КАЛЕТРА

Aktivt material: Lopinavir, Ritonavir
Når ATH: J05AE
CCF: Viricid, aktiv mot HIV
ICD-10-kodene (vitnesbyrd): B24
Når CSF: 09.01.04.02
Produsent: ABBOTT LABORATORIES Ltd. (Storbritannia)

Doseringsform, sammensetning og emballasje

Piller, Film-belagt rød farge, Oval, с выдавленным на одной стороне торговым знаком фирмы Эббот и “AL”.

Stoffene: коповидон К28, сорбитана лаурат, kolloidalt silisiumdioksid; 2 слой (natrium stearylalkohol fumarate, kolloidalt silisiumdioksid).

Sammensetningen av beleggfilmen: краситель Opadry красный (gipromelloza 6 mPa, Titandioksid, makrogol 400, giproloza, gipromelloza 15 mPa, talkum, kolloidalt silisiumdioksid, makrogol 3350, краситель железа оксид (E172), polysorbat 80.

120 PC. – plastflasker (1) – pakker papp.

Kapsler myk gelatinøs, orange, Oval, с напечатанным черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот и “РК”; Innholdet i kapsler – прозрачная жидкость без посторонних частиц.

Stoffene: oleinovaya Chisloth, propylenglykol, макрогола глицерилгидроксистеарат, Renset vann.

Sammensetningen av skallet: gelatin, смесь сорбитола и глицерола безводная, Titandioksid, fargestoffet paraoransje, триглицериды среднецепочные, lecithin, чернила черные, Renset vann.

90 PC. – plastflasker (2) – pakker papp.

Mikstur светло-желтого или желтого цвета, klart.

Stoffene: макрогола глицерилгидроксистеарат, natriumklorid, natriumsitrat, natriumsakkarin, kalium acesulfame, Vannfri sitronsyre, etanol, propylenglykol, levomenthol, povidon K-30, glyserol, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы, ароматизатор магнасвит 110 (2X), масло ментоловое, vaniljeekstrakt, вкусовая добавка синтезированная, Renset vann.

60 ml – флаконы из полиэтилентерефталата янтарного цвета (5) в комплекте с дозаторами (5 PC.) – pakker papp.

Farmakologiske virkning

Комбинированный противовирусный препарат.

Lopinavir – protease inhibitor for HIV-1 og HIV-2. HIV protease hemming hindrer syntesen av virale proteiner, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ritonavir – ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека. Ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A4 метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови.

Резистентность

Развитие резитентности к лопинавиру/ритонавиру изучалось как у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию (АРВТ), так и у пациентов, получавших ранее АРВТ (inkl. ингибиторы протеазы).

В клинических исследованиях противовирусной активности лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших АРВТ, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.

Вот II фазе клинических исследований препарата Калетра среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее АРВТ, i 4 fra 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ>400 kopier/ml) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии Калетрой; 3 fra 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазы (Nelfinavir, sakinavir, indinavir), 1 fra 4 pasienter – множественную терапию ингибиторами протеазы (indinavir, sakinavir, ritonavir). Alt 4 пациента имели, i det minste, 4 мутации, ассоцированные с резистентностью к ингибиторам протеаз до начала терапии Калетрой. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы. Men, этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к ритонавиру.

Перекрестная резистентность

Имеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии лопинавиром/ритонавиром.

В исследовании in vitro изучали активность лопинавира в отношении 112 клинических штаммов, выделенных у пациентов, у которых уровень РНК ВИЧ превышал 1000 kopier/ml, несмотря на терапию одним или несколькими ингибиторами протеазы. Были идентифицированы следующие мутации гена протеазы ВИЧ, которые ассоциировались со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V, L90M.

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 kopier/ml, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании по рандомизированной схеме пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС₅₀ (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% Virus) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0.5-96 раз выше ЕС₅₀ для вируса дикого типа. I 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 ganger, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма – i 27.9 ganger.

Gjennom 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) og 25% (2/8) pasienter, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) og 25% (2/8) pasienter, henholdsvis.

Foruten, концентрация РНК ВИЧ в плазме была ≤400 копий/мл у 91% (21/23) pasienter, у которых исходные штаммы вирусов содержали до 5 мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к ингибиторам протеазы. IN 13 fra 23 случаев мутации определялись в положениях 82, 84 и/или 90. Концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл наблюдалась у 63% (17/27) pasienter, у которых исходные штаммы вирусов содержали 6 или более мутаций, inkl. в положениях 82, 84 og 90.

Men, для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Farmakokinetikk

Фармакокинетические исследования лопинавира в комбинации с ритонавиром у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов не выявили сколько-нибудь значимых различий между этими двумя группами.

Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изоферментов CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентрации в плазме крови.

При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg 2 раза/сут средние C_ss лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира в дозе 600 mg 2 ganger / dag.

EC₅₀ лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Dermed, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Absorpsjon

У ВИЧ-позитивных пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 м г 2 раза/сут во время еды в течение 3 uker, gjennomsnittlig C-_maks составила 9.8±3.7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 timer etter administrasjon.

Средняя пороговая концентрация (утром перед приемом очередной дозы) в равновесном состоянии составила в среднем 7.1±2.9 мкг/мл, а C_min – 5.5±2.7 мкг/мл.

AUC лопинавира в течение 12 ч составляла в среднем 92.6±36.7 мкг/мл×ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена. При приеме лопинавира/ритонавира после еды (500 kcal, 25% fett) в виде капсул или раствора концентрации лопинавира были сходными. При приеме раствора лопинавира/ритонавира натощак средние AUC и C_maks лопинавира были на 22% nedenfor, чем при приеме капсул.

Капсулы и раствор лопинавира/ритонавира биоэквивалентны после еды (пища с умеренным содержанием жира). Однократный прием лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг в виде капсул во время приема пищи с умеренным содержанием жира (500-682 kcal, 23-25% калорийности за счет жира) сопровождался увеличением AUC и C_maks лопинавира в среднем на 48 og 23% соответственно по сравнению с таковыми при приеме натощак. При использовании раствора лопинавира/ритонавира для приема внутрь соответствующее увеличение AUC и C_maks лопинавира составили 80 og 54%. При приеме лопинавира/ритонавира с жирной пищей (872 kcal, 56% калорийности за счет жира) AUC и C_maks лопинавира увеличивались на 97 og 43% (kapsler) og 130 og 56% (løsning) по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак.

Чтобы повысить биодоступность и свести к минимуму вариабельность фармакокинетики, капсулы и раствор лопинавир/ритонавир следует принимать во время еды.

При однократном приеме таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг с пищей AUC и C_maks значительно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. AUC увеличивается при приеме таблеток вместе с пищей с умеренным содержанием жира (500-682 kcal, 23-25% калорийности за счет жира) и высоким содержание жира (872 kcal, 56% калорийности за счет жира) på 26.9% og 18.9% соответственно по сравнению с приемом натощак. C_maks øker med 17.6% при приеме таблеток с умеренно жирной пищей, высокое содержание жира в пище существенно не изменяет C_maks. Поэтому таблетки лопинавир/ритонавир можно применять независимо от приема пищи.

Distribusjon

При C_ss в плазме крови лопинавир приблизительно на 98-99% связывается с белками. Лопинавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеином (AAG), так и с альбумином, но имеет более высокое сродство к AAG. В состоянии стабильного равновесия связь с белками остается постоянной при концентрациях, которые устанавливаются в крови после приема препарата в дозе 400/100 mg 2 ganger / dag, и не отличается у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных.

Metabolisme

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием цитохромной системы Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A4. Ритонавир представляет собой мощный ингибитор CYP3A4 и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение концентрации лопинавира в плазме крови. В плазме крови обнаруживается не менее 13 окислительных метаболитов лопинавира. Hovedmetabolitter, обладающими противовирусной активностью, являются 4-окси- и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары. Etter en enkelt dose 400/100 мг лопинавира/ритонавира, меченого ¹⁴С-лопинавиром, 89% радиоактивности в плазме было связано с неизмененным препаратом. Концентрации лопинавира перед приемом очередной дозы со временем снижаются и стабилизируются в течение 10-16 dager.

Fradrag

После однократного приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg etter 8 дней около 10.4±2.3% от принятой дозы лопинавира обнаруживается в моче и 82.6±2.5% от принятой дозы обнаруживается в фекалиях, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2.2% og 19.8%. После многократного приема менее, enn 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5.98±5.75 л/ч.

Søknad 1 gang / dag

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее АРВТ. Лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг назначали в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром DF в дозе 300 mg. Все препараты применяли 1 gang / dag. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 mg 1 раз/сут во время еды в течение 4 uker C_maks лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем 11.8±3.7 мкг/мл. Пороговая концентрация в равновесном состоянии (перед приемом утренней дозы) составляла в среднем 3.2±2.1 мкг/мл, а C_min в пределах интервала дозирования – 1.7±1.6 мкг/мл. AUC лопинавира в течение суток равнялась в среднем 154.1±61.4 мкг×ч/мл.

Farmakokinetikk i spesielle kliniske situasjoner

По возрасту, по половой и расовой принадлежности различий в фармакокинетике у взрослых пациентов выявлено не было. Фармакокинетика лопинавира у eldre pasienter ikke studert.

Фармакокинетику раствора лопинавир/ритонавир для приема внутрь в дозе 300/75 mg / m² 2 ganger / dag og 230/57.5 mg / m² 2 раза/сут изучали у 53 barn aldrende 6 Måneder før 12 år. При применении препарата в дозе 230/57.5 mg / m² 2 раза/сут без невирапина и в дозе 300/75 mg / m² 2 раза/сут с невирапином концентрация лопинавира в плазме была сходной с таковой у взрослых пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 mg 2 ganger / dag (без невирапина). Фармакокинетику лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут у детей не оценивали.

Равновесные AUC, C_maks og C_min лопинавира составили соответственно 72.6±31.1 мкг×ч/мл, 8.2±2.9 и 3.4±2.1 мкг/мл после применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57.5 mg / m² 2 раза/сут без невирапина (n=12), а после применения препарата в дозе 300/75 mg / m² 2 раза/сут с невирапином (n=12) – 85/8±36/9 мкг×ч/мл, 10±3.3 и 3.6±3.5 мкг/мл соответственно.

Фармакокинетика лопинавира у пациентов с nyresvikt ikke studert. Но в связи с тем, что почечный клиренс лопинавира незначителен, не следует ожидать уменьшения общего клиренса препарата при почечной недостаточности.

Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg 2 раза/сут у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, fra легким или умереннымм нарушением функции печени отмечено повышение AUC и C_maks лопинавира на 30 og 20%, henholdsvis, по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99.09 og 99.31% henholdsvis). Фармакокинетика лопинавира не изучалась у пациентов с alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Vitnesbyrd

Синдром приобретенного иммунного дефицита (HIV-infeksjon), i en kombinasjonsterapi:

— у взрослых и детей в возрасте 3 og eldre (tabletter, kapsler, mikstur);

— у детей в возрасте от 6 Måneder (mikstur).

Doseringsregime

Tablettene bør tas oralt, uansett måltidet: svelg hele, их нельзя жевать или разламывать.

Капсулы и раствор для приема внутрь следует принимать во время еды.

Таблица доз разных форм препарата Калетра для взрослых

I детей с массой тела ≥40 кг (или с площадью поверхности тела >1.3 m²) таблетки Калетра применяют в дозе 400/100 mg (2 tab.) 2 ganger / dag. I детей с массой тела ≤40 кг (или с площадью поверхности тела <1.3 m²) рекомендуется применять раствор Калетра для приема внутрь.

Рекомендуемая доза раствора Калетра для приема внутрь у barn i alderen 6 Måneder før 12 лет с массой тела от 7 til 15 kg er 12/3 mg / kg; med vekten av 15 til 40 kg Den anbefalte dosen er 10/2.5 mg / kg (som tilsvarer 230/57.5 mg / m²). Максимальная доза у детей с массой тела ≥ 40 kg bør ikke overstige 400/100 mg (5 мл раствора Калетра для приема внутрь). Stoffet er foreskrevet 2 ganger / dag ved måltidene.

Таблица расчета дозы раствора Калетра для приема внутрь в зависимости от массы тела ребенка.

*дозу подбирают с учетом содержания лопинавира в растворе лопинавир/ритонавир (80/20 mg / ml).

**у детей в возрасте старше 12 лет рекомендации по дозированию соответствуют таковым у взрослых.

Применение препарата Калетра 1 раз/сут у детей не изучалось.

Рекомендации по дозированию раствора Калетра для приема внутрь на основании площади поверхности тела (m²)

I barn i alderen 6 Måneder før 12 år рекомендуемая доза раствора Калетра для приема внутрь составляет 230/57.5 mg / m² 2 ganger / dag ved måltidene. Maksimal dose – 400/100 mg 2 ganger / dag.

* площадь поверхности тела (BSA) может быть рассчитана по следующей формуле: ВSА (m²)= квадратный корень из (рост в см х масса тела в кг/3600).

Для некоторых детей, получающих одновременно невирапин или эфавиренз, может потребоваться повышение дозы до 300/75 mg / m². Дозу отмеряют с помощью калиброванного шприца (дозатора).

Сопутствующая терапия

I Voksen применение таблеток, капсул и раствора для приема внутрь Калетра в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

В сочетании с эфавирензом, nevirapin, ампренавиром, нелфинавиром таблетки Калетра можно применять в дозе 400/100 mg (2 tab.) 2 раза/сут без коррекции дозы.

Если предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном применении с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы препарата до 533/133 mg (4 caps. eller 6.5 ml mikstur).

При одновременном применении с эфавирензом, nevirapin, ампренавиром, нелфинавиром препарат Калетра не следует назначать 1 gang / dag.

Если у barn fra 6 Måneder før 12 år med vekten av 7 til 15 kg предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном применении с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы раствора для приема внутрь до 13/3.25 mg / kg 2 ganger / dag; med vekten av 15 til 45 kg рекомендуется увеличение дозы препарата до11/2.75 мг/кг 2 ganger / dag; с массой тела ≥ 45 kg максимальная доза препарата не должна превышать 533/133 mg / kg 2 ganger / dag.

Таблица рассчета дозы раствора Калетра для приема внутрь в зависимости от массы тела при применении препарата в комбинации с эфвирензом или невирапином у детей.

*дозу подбирают с учетом содержания лопинавира в растворе лопинавир/ритонавир (80/20 mg / ml).

** у детей в возрасте старше 12 лет рекомендации по дозированию соответствуют таковым у взрослых.

Bivirkning

Наиболее часто у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, наблюдалась диарея легкой и средней степени тяжести.

Mer enn 2% взрослых пациентов отмечались следующие умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты.

Fra fordøyelsessystemet: magesmerter, diaré, dysfagi, dyspepsi, flatulens, oppkast, kvalme.

Fra den sentrale og perifere nervesystemet: søvnløshet, hodepine, depresjon, parestesi.

Kardiovaskulære systemet: arteriell hypertensjon, karsykdommer.

Åndedrettssystemet: bronkitt.

På den delen av det endokrine systemet: мужской гипогонадизм, amenoré.

Metabolisme: anoreksi, vekttap.

På den delen av muskel- og skjelettsystemet: myalgi.

På den delen av reproduksjonssystemet: nedsatt libido.

Fra huden og subkutant fett: lipodystrofi, hudutslett.

Andre: asteni, feber, lav kroppstemperatur.

Bivirkninger, наблюдавшиеся менее чем у 2% взрослых пациентов (связь с применением препарата Калетра не установлена).

Fra fordøyelsessystemet: gastritt, gastroenteritt, gemorragicheskiy kolitt, forstoppelse, scatacratia, raping, pankreatitt, periodontitt, сиаладенит, stomatitt, munntørrhet, kholangit, kolecystitt, øsofagitt, enteritt, enterokolitt, ulcerøs stomatitt, hepatitt, gepatomegaliya, жировые отложения в печени, leveren ømhet, gulsott.

Åndedrettssystemet: tungpustethet, økt hoste, Lungeødem, rhinitt, bihulebetennelse, faryngitt, bronkial astma.

Fra den sentrale og perifere nervesystemet: svimmelhet, dyskinesias, hjerneslag, migrene, smaksforstyrrelser, нарушения процессов мышления, hukommelsestap, apati, ataksi, Søvnforstyrrelser, nevropatier, nervøsitet, perifer nevritt, døsighet, kramper, tremor, emosjonell labilitet, encefalopati, ažitaciâ, forvirring, alarm, ekstrapyramidale syndrom, Bells lammelse, Muskel hypertoni.

Kardiovaskulære systemet: phlebeurysm, vaskulitt, atrieflimmer, ortostatisk hypotensjon, dyp venetrombose, tromboflebit, hjerteinfarkt, hjertebank; isolerte tilfeller – ʙradiaritmija.

Fra sansene: tåkesyn, mellomørebetennelse, støy i ørene.

På den delen av det endokrine systemet: gipotireoz, diabetes, Cushings syndrom, gynekomasti, brystforstørrelse.

Fra urinveiene: nefrourolytyaz, jade.

På den delen av muskel- og skjelettsystemet: artralgi, artrose, ryggsmerte, osteonekrose, изменения в суставах, muskelsvakhet.

Metabolisme: авитаминоз, Melkesyreacidose, degidratatsiya, økt appetitt, прибавка массы тела, fedme.

Fra blodkreft system: anemi, leukopeni, lymfadenopati, nøytropeni.

På den delen av reproduksjonssystemet: unormal ejakulasjon, impotens.

Hudreaksjoner: kviser, godartede neoplasmer i huden, изменения структуры ногтей, изменения цвета кожи, изъязвления кожи, kløe, Svette, makulopapuløst utslett, seborrhea, xerosis, furunkulose, eksem, eksfoliativ dermatitt, alopecia, striae; isolerte tilfeller – erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrom.

Fra laboratorieparametre: повышение содержания глюкозы, totalkolesterol, triglyserider, bilirubin, мочевой кислоты в плазме крови, økt aktivitet av AST, GOLD, GGT, amilazы, снижение содержания неорганического фосфора.

Andre: allergiske reaksjoner, utilpasshet, brystsmerter, brystsmerter, influensalignende symptomer, hevelse i ansiktet, общие и периферические отеки, bakterielle infeksjoner, virusinfeksjoner, cyste.

Профиль побочных явлений у barn i alderen 6 Måneder før 12 år был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, smaksforstyrrelser, oppkast og diaré.

Fra laboratorieparametre: увеличение содержания общего билирубина, IS, GOLD, totalkolesterol, amilazы, увеличение или уменьшение содержания натрия.

Fra blodkreft system: trombocytopeni, nøytropeni.

Kontra

— тяжелая степень печеночной недостаточности;

— одновременное применение с астемизолом, terfenadin, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, Meldrøye alkaloider (inkl. ergotamin, digidroergotamin, ergometrin, metilergometrin), lovastatin, simvastatin, зверобоем продырявленным, rifampicin, vorikonazol;

- Barn opp til 6 Måneder (for mikstur);

- Barn opp til 3 år (kapsler og tabletter);

— повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру и другим компонентам препарата.

FRA forsiktighet следует применять препарат при вирусном гепатите В и С, skrumplever, mild til moderat nedsatt leverfunksjon, повышении уровня печеночных ферментов, гемофилии А и В, Dyslipidemi (inkl. hyperkolesterolemi, гипертриглицеридемии), hos eldre pasienter (senior 65 år).

Graviditet og amming

Bruk av narkotika under svangerskapet er bare mulig i tilfelle, når den tiltenkte fordelene for moren oppveier den potensielle risikoen for fosteret.

Om nødvendig, bør bruk under amming avgjøre spørsmålet om opphør av breastfeeding.

Forsiktighetsregler

GCS

Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников, были описаны при одновременном применении Калетры с интраназальными и ингаляционным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании Калетры с другими ингаляционными ГКС, которые метаболизируются сходно с флутиказоном, такими как будесонид, не может быть исключено. Особую осторожность следует соблюдать при применении Калетры с любым ингаляционным или инатранзальным ГКС. Целесообразно рассматривать возможность назначения другого ГКС, особенно при необходимости в длительном лечении.

Funds, улучшающие эректильную функцию

Особую осторожность следует соблюдать при применении силденафила, тадалафила или варденафила у пациентов, принимающих Калетру, поскольку при одновременном применении этих препаратов возможно значительное повышение их концентрации в плазме крови и развитие побочных эффектов (inkl. hypotensjon, langvarig ereksjon).

Unormal leverfunksjon

Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируются в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата пациентам с нарушенной функцией печени. Применение Калетры не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных пациентов с HCV-инфекцией и легким или умеренным нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме приблизительно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы. При наличии гепатита В или С или значительного повышения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. В клинической практике зарегистрированы случаи нарушения функции печени, inkl. fatal. Обычно они наблюдались у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших различные лекарственных средства. Связь таких случаев с терапией Калетрой не установлена. В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ, АЛТ особенно в первые месяцы после назначения препарата.

Сахарный диабет/гипергликемия

В процессе постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические средства (или повышать их дозы). Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с применением ингибиторов протеазы не представляется возможным.

Pankreatitt

Pasienter, получавших Калетру, наблюдалось развитие панкреатита, inkl. на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Связь этого нежелательного явления с применением Калетры не установлена, Likevel, значительное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, у пациентов с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения Калетрой.

Резистентность/перекрестная резистентность

При изучении ингибиторов протеазы была зафиксирована перекрестная резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Hemofili

У пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

Перераспределение жира

На фоне АРВТ наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, Neck, появлением “горба буйвола”, уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений неизвестны. Связь их с терапией не установлена.

Повышение уровня липидов

Лечение Калетрой приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения и регулярно во время терапии следует контролировать уровни триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия.

Синдром восстановления иммунитета

Pasienter, получавших комбинированную АРВТ, inkl. с использованием препарата Калетра, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной АРВТ возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (inkl. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

Антимикобактериальные средства

Назначение рифампицина одновременно с Калетрой в таблетированной форме сопровождается дозозависимым снижением концентрации лопинавира в плазме по сравнению с применением Калетры в стандартной дозе 400/100 мг без рифампицина. Повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось при применении Калетры в более высоких дозах в сочетании с рифампицином. При одновременном применении с рифампицином Калетру следует назначать в стандартной дозе, i det minste, under 10 дней до назначения рифампицина, только после этого возможно дальнейшее титрование дозы Калетры в сторону увеличения. Необходимо тщательно контролировать функцию печени.

Остеонекроз

Kjente, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (inkl. прием ГКС, alkoholmisbruk, høy BMI, выраженная иммуносупрессия). Spesielt, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной АРВТ. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Nummer eldre pasienter 65 år было недостаточным для оценки возможных отличий на лечение лопинвиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, nyre eller hjerte, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.

Bruk i Pediatrics

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 Måneder ikke satt. У ВИЧ-инфицированных barn i alderen 6 Måneder før 12 år профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут не изучалось у детей.

Påvirkning av evnen til å kjøre bil og styringsmekanismer

Исследования по изучению влияния препарата Калетра на способность к управлению автомобилем или на работу с движущимися механизмами не проводились.

Overdose

В настоящее время клинический опыт острой передозировки препарата у людей ограничен.

Behandling: Hendelser, направленные на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Om nødvendig, – ventrikkelskylling, administrering av aktivt kull. Dialyse maloeffyektivyen (высокая степень связывания с белками). Ingen spesifikk motgift.

Раствор Калетра для приема внутрь содержит 42.4% (объемные проценты) alkohol. Случайный прием раствора у ребенка может вызвать интоксикацию алкоголем.

Legemiddelinteraksjoner

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A4 системы цитохрома Р450. Одновременное применение препарата Калетра и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (inkl. дигидропиридиновыми антагонистами кальция, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессантами и сильденафилом) может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.

Риск значительного увеличения AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наиболее высок при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергаются метаболизму при первом прохождении через печень.

Лопинавир/ритонавир в терапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 и CYP1A2.

Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и вызывает повышение биотрансформации некоторых препаратов, метаболизирующихся под действием изоферментов под действием изоферментов системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта. Andre legemidler, ингибирующие изоферменты CYРЗА, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении кетоконазола.

Nukleosid revers transkriptasehemmere (НИОТ)

При одновременном применении с ритонавиром или применении лопинавира/ритонавира в комбинации со ставудином и ламивудином не было отмечено изменения фармакокинетики лопинавира.

Диданозин рекомендуется принимать натощак. В связи с этим диданозин можно назначать вместе с лопинавиром/ритонавиром вне приема пищи.

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому возможно снижение концентрации зидовудина и абакавира при одновременном применении с препаратом Калетра. Клиническое значение возможного взаимодействия неизвестно.

Лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентраций тенофовира. Механизм взаимодействия неизвестен. Pasienter, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, следует контролировать побочные эффекты последнего.

При лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с НИОТ, наблюдались: Øk CPK aktivitet, mialgii, myositt, sjelden – raʙdomioliz.

Non-nukleosid reverstranskriptasehemmere (ННИОТ)

Hos friske frivillige, получавших невирапин и лопинавир/ритонавир, не наблюдалось изменения фармакокинетики лопинавира. У ВИЧ-инфицированных детей наблюдалось снижение концентрации лопинавира при одновременном применении невирапина. Эффект невирапина у ВИЧ-позитивных взрослых может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с невирапином.

Увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 600/150 mg (3 tab.) 2 раза/сут в комбинации с эвафирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% и ритонавира от 56-92% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg 2 раза/сут без эвафиренза.

Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изофермента CYP3A и, henholdsvis, снизить концентрации других ингибиторов протеазы, когда применяются в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Не рекомендуется применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут в комбинации с эвафирензом.

Делавирдин может вызвать повышение концентраций лопинавира в плазме.

Proteasehemmere

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира. При лечении ампренавиром в дозе 750 mg 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение AUC и С_min по сравнению с таковыми при применении ампренавира в дозе 1200 mg 2 ganger / dag, при этом C_maks endres ikke nevneverdig. Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с ампренавиром.

Комбинированное применение лопинавира/ритонавира и фосампренавира сопровождается снижением концентраций фосампренавира и лопинавира. Адекватные дозы препаратов при комбинированном применении не установлены (с точки зрения безопасности и эффективности).

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 mg 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается снижение C_maks и повышение С_min по сравнению с таковыми при применении индинавира в дозе 800 mg 3 ganger / dag, при этом AUC существенно не изменяется. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с индинавиром.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации нелфинавира и его М8 метаболита. При одновременном применении нелфинавира в дозе 1000 mg 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение С_min по сравнению с таковыми при лечении нелфинавиром в дозе 1250 mg 2 ganger / dag, при этом АUC и C_maks существенно не изменяются. Комбинация лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с нелфинавиром.

При применении нелфинавира может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира, особенно у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших различные ингибиторы протеазы или имеющих пониженную чувствительность к лопинавиру.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ритонавиром в дозе 100 mg 2 раза/сут наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% og C_min på 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg (3 caps.) 2 ganger / dag.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации саквинавира. При одновременном применении саквинавира в дозе 800 mg 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, C_maks og C_min по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 mg 3 ganger / dag. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.

При одновременном применении типранавира в дозе 500 mg 2 раза/сут с ритонавиром в дозе 200 mg 2 раза/сут и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 mg 2 раза/сут происходит снижение AUCи С_min på 47% og 70% henholdsvis. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Antiarytmika

Концентрации амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при комбинации препарата Калетра с вышеупомянутыми препаратами и, muligens, контролировать их концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с ритонавиром в дозе 300 mg hver 12 ч значительно повышается концетрация дигоксина. Следует соблюдать осторожность при применении комбинации препарата Калетра с дигоксином, а также контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Narkotika, удлиняющие интервал QT

Концентрации фенирамина, xinidina, эритромицина и кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Следует с особой осторожностью применять препарат Калетра в комбинации с препаратами, forlenge QT-intervallet.

Противоопухолевые средства

При одновременном применении с ритонавиром/лопинавиром могут повышаться концентрации в плазме винкристина и винбластина с последующим потенциальным увеличением частоты побочных эффектов, которые характерны для этих препаратов.

Antykoahulyantы

Лопинавир/ритонавир может вызвать снижение концентрации варфарина. Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (INR).

Antidepressiva

Комбинация ритонавира и тразодона может привести к повышению концентрации тразодона и развитию побочных эффектов (inkl. kvalme, svimmelhet, hypotensjon, besvimelse). Одновременно с ингибитором изофермента CYP3A, таким как лопинавир/ритонавир, тразодон следует применять осторожно, kanskje, с понижением дозы.

Antiepileptika

Fenobarbital, фенитоин и карбамазепин индуцируют изофермент CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с вышеупомянутыми препаратами. Одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира может сопровождаться умеренным снижением C_ss fenytoin. Следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме при комбинированном лечении с лопинавиром/ритонавиром.

Antifungale midler

Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Применять итраконазол и кетоконазол в высоких дозах (>200 mg / dag) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Ритонавир в дозе 400 mg hver 12 ч вызвал снижение равновесной AUC вориконазола в среднем на 39%. Не рекомендуется одновременное применение вориконазола с препаратом Калетра.

Antibakterielle midler

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина. У пациентов с нарушением функции почек или печени целесообразно снижение дозы кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Антимикобактериальные средства

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 dager C_maks и AUC рифабутина (самого препарата и активного 25-О-дезацетилового метаболита) повышаются в 3.5 og 5.7 ganger henholdsvis. С учетом этих данных при лечении лопинавиром/ритонавиром рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% (dvs.. til 150 mg daglig eller 3 ganger i uken). Может потребоваться дополнительное снижение дозы рифабутина.

Учитывая значительное снижение концентрации лопинавира при одновременном применении с рифампицином, назначать рифампицин в комбинации с препаратом Калетра не следует. Подобная комбинация может привести к ухудшению вирусологического ответа и потенциальному развитию резистентности к лопинавиру/ритонавиру, всему классу ингибиторов протеазы или другим антиретровирусным препаратам.

Антипаразитарные средства

При лечении лопинавиром/ритонавиром возможно снижение терапевтической концентрации атовахона. Может потребоваться увеличение концентрации последнего.

GCS

Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A и снижение концентрации лопинавира.

Комбинация с лопинавиром/ритонавиром может привести к повышению концентрации флутиказона и снижению сывороточной концентрации кортизола.

Dihydropyridine kalsiumantagonister

Сывороточные концентрации фелодипина, нифедипина и никардипина могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Funds, улучшающие эректильную функцию

Funds, улучшающие эректильную функцию, применять следует при частом контроле побочных эффектов и в пониженных дозах: sildenafil – 25 mg hver 48 Nei; tadalafil – ikke >10 mg hver 72 Nei; варденафил – ikke >2.5 mg hver 72 Nei.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирющихся под действием изофермента CYP3A, таких как ловастатин и симвастатин. Не рекомендуется комбинация лопинавира/ритонавира со статинами, поскольку увеличение концентраций статинов может привести к развитию миопатии, inkl. rabdomyolyse.

Метаболизм аторвастатина менее зависим от изофермента CYP3A. При одновременном применении аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдается повышение C_maks и AUC аторвастатина в 4.7 og 5.9 ganger henholdsvis. В комбинации с лопинавиром/ритонавиром аторвастатин следует применять в минимальных дозах.

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изоферментов CYP3A, поэтому они не должны взаимодействовать в лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в период терапии препаратом Калетра, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Immunsuppressive

Концентрации циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль концентраций иммунодепрессантов в плазме, пока их уровни в крови не стабилизируются.

Metadon

Лопинавир/ритонавир вызывает снижение концентрации метадона в плазме. Рекомендуется контроль концентрации метадона в плазме.

Оральные контрацептивы и пластыри

Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с оральными контрацептивами или пластырями, som inneholder østrogener, целесообразны другие или дополнительные меры контрацепции.

Клинически значимое взаимодействие не ожидается

Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, омепразолом и ранитидином.

С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия с флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у пациентов с нормальной функцией печени или почек.

Betingelser for tilførsel av apotek

Stoffet er utgitt under resept.

Betingelser og vilkår

Капсулы и раствор для приема внутрь следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С (i kjøleskap). Holdbarhet - 2 år.

Вне холодильника препарат можно хранить при температуре не выше 25°С в течение 42 d (6 uker), после этого остаток следует уничтожить. Рекомендуется написать на флаконе с раствором для приема внутрь дату, когда препарат был извлечен из холодильника.

Таблетки Калетра следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Holdbarhet - 2 år.