Dasatinib

Når ATH:
L01XE06

Farmakologiske virkning

Den antitumormiddel, en inhibitor for protein-tyrosin-kinaser: BCR-ABL, SRC familie (SRC, LCK, JA, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFR бета. Assosiert med mange формами ABL киназы, aktiv i leukemicellelinjer, hvor følsom, eller resistente overfor imatinib. Det hemmer veksten av cellelinjer og kronisk myelogen leukemi akutt lymfatisk leukemi overekspresjon BCR-ABL. Vinne imatinib resistens, assosiert med mutasjoner i domene BCR-ABL kinase, aktivering av alternative signalveier, SRC familie kinaser bestående (LYN, NSK) og multiresistens genet overekspresjon.

Farmakokinetikk

TCmax - 0,5-6, AUC og eliminasjon er proporsjonal med dose 15-240 mg / dag. Ved en dose på 100 mg etter 30 minutter etter en fet måltid AUC øker med 14% (virkningen av mat har ingen klinisk betydning). Distribusjonsvolumet - 2505 l (betraktelig fordelt i ekstravaskulær plass). Kontakt proteiner dasatinib - 96%, ego aktivnogo metabolitter - 93%, og er uavhengig av konsentrasjonen i området fra 100 til 500 ng / ml. Metaboliseres av cytokrom P450-enzymer ZA4, flavin holdig monooksygenase 3 og uridindifosfat-glucuronosyltransferase. CYP3A4 er det viktigste enzymet, deltar i dannelsen av den aktive metabolitten. AUC aktivnogo metabolitter - 5% от AUC дазатиниба, punkt O. aktive metabolitten har ingen signifikant farmakologiske virkning. I levermikrosomer, er svak dasatinib, Uavhengig av tiden hemmende effekt mot CYP3A4. T1 / 2 - 3-5 ч. Viste (under 10 dager) hovedsakelig tarmen - 85% (19% i uendret form), knopper - 4% (0,1% i uendret form).

Vitnesbyrd

Kronisk myelogen leukemi i kronisk fase, akselerert fase, limfoidnogo eller mieloidnogo blastnogo krise (при неэффективности предыдущей терапии, включая иматиниб). Острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (при неэффективности предыдущей терапии).

Kontra

Overfølsomhet, graviditet, amming, barndom og oppvekst (til 18 år).

Nøye. Leversvikt.

Doseringsregime

Inne, svelge hele, uansett måltidet.

При хронической фазе хронического миелолейкоза 100–140 мг 1 tid (i morgen eller kveld) eller 100 mg 2 раза в день при далеко зашедшем хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой.

В остальных случаях по 70 mg 2 en gang om dagen (mens du spiser) eller 140 mg 1 en gang om dagen (fasting).

При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл (при хроническом миелолейкозе в хронической фазе) bør ta en pause i behandlingen inntil antall nøytrofile granulocytter på mer enn 1000 / l og trombocytter større enn 50.000 / mikroliter. Deretter gjenopptas med samme dose.

Dersom blodplatetallet er mindre enn 25000 / l og / eller antall nøytrofile granulocytter blir mindre enn 500 / mm (over en 7 dager) - Lag en pause i behandlingen og, etter å ha nådd benchmarks, terapi opptas med en redusert dose 80 mg 1 en gang om dagen (den andre episoden) eller stoppe behandlingen (tredje episode).

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 10000/мкл в фазе акселерации или бластного криза при хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой следует сначала убедиться, что цитопения не обусловлена лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкозом, Behandlingen bør avbrytes inntil antall nøytrofile granulocytter på mer enn 1000 / l og blodplater på mer enn 20 000 / mikroliter og gjenopptas med samme dose.

I tilfelle av tilbakefall skal igjen bekrefter arten av cytopeni og gjenopptas med en redusert dose 50 mg 2 en gang om dagen (den andre episoden) eller 40 mg 2 en gang om dagen (tredje episode). Hvis oppsto cytopenia forbundet med leukemi, bør vurdere å øke dosen til 100 mg 2 en gang om dagen.

Bivirkning

Frekvens: ofte (mer 1/100 mindre 10/100), sjelden (mer 1/1000 mindre 1/100).

Fra fordøyelsessystemet: ofte - diaré, kvalme, oppkast, forstoppelse, magesmerter, betennelser i munnslimhinnen (inkludert mukositt / stomatitt), gastritt, kolitt, enterokolitt, anal sprekker, dysfagi, spiseforstyrrelser; sjelden - øsofagitt, øvre gastrointestinale sår, tarmobstruksjon, pankreatitt, kolecystitt, hepatitt, kolestase, økning i transaminaser, giperʙiliruʙinemija, ascites.

For huden og huden vedheng: Deler - alopecia, xerosis, kviser, elveblest, dermatitt (inkludert eksem), foto, negle, pigmentering lidelser; sjelden - huden sår, akutt febril nøytrofil dermatose, bulløs dermatitt, hånd-fot syndrom eritrodizestezii.

Åndedrettssystemet: ofte - lungeinfiltrater, lungebetennelse, bronkial astma, Lungeødem, pleuravæske, hoste, tungpustethet; sjelden - bronkospasme, akutt lungesviktsyndrom, retikulære asfyksi.

CNS: ofte - døsighet, besvimelse, tremor, kramper; Necas - Amnesia, cerebrovaskulær, transient iskemisk, reversibel posterior leukoencefalopati syndrom.

Fra siden av hematopoiesis: Deler - trombocytopeni, anemi, nøytropeni; sjelden - hypocoagulation, erytroblastopeni.

På den delen av muskel- og skjelettsystemet: ofte - myositt, muskelsvakhet, muskelstivhet; sjelden - senebetennelse, raʙdomioliz.

Fra CCC: ofte - takykardi, angina, kardiomegalija, hjerteinfarkt, "Tides" heat, økning / reduksjon i blodtrykket; Sjelden - perikarditt, ventrikkeltakykardi, akutt koronarsyndrom, miokardit, QTc-forlengelse på EKG.

Fra urinveiene: ofte - hyppig vannlating, nyresvikt; Necas - proteinuri.

Reproduksjonssystemet: ofte - gynecomastia; sjelden - menstruasjonsforstyrrelser, nedsatt libido.

Fra sansene: ofte - konjunktivitt, tørre øyne, støy i ørene, vertigo; smaksforstyrrelser.

Laboratoriefunn: ofte - økt aktivitet av CPK, økt konsentrasjon av troponin, hyperurikemi (Tumorlysesyndrom); sjelden - hypoalbuminemia, brudd på blodplateaggregasjon, hypokalsemi, gipofosfatemiя.

Andre: ofte - svakhet, herpes infeksjon, sepsis (inkludert fatal), enterokolitt, væskeretensjon (perifere ødemer); sjelden - overfølsomhet.

Overdose

Behandling: simptomaticheskaya terapi.

Legemiddelinteraksjoner

Unngå felles bruk med CYP3A4 ingibitoramimi (ketokonazol, itrakonazol, Erytromycin, klaritromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, Nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromycin) - Økning i konsentrasjonen av dasatinib plasma. Hvis det er nødvendig, redusert felles bruk av dasatinib dose på 20-40 mg / dag.

Når det kombineres med indusere av CYP3A4 (Deksametason, fenytoin, Karbamazepin, rifampicin, fenobarbital) dasatinib plasmakonsentrasjons avtar. Bør være foreskrevet en lavere evne til å indusere enzymet.

Hypericum perforatum preparater dasatinib reduserer konsentrasjonen i blodplasma, slik at deres kombinerte bruk ikke anbefalt.

Samtidig bruk av antacida er uønsket; hvis det er nødvendig, blir de tatt etter 2 timer før eller etter 2 timer etter administrering av dasatinib.

Undertrykkelse av sekresjon av HCl blokkere H2-histamin reseptorer og protonpumpehemmere (famotidin og omeprazol) reduserer konsentrasjonen av dasatinib. Deres felles bruk er ikke anbefalt.

CYP3A4-substrater med smalt terapeutisk (alfentanil, astemizol, terfenadin, cisaprid, ciklosporin, Fentanyl, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus, ergotamin, digidroergotamin) bør brukes med forsiktighet når det kombineres med dasatinib.

Forsiktighetsregler

Ved behandling av alvorlig trombocytopeni kan oppstå, anemi og nøytropeni, hyppigere hos pasienter med avansert fase KML eller akutt lymfatisk leukemi med Philadelphia kromosom positiv. Benmargssuppresjon er reversibel og foregår på det tidspunktet kansellering eller reduksjon av dosen.

Fullstendige blodtellinger bør utføres 1 en gang i uken i første 2 måneders behandling, da 1 en gang i måneden eller oftere (som klinisk indisert).

I alvorlig trombocytopeni kan observeres blødning, blødninger i hjernen, inkludert fatal.

Du kan oppleve væskeretensjon (pleural, perikardvæske, vyrajyennyi ascites, generalisert ødem, Lungeødem).

Væskeretensjon justert diuretika eller korte kurer med kortikosteroider, i alvorlig pleuravæske kan kreve thoracentesis og oksygenbehandling.

Dasatinib brukes med forsiktighet hos pasienter med forlenget QT-intervall eller i fare for sitt forlengelse (kaliopenia, gipomagniemiya, medfødt forlenget QT-syndrom, med antiarytmibehandling, etc.. PM, i stand til å forlenge QT-intervallet, tidligere behandling med høye doser av antracykliner). Før behandling dasatinib skal utføre korrigering av hypokalemi og hypomagnesemi.

Økning i transaminaser, giperʙiliruʙinemija 3 eller 4 Art., hypokalsemi og hypophosphatemia 3 eller 4 Artikkel. ble observert hyppigere hos pasienter med myeloid eller lymfoid fase blastkrise av kronisk myelogen leukemi, med akutt lymfatisk leukemi med Philadelphia kromosom positiv.

Normalisering av transaminaser og / eller bilirubin konsentrasjon oppstår etter dosereduksjon eller behandlingsavbrudd. Lindring av hypokalsemi 3 eller 4 Artikkel. gjennomført narkotika Ca2 (innsiden).