Decitabin

Når ATH:
L01b

Farmakologiske virkning.

Den antitumormiddel, Antimetabolite, naturlig analog til nukleosid 2′-deoksicitidina, er en inhibitor av enzymet DNA methyltransferase. Metylering og demetylering er assosiert med kontrollen av genekspresjon. Metylering av promoterregionen til et gen eller en region nær det hemmer transkripsjon. DNA-demetylering gjenoppretter ekspresjon av genet. Genaktivering med desitabin, Det kan uttrykkes i differensieringen induksjons, ønsket effekt i behandlingen av myelodysplastiske syndromer, etc.. ondartede svulster i blodet, aktivering av tumorundertrykkelsesgener, etc.. gener, hvis effekt strekker seg til mange typer svulster. Komplekser av enzymet DNA metyltransferase og 5-aza-deoksycytidin kan indusere apoptose, Når cellen kommer ut av syklusen av DNA-syntese og celle isolasjon indusert mitotisk syklus og lås. Effektene av desitabin kan føre til å overvinne legemiddelresistens, å legge til rette immunresponser, induksjon av apoptose. Decitabine virker i S-fasen av cellesyklusen. Celler bør uavhengig nå i S-fasen, for å vise maksimale effekt av decitabine.

Farmakokinetikk

Under infusjon 100 mg / m2 i løpet av 1 Nei, plasmakonsentrasjonen øker under infusjonen, avtar deretter i to faser; Cmax - 0,359–0,559 μg / ml, AUC - 320–496 ng t t / ml. Pasienter, mottar en 72 timers doseinfusjon 20, 25 eller 30 mg / kvm / dag, AUC - 385–701, 645–841, 619–867 ng x h / ml, henholdsvis. Distribusjonsvolum (ved Css) - 3,17–6,01 l / kg. Proteinbinding - mindre 1%. Den viktigste metabolske veien er deaminering av cytidindeaminase, til stede i leveren, i granulocytter, tarmepitel, plasma. In vitro studier antyder, at decitabin ikke er et substrat for humane levercytokrom P450-enzymer. Under infusjon 100 mg / m2 i løpet av 1 h total klaring 104-147 ml / min / kg (overskrider leverblodstrømmen), som indikerer tilstedeværelsen av ekstrahepatisk metabolisme av desitabin . Avsluttende T1 / 2 - 30-40 min. Skilles ut i urinen hovedsakelig i form av metabolitter, mindre 1% - uendret.

Vitnesbyrd

Alle typer myelodysplastisk syndrom.

Kontra

Overfølsomhet, graviditet, amming.

Nøye.

Nedsatt nyre- / leverfunksjon.

Dosering

Første syklus: i / v kontinuerlig 15 mg / m2 i løpet av 3 h hver 8 h innen 3 dager (premedisinering med antiemetiske medisiner i standarddoser).

Sykler gjennom 6 Sol (minimum 4 Sol) kan fortsette så lenge, hvordan det reddet den terapeutiske effekten. Dosejustering eller utsettelse av neste injeksjon utføres i henhold til resultatene av en generell blodprøve.

Ved utvinning av hematologiske parametere (nøytrofiler opp til 1000 / μl og mer, blodplater opptil 50000 / μl og mer) mer 6 uker, så utsettes neste syklus, dosen reduseres midlertidig i henhold til følgende algoritme: hvis utvinning tar 6-8 uker, introduksjonen er utsatt til 2 Sol, dosen reduseres til 11 mg / m2 hver 8 Nei (33 mg / kvm / dag, på kurset - 99 mg/sq ft); hvis utvinning tar 8-10 uker, og i tilfelle, hvis sykdommen ikke utvikler seg (gjennomfør en undersøkelse), introduksjonen blir utsatt for en annen 2 Sol; administreres i en dose 11 mg / m2 hver 8 Nei (33 mg / m2 per dag, på kurset - 99 mg/sq ft).

I påfølgende sykluser kan dosen opprettholdes eller økes, avhengig av kliniske indikasjoner.

Ved en kreatininkonsentrasjon over 177 mmol / l, ALT og total bilirubin, overgår i 2 ganger den øvre grensen for normen, akutt infeksjon, forverring av kroniske infeksjoner, ukontrollert smittsom prosess, behandlingen gjenopptas etter eliminering.

Bivirkning

Fra nervesystemet: hodepine, svimmelhet, giperesteziya, søvnløshet, forvirring.

Åndedrettssystemet: hoste, faryngitt, hvesende i lungene, gipoksiya.

Fra siden av hematopoiesis: nøytropeni, trombocytopeni, anemi, febril nøytropeni, leukopeni.

Fra fordøyelsessystemet: kvalme, forstoppelse, diaré, oppkast, magesmerter, utslett på munnslimhinnen, stomatitt, dyspepsi, ascites.

På den delen av muskel- og skjelettsystemet: artralgi, smerter i ekstremitetene, korsrygg.

For huden: ekkymose, utslett, эritema, uspesifiserte hudlesjoner, kløe, petekkier, blekhet.

Lokale reaksjoner: sårhet på injeksjonsstedet.

Andre: anoreksi, feber, perifere ødemer, tremor, uspesifisert ødem, smerte, uspesifisert, lymfadenopati, apati, lungebetennelse, betennelse i det subkutane vevet, uspesifisert candidiasis, herpes simplex.

Laboratoriefunn: giperglikemiâ, hypoalbuminemia, gipomagniemiya, kaliopenia, hyperkalemi, økt urea i blodet.

Overdose.

Symptomer: alvorlig myelosuppresjon, inkludert forsinket nøytropeni, trombocytopeni, hyperkreatininemi.

Behandling: symptomatisk.

Legemiddelinteraksjoner

Decitabin metaboliseres av cytidindeaminase, Men, evnen til å samhandle med andre. enzymsubstrater er liten, tk. CT (Michaelis konstant) desitabin er relativt høyt (250 M). Plasmaproteinbinding mindre 1%, derfor samhandling, på grunn av fortrengning av medisiner fra bindingsstedene til proteiner, ubetydelig.

Decitabin-indusert myelosuppresjon kan økes av andre. antineoplastiske legemidler.

Tamoxifen monoterapi er assosiert med trombocytopeni (blodplater mindre enn 100.000 / ul) og tromboemboliske komplikasjoner (intensivert med samtidig bruk av dr. antineoplastiske legemidler). Risikoen og fordelene ved kombinert bruk av decitabin og tamoxifen bør veies. Pasienter bør overvåkes for blødning og tromboemboliske symptomer.

Forsiktighetsregler.

Bruk av stoffet er ledsaget av utvikling av nøytropeni og trombocytopeni., Derfor, for påfølgende behandlingssykluser, bør dosen og syklusens starttid justeres. Det bør vurderes tidlig bruk av vekstfaktorer og / eller antibakteriell, soppdrepende, antivirale legemidler for å behandle mistenkt infeksjon. Myelosuppresjon og økt nøytropeni i 1 og 2 sykluser indikerer ikke nødvendigvis progresjon av myelodysplastisk syndrom. En generell klinisk blodprøve utføres med en frekvens, nødvendig for å kontrollere de terapeutiske og toksiske effekter (om mulig før hver behandlingssyklus).

Leverfunksjon og blodkreatinin vurderes før behandling startes.

Under behandling og 2 måneder senere, menn og kvinner anbefales å bruke pålitelig prevensjon. Vekttap er rapportert i prekliniske studier, brudd på testikkelhistologi, en signifikant reduksjon i antall spermier, en reduksjon i frekvensen av graviditet og en økning i frekvensen av tap av et befruktet egg.

Kvinner i reproduktiv alder må avstå fra graviditet, det samme gjelder mannlige partnere, får behandling. Ved behandling under graviditet, pasienten bør informeres om skaden på fosteret.

Unknown, om decitabin og dets metabolitter skilles ut i morsmelk (på grunn av mulig utvikling av alvorlige bivirkninger hos spedbarn, muligheten for å stoppe amming bør diskuteres, vurderer behovet for behandling av moren).