MILERAN

Aktivt material: Busulfan
Når ATH: L01AB01
CCF: Kreft narkotika. Алкилирующее соединение
ICD-10-kodene (vitnesbyrd): Q92.1, D45, D47.1, D47.3, Z51.5, Z94
Når CSF: 22.01.05
Produsent: GlaxoSmithKline Trading Company (Russland)

Doseringsform, sammensetning og emballasje

Piller, belagt hvit, runde, lenticular, Gravert “GX EF3” på den ene side og “M” – en annen.

Stoffene: laktose bezvodnaya, pre-gelatinisert stivelse, magnesiumstearat.

Sammensetningen av skallet: опадрай белый OY-S-7322, gipromelloza, Titandioksid, triacetine.

25 PC. – hetteglass med mørkt glass (1) – pakker papp.

Farmakologiske virkning

Kreft narkotika, бифункциональное алкилирующее соединение. Det antas, что его механизм действия обусловлен связыванием с ДНК; были выделены дигуаниловые производные, но образование межцепочечных связей не было окончательно подтверждено.

Причины уникального селективного влияния бусульфана на гранулоцитопоэз полностью не установлены. Хотя препарат не позволяет добиться излечения, но значительно снижает общее число гранулоцитов, приводит к облегчению симптомов заболевания и улучшению общего состояния пациентов.

Милеран вызывает длительную ремиссию при истинной полицитемии, особенно протекающей с выраженным тромбоцитозом. Может быть эффективным в отдельных случаях эссенциальной тромбоцитемии и миелофиброза.

Терапия препаратом более эффективна, чем облучение селезенки, по таким критериям, как выживаемость и поддержание уровня гемоглобина. По влиянию на размеры селезенки эффективность обоих методов одинакова.

Farmakokinetikk

Absorpsjon.У взрослых биодоступность бусульфана при пероральном приеме характеризуется выраженными различиями у одного и того же больного, в диапазоне от 47% til 103% (средняя – 68%). Площадь под кривой «концентрация в плазме – время» (AUC) и максимальные концентрации (Смакс) бусульфана в плазме линейно зависят от дозы. После однократного перорального приема 2 мг бусульфана AUCи Смакс составили 125 ±17 нг х час/мл и 28 ±5 нг/мл, henholdsvis. Отмечено запаздывание появление бусульфана в плазме на 2 часа после его приема.

Показатели фармакокинетики бусульфана также изучались у пациентов, принимающих высокие дозы препарата (1 mg / kg hver 6 h for 4 dager). AUCи Смакс у взрослых сильно различались и при определении методом ВЭЖХ составили, henholdsvis, 8260 нг х час/мл (spenner fra 2484 til 21090) og 1047 ng / ml (spenner fra 295 til 2558), а при определении методом газовой хроматографии – 6135 нг х час/мл (spenner fra 3978 til 12304) og 1980 ng / ml (spenner fra 894 til 3800).

Distribusjon.У взрослых объем распределения бусульфана равен 0.64 ±0.12 л/кг. При назначении бусульфана в высоких дозах он попадает в спинномозговую жидкость (QMS) ved konsentrasjoner, сопоставимых с плазменными, при этом среднее соотношение концентраций в СМЖ : плазме равняется 1.3 : 1. Распределение бусульфана в слюне : плазме составляет 1.1 : 1. Обратимое связывание бусульфана с белками плазмы варьирует от незначительного до 55%. Необратимое связывание препарата с клетками крови и белками плазмы составляет, henholdsvis, 47% og 32%.

Metabolisme. Метаболизм бусульфана включает реакцию с глютатионом, которая происходит в печени под влиянием глютатион-S-трансферазы.

Pasienter, получавших высокие дозы бусульфана, в моче были обнаружены его метаболиты: 3-гидроксисульфолан, тетрагидротиофен-1-оксид и сульфолан.

Fradrag. Средний период полувыведения бусульфана находится в диапазоне от 2.3 til 2.8 o'clock. У взрослых пациентов клиренс бусульфана равняется 2.4 - 2.6 ml / min / kg. При повторном приеме период полувыведения бусульфана уменьшается, что позволяет предполагать, что бусульфан, kanskje, ускоряет свой собственный метаболизм. Очень незначительное количество препарата (1-2%) utskilles i urinen som uendret.

Особые группы больных

Barn.Биодоступность бусульфана при пероральном приеме сильно варьирует в диапазоне от 22% til 120% (gjennomsnitt, 80%). При назначении препарата в дозе 1 mg / kg hver 6 часов в течение 4 дней плазменный клиренс у детей в 2 - 4 раза выше такового у взрослых. При дозировании препарата в зависимости от площади поверхности тела AUCи Смакс у детей такие же, как у взрослых. Площадь под кривой у детей младше 15 лет составляет половину, а у детей младше 3 лет – четверть от аналогичного показателя у взрослых. Объем распределения бусульфана у детей равняется 1.15 ±0.52 л/кг. При назначении препарата в дозе 1 mg / kg hver 6 часов в течение 4 дней соотношение его концентраций в СМЖ : плазме равняется 1.02 : 1. Men, при назначении в дозе 37.5 mg / m² hver 6 часов в течение 4 дней это соотношения равняется 1.39 : 1.

Пациенты с ожирением.Ожирение повышает клиренс бусульфана. У пациентов с ожирением дозы препарата рассчитываются исходя из поверхности тела или на скорректированную идеальную массу тела.

Vitnesbyrd

— режимы кондиционирования перед трансплантацией клеток-предшественников гемопоэза в тех случае, когда наилучшим вариантом кондиционирования для конкретного пациента является комбинация высоких доз бусульфана и циклофосфамида;

— паллиативное лечение хронического миелолейкоза в хронической фазе заболевания;

— истинная полицитемия, особенно протекающая с выраженным тромбоцитозом(для достижения длительной ремиссии);

— эссенциальная тромбоцитемия и миелофиброз (i noen tilfeller).

Doseringsregime

Препарат обычно назначают курсами или непрерывно. Дозу подбирают индивидуально для каждого пациента в зависимости от клинического состояния и гематологических показателей. Если пациенту необходима суточная доза меньше той, которая соответствует имеющейся лекарственной форме, препарат можно принимать не ежедневно, а с интервалами в один или более дней. Делить таблетку на части нельзя.

У пациентов с ожирением дозу рассчитывают исходя из площади поверхности тела или идеальной массы тела.

IN режимах кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников voksen рекомендованная доза бусульфана составляет 1 mg/kg kroppsvekt hver 6 h for 4 dager, begynne på nytt 7 дней до трансплантации. Обычно через 24 ч после последнего приема бусульфана назначают циклофосфамид в дозе 60 mg / kg / dag for 2 dager.

Barn under 18 år рекомендованная кумулятивная доза бусульфана находится в диапазоне от 480 til 600 mg / m². Дозы циклофосфамида такие же, как у взрослых.

Ved kronisk myeloid leukemi til ettergivelse induksjon i Voksen лечение обычно начинают сразу после установления диагноза. Dosen 0.06 mg / kg / dag; максимальная начальная доза – 4 mg / dag, ее можно назначать в один прием. Индивидуальная реакция на бусульфан очень различна; у некоторых пациентов возможна высокая чувствительность клеток костного мозга к препарату. Во время индукции ремиссии необходимо контролировать число форменных элементов крови не реже одного раза в неделю.

Дозу следует повышать только при отсутствии ожидаемого эффекта через 3 av uken. Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока общее число лейкоцитов не снизится до 15 000–25 000/мкл (обычно в течение 12–20 недель). Затем лечение можно прервать; после этого в течение еще 2 недель может происходить дальнейшее снижение числа лейкоцитов. Продолжение лечения в индукционной дозе после этого момента или после снижения числа тромбоцитов менее 100 000/мкл сопровождается значительным риском длительной и, kanskje, необратимой аплазии костного мозга.

При проведении поддерживающей терапии у взрослых длительную ремиссию лейкоза можно поддерживать без последующей терапии бусульфаном; дополнительные курсы лечения обычно проводят при повышении числа лейкоцитов до 50 000×10⁹/л или при возобновлении симптомов заболевания.

Некоторые клиницисты предпочитают проводить непрерывную поддерживающую терапию. Постоянное лечение является более целесообразным при короткой продолжительности ремиссий. Målet med behandlingen – поддержать число лейкоцитов на уровне 10 000-15 000/l; число клеток крови следует контролировать не реже одного раза в 4 av uken. Обычно поддерживающая доза составляет 0.5-2 mg / dag, однако в индивидуальных случаях она может быть значительно ниже.

В комбинации с другими цитотоксическими средствами бусульфан следует назначать в меньших дозах.

Kronisk myelogen leukemi i barn sjeldne. Бусульфан можно применять для лечения лейкоза с филадельфийской хромосомой (Ph’-позитивного). Ювенильный Ph’-негативный вариант на терапию бусульфаном отвечает плохо.

Ved polycytemi vera Den anbefalte dosen er 4-6 mg / dag; лечение проводится в течение 4–6 недель под тщательным контролем числа клеток крови, особенно тромбоцитов.

При развитии рецидивов проводят повторные курсы лечения. В качестве альтернативы можно проводить поддерживающую терапию в дозе, составляющей приблизительно половину индукционной дозы.

Если лечение полицитемии в основном осуществляется путем венесекций, то для контроля числа тромбоцитов могут быть назначены короткие курсы бусульфана.

Ved mielofiʙroze рекомендуемая стартовая доза бусульфана составляет 2-4 mg / dag. Необходим тщательный контроль гематологических показателей, учитывая очень высокую чувствительность клеток костного мозга при миелофиброзе.

Ved эссенциальной тромбоцитемии Den anbefalte dosen er 2-4 mg / dag. Лечение следует прекратить, если общее число лейкоцитов снижается менее 5000/мкл или число тромбоцитов составляет менее 50 0000/l.

Bivirkning

В отношении этого препарата нет современных клинических данных, которые можно было бы использовать для определения частоты побочных эффектов. Частота побочных эффектов может варьировать в зависимости от дозы бусульфана, а также от используемых в комбинации с ним других препаратов.

По частоте побочные эффекты классифицируются по частоте возникновения с использованием следующей градации: Ofte – ≥0.1; ofte – ≥0.01 и <0.1; noen ganger – ≥0.001 и <0.01; sjelden – ≥0.0001 и <0.001; sjelden – <0.00001.

Benign, злокачественные опухоли и опухоли с неуточненной степенью злокачественности (inkludert cyster og polypper): часто – вторичный острый лейкоз.

Fra blodkreft system: Ofte – дозозависимое угнетение костного мозга, проявляющееся лейкопенией и особенно тромбоцитопенией; sjelden – aplasticheskaya anemi, обычно после длительного применения стандартных доз и при использовании высоких доз бусульфана.

Fra den sentrale og perifere nervesystemet: sjelden – судороги при использовании высоких доз; очень редко – myasthenia gravis.

På den delen av organet syn: sjelden – изменения хрусталика и катаракта, которые могут быть двусторонними; истончение роговицы после трансплантации костного мозга, которой предшествовала высокодозная терапия бусульфана.

Kardiovaskulære systemet:ofte– тампонада сердца у пациентов с талассемией, получающих высокие дозы бусульфана.

Åndedrettssystemet: очень часто – синдром идиопатической пневмонии на фоне высокодозной терапии; ofte – интерстициальный фиброз легких при длительном применении стандартных доз. Легочная токсичность при использовании бусульфана в высоких или стандартных дозах обычно проявляется неспецифическим непродуктивным кашлем, одышкой и гипоксией с симптомами нарушения функции дыхания. Другие цитотоксические препараты могут вызывать аддитивное токсическое поражение легких. Kanskje, субклиническое поражение легких, вызванное бусульфаном, может усугубляться проводимой в последующем лучевой терапией. При наличии легочной токсичности прогноз считается неудовлетворительным, несмотря на отмену бусульфана; эффективность кортикостероидов в такой ситуации мало очевидна. Синдром идиопатической пневмонии – это неинфекционная диффузная пневмония, которая может возникнуть в течение трех месяцев после применения бусульфана в рамках режима кондиционирования перед аллогенной или аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток. Диффузные альвеолярные геморрагии могут также выявляться в некоторых случаях после бронхиального лаважа. С помощью рентгенографии грудной клетки и КТ выявляются диффузные или неспецифические локальные инфильтраты, а при биопсии выявляются интерстициальный пневмонит и диффузное поражение альвеол и иногда фиброз. Интерстициальная пневмония может развиться при использовании стандартных доз и привести к легочному фиброзу, обычно после многолетней терапии. Начало этого осложнения постепенное, но может быть и острым. Гистологические признаки включают атипичные изменения эпителия альвеол и бронхиол и присутствие гигантских клеток с крупными ядрами с большим количеством хроматина. Эта легочная патология может осложняться инфекциями. Описаны также оссификация и дистрофическая кальцификация легких.

Fra fordøyelsessystemet: Ofte – kvalme, oppkast, диарея и язвенный стоматит при высокодозном режиме терапии, giperʙiliruʙinemija, gulsott, окклюзия печеночных вен и центролобулярный синусоидальный фиброз с гепатоцеллюлярной атрофией и некрозом при использовании высоких доз; sjelden - kvalme, oppkast, диарея и язвенный стоматит при использовании стандартных доз, причем эти симптомы уменьшаются при дробном назначении препарата, холестатическая желтуха и нарушения функциональных печеночных проб при использовании в обычных дозах, центролобулярный синусоидальный фиброз. Det antas, что в обычных терапевтических дозах бусульфан не оказывает значимого гепатотоксического действия. Samtidig, ретроспективный анализ данных аутопсии пациентов, которые получали низкую дозу бусульфана не менее двух лет по поводу хронического гранулоцитарного лейкоза, выявил наличие центролобулярного синусоидального фиброза.

Hudreaksjoner: ofte – алопеция при высокодозном режиме терапии, giperpigmentatsiya; sjelden – алопеция при использовании в обычных дозах, hudreaksjoner, inkludert urtikaria, мультиформную эритему, узловатую эритему, Sent hver Porfyr, сыпь аллопуринолового типа, а также чрезмерную сухость и ломкость кожи с полным ангидрозом, сухость слизистых оболочек полости рта и хейлит, Sjøgrens syndrom. Более выраженные лучевые изменения кожи у пациентов, получающих лучевую терапию вскоре после применения высокодозного режима терапии бусульфаном. Описаны случаи гиперпигментации, в частности у темнокожих пациентов. Зачастую она наиболее выражена на шее, верхней части туловища, сосках, на животе и в ладонных складках. Гиперпигментация может быть частью клинического синдрома.

Fra urinveiene: ofte – геморрагический цистит при лечении высокими дозами в комбинации с циклофосфамидом.

På den delen av reproduksjonssystemet: оченьчасто – угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток, не достигших менопаузы (при лечении высокими дозами); тяжелая и стойкая недостаточность яичников, включая отсутствие полового созревания после введения высоких доз молодым девушкам и девочкам, не достигшим подросткового возраста. Стерильность, азооспермия и атрофия яичек у пациентов мужского пола, получающих бусульфан; noen ganger – угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток, не достигших менопаузы, при лечении обычными дозами, причем в очень редких случаях наблюдалось восстановление функции яичников при продолжении лечения; sjelden – gynekomasti. (У животных бусульфана оказывал токсическое действие на репродуктивную систему.)

Fra kroppen som en helhet: i noen tilfeller – клинический синдром (svakhet, alvorlig utmattelse, anoreksi, vekttap, kvalme og oppkast, dermatomelasma), likner binyreinsuffisiens (Addisons sykdom), но без биохимических признаков угнетения надпочечников, гиперпигментации слизистых оболочек и выпадения волос; sjelden – распространенная дисплазия эпителия (наблюдается в редких случаях после длительной терапии бусульфаном). Этот синдром иногда исчезает после отмены бусульфана. Pasienter, леченных бусульфаном, обнаружены многочисленные гистологические и цитологические изменения, включая распространенную дисплазию эпителия шейки матки, бронхов и эпителия иной локализации. В большинстве случаев такие изменения возникают в результате длительной терапии, однако транзиторные аномалии эпителия описаны и после кратковременного лечения высокими дозами.

Kontra

— ранее выявленная резистентность к бусульфану;

- Overfølsomhet overfor noen av medisinen.

Graviditet og amming

Следует по возможности избегать назначения бусульфана во время беременности, spesielt i I trimester. В каждом отдельном случае необходимо оценивать возможный риск для плода и ожидаемую пользу для матери.

Unknown, выделяется ли бусульфан с грудным молоком. Kvinner, принимающим бусульфан, рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Как и при лечении любыми цитотоксическими препаратами, при приеме бусульфана любым из партнеров необходимо предпринимать меры по предупреждению беременности.

Бусульфан оказывал тератогенное действие в исследованиях у животных и обладает потенциальными тератогенными свойствами у человека. Описаны несколько случаев врожденных пороков, которые необязательно были связаны с бусульфаном; применение препарата в III триместре беременности может сопровождаться нарушением роста плода. В то же время известно много случаев рождения здоровых детей после применения бусульфана, даже во время I триместра беременности.

Kvinner, не достигших менопаузы, часто наблюдается подавление функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы. В редких случаях отмечалось восстановление функции яичников при продолжении лечения.

Лечение бусульфаном в высоких дозах девочек в детском и подростковом возрасте приводило к недостаточности функции яичников, включая отсутствие пубертатного периода.

Бусульфан нарушает сперматогенез в эксперименте у животных; у мужчин описаны случаи стерильности, азооспермии и атрофии яичек.

Forsiktighetsregler

Бусульфан является цитотоксическим средством, которое следует применять только под контролем врачей, имеющих опыт терапии подобными препаратами.

При интактной наружной оболочке использование таблеток Бусульфана не представляет риска. Таблетки не следует делить на части. При использовании таблеток Бусульфана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.

Бусульфан следует отменить при появлении признаков токсического действия на легкие.

Vanligvis, бусульфан не применяют в комбинации с лучевой терапией или вскоре после нее.

Бусульфан неэффективен в стадии бластной трансформации (бластного криза).

Если пациенты с возможным токсическим поражением легких нуждаются в общей анестезии, то концентрацию вдыхаемого кислорода следует поддерживать на наиболее низком безопасном уровне; в послеоперационном периоде необходимо тщательно контролировать и поддерживать функцию внешнего дыхания.

Иммунизация живыми вакциными иммунокомпрометированных пациентов не рекомендуется.

У пациентов с хроническим миелолейкозом нередко отмечаются повышенные концентрации мочевой кислоты в крови и/или в моче, которые следует устранить перед назначением бусульфана. Во время лечения бусульфаном необходима профилактика гиперурикемии и мочекислой нефропатии, включая потребление достаточного количества жидкости и применение аллопуринола.

Следует соблюдать особую осторожность при применении бусульфана для лечения истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии, учитывая канцерогенные свойства препарата. При указанных заболеваниях не рекомендуется применять бусульфан у пациентов молодого возраста или при отсутствии симптомов. Если назначение бусульфана необходимо, то курсы терапии должны быть как можно короче.

При одновременном приеме бусульфана в стандартных дозах и итраконазола или метронидазола следует тщательно наблюдать пациента с целью своевременного выявления признаков токсичности бусульфана. Одновременный прием метронидазола и бусульфана в высоких дозах не рекомендуется. Назначение высоких доз бусульфана одновременно с итраконазолом оставляется на усмотрение лечащего врача и должно основываться на оценке соотношения риска и пользы.

При применении бусульфана в режиме высокодозной терапии пациентам следует принимать противосудорожные препараты с профилактической целью; предпочтительнее назначать препараты бензодиазепинового ряда, а не фенитоин.

Pasienter, принимавших бусульфан, отмечались различные хромосомные аберрации. По заключению ВОЗ, существует причинно-следственная связь между применением бусульфана и развитием рака. Pasienter, длительно принимавших бусульфан, выявляли распространенную эпителиальную дисплазию, причем некоторые изменения были сходны с предраковыми. У нескольких пациентов, получавших бусульфан, описаны случаи развития злокачественных опухолей.

Накапливаются данные о том, что Бусульфан, как и другие алкилирующие средства, оказывает лейкозогенное действие. Хотя острый лейкоз, sannsynligvis, является компонентом естественного течения истинной полицитемии, длительная терапия алкилирующим средством может повысить риск его развития.

Overvåking av laboratorieparametre

Во время лечения бусульфаном необходимо регулярно определять число форменных элементов крови во избежание выраженной миелосупрессии и необратимой аплазии костного мозга.

Overdose

Symptomer: проявлением острой дозолимитирующей токсичности бусульфана у человека является миелосупрессия. Основное проявление хронической передозировки препарата – угнетение костномозгового кроветворения и панцитопения.

Behandling: motgift er ukjent. Возможно проведение диализа (существует одно сообщение об успешном выведении бусульфана путем диализа). При наличии признаков гематотоксического действия проводят соответствующую поддерживающую терапию.

Legemiddelinteraksjoner

Сочетание бусульфана с другими цитостатическими препаратами, оказывающими токсическое действие на легкие, может оказывать аддитивное токсическое действие на ткань легких.

Назначение фенитоина пациентам, принимающим бусульфан в высоких дозах, может привести к снижению миелосупрессивного эффекта последнего.

Одновременное применение бусульфана и итраконазола может снижать клиренс бусульфана примерно на 20%, с соответствующим возрастанием концентраций бусульфана в плазме. Метронидазол повышает минимальные концентрации бусульфана примерно на 80%. Флуконазол не влияет на клиренс бусульфана. По этой причине высокодозная терапия бусульфаном в комбинации с итраконазолом или метронидазолом сопровождается повышенным риском токсичности бусульфана.

Pasienter, получающих высокодозную терапию бусульфаном в комбинации с циклофосфамидом, частота вено-окклюзивной болезни печени и других признаков токсичности данного режима уменьшается, если назначение первой дозы циклофосфамида откладывают более, enn på 24 ч после последнего приема бусульфана.

Betingelser for tilførsel av apotek

Stoffet er utgitt under resept.

Betingelser og vilkår

Stoffet skal oppbevares utilgjengelig for barn på eller over 25 ° C. Holdbarhet – 3 år. Не следует применять препарат после истечения срока годности, på pakken.

Неиспользованные таблетки следует уничтожать в соответствии с правилами утилизации опасных и ядовитых веществ.