Reaktivering av hepatitt B-. Rapportert reaktivering av hepatitt B-virus i utviklingen av fulminant hepatitt, leversvikt og død hos flere pasienter med hematologisk malignitet, å motta rituximab terapi. De fleste pasientene hadde fått rituximab i kombinasjon med kjemoterapi. Median tid til hepatitt diagnostsirovaniya var om 4 måneder etter starten av rituximab injeksjon og om 1 måneder etter siste dose.

Pasienter med høy risiko for infeksjon med hepatitt B bør vurderes før behandling med rituximab for påvisning av viruset. Bærere av hepatitt B skal undersøkes for tegn og symptomer på aktiv infeksjon av hepatitt under behandling med rituximab, og et par måneder etter sin. I tilfelle av en pasient med hepatitt rituximab og eventuelle samtidig kjemoterapi bør oppheves og behandling i henhold, incl innledende antivirusterapi. utilstrekkelige data, demonstrere sikkerheten til gjenopptakelse av rituximab pasienter, som utviklet hepatitt skyldes reaktivering av hepatitt B virus.

Immun / autoimmune uønskede reaksjoner. Rapportere slike reaksjoner, som uveitt, optisk neuritt i pasienter med systemisk vaskulitt, pleural effusjon hos pasienter med lupus-lignende syndrom, serumsykdom med polyarticular artritt, og vaskulitt med et utslett.

Mindre vanlige bivirkninger observert. I kliniske studier, mindre 5% og mer 1% de observerte pasientene hadde følgende bivirkninger (en årsakssammenheng med rituximab er ikke klarlagt) - agitasjon, anoreksi, gikt, konjunktivitt, depresjon, dyspepsi, Eden, giperkineziya, hypertensjon, gipesteziya, gipoglikemiâ, smerter på injeksjonsstedet, søvnløshet, brudd på tåreflod, utilpasshet, irritabilitet, nevritt, nevropati, parestesi, døsighet, vertigo, vektig.

Rituximab – Samarbeid

Når de administreres sammen med andre monoklonale antistoffer til pasienter for diagnoseformål, som har antistoffer mot museprotein eller antistoff antihimernye, de kan utvikle allergiske reaksjoner eller overfølsomhetsreaksjoner.

I naznachenii med tsiklofosfamidom, doxorubicin, vinkristin, prednisolon - å øke hyppigheten av forekomst av toksiske effekter ble observert. PM, deprimerende marg hematopoiesis, øke risikoen for myelosuppresjon.

Rituximab – Overdose

Tilfeller av overdosering i kliniske studier på mennesker har ikke blitt observert. Imidlertid enkle doser høyere enn 500 mg / m² Vi har ikke undersøkt.

Dosering og administrasjons

B /. Konsentratet ble fortynnet i før-infusjonsflaske (pakke) sterilt, ikke-pyrogent 0,9% vandig natriumklorid-oppløsning, eller 5% vandig glukoseløsning til en konsentrasjon på 1-4 mg / ml; administrert dråpevis i en dose 375 mg / m² kroppsoverflate 1 en gang i uken for 4 Sol; initial infusjonshastigheten i den første innledningen 50 mg / h med en gradvis økning i 50 mg / h hver 30 m (full fart 400 mg / t); i etterfølgende forhandlinger kan starte med en hastighet 100 mg / time, og øke den for 100 mg / h hver 30 minutt, maksimum (400 mg / t).

Rituximab – Forholdsregler

Infusjon er bare mulig i et sykehus under nøye overvåking av en onkolog eller hematologist, med erfaring slik behandling, samtidig klar til å være alt du trenger for gjenoppliving i sin helhet. På grunn av risiko for hypotensjon anbefales avskaffelse av blodtrykkssenkende medisiner for 12 timer før starten av og gjennom hele infusjonstiden. Det er nødvendig å strengt observere infusjons moduser, uakseptabelt i / eller pille-administrering som en bolus.

For å hindre utvikling av 'cytokin frigivelse syndrom' i 30-60 minutter før hver prosedyre krever premedisinering: analgetikum / febernedsettende (f.eks paracetamol) og antihistamin (difenhydramin og andre.) hjelp, og med økt risiko for allergiske reaksjoner - kortikosteroider. Mild til moderat reaksjon kan elimineres redusere hastigheten, som kan økes igjen etter forsvinningen av symptomene. I de fleste tilfeller, pasienter med bivirkninger, ikke livstruende, behandling med rituximab var i stand til å fullføre.

Tumorlysesyndrom. Isolerte tilfeller av fatalt utfall er observert i forbindelse med utviklingen av denne syndrom hos pasienter, poluchavshih rituximab. Risikoen for å utvikle syndromet var høyere hos pasienter med et stort antall sirkulerende lymfocytter maligne (≥25000 celler / mm²) eller høy tumor lasting. Pasienter med risiko for tumorlysesyndrom er nødvendig for å utføre forebyggende tiltak (nøye overvåket, foreta passende laboratorie overvåkning, inkl. Overvåking av nyrefunksjonen og elektrolyttbalansen, utvikling av hurtig tumorlyse symptomer - etter egnet medisinsk terapi, korrigering av elektrolyttforstyrrelser, dialyse). I et begrenset antall tilfeller etter fullstendig lindring av symptomer ved rituximab fortsettes terapien i forbindelse med forebygging av hurtig lysesyndrom Tumor.

Forsiktighet bør utvises (den første injeksjon - lavere infusjonshastighet, nøye overvåket) hos pasienter med maligne lommer enkelt størrelse mer 10 cm i diameter, eller antallet sirkulerende maligne celler ≥25000 celler / mm³ i forbindelse med den økte frekvensen av alvorlige bivirkninger. På grunn av den høye risiko "cytokin frigjøringssyndrom hos pasienter som tidligere har indikasjoner på lungesvikt og lungetumorinfiltrasjon oppdrag er mulig under nøye observasjon, og bare etter svikt av andre metoder for behandling. Med utviklingen av "cytokin frigivelse syndrome"-infusjonen stoppes umiddelbart og begynner intensiv symptomatisk terapi.

Vær på vakt oppnevne pasienter med nøytropeni (mindre 1500 celler 1 l) og trombocytopeni (mindre 75000 celler 1 l); i løpet av en regulær overvåking av perifere blodcellesammensetning.

immunisering. Sikkerhet for immunisering med enhver vaksine, spesielt levende virusvaksiner, etter behandling med rituximab ikke ble evaluert. Evnen til å lage en primær eller gjentatt humoral respons for enhver vaksine som også studert.