Dabigatran эteksilat
Når ATH:
B01AE07
Farmakologiske virkning
Antikoagulantia. Den direkte trombininhibitor. Dabigatranetexilat er et lite molekyl prodrug, ikke har farmakologisk aktivitet. Etter inntak av raskt absorbert og ved hydrolyse, katalysert av esteraser, omdannes til dabigatran.
Dabigatran er en aktiv, konkurranse, reversibel direkte trombininhibitor og har en virkning hovedsakelig i plasma.
Tak hvordan trombin (serinovaya protease) Det viser i koaguleringskaskaden, fibrinogen til fibrin, hemmingen av aktiviteten hindrer dannelsen av en blodpropp. Dabigatran ingibiruet svobodnыy trombin, fibrinsvyazыvayushtiy trombin og vыznannuyu trombinom agregatsiyu trombotsitov.
In vivo og ex vivo i dyrestudier ved hjelp av en rekke trombose vist antitrombotisk effekt og antikoagulerende aktivitet av dabigatran etter I / O-programmer og for dabigatranetexilat etter oral administrasjon.
Den nære sammenhengen mellom konsentrasjon av dabigatran i plasma og alvorlighetsgraden av den antikoagulerende virkning. Dabigatran udlinyaet aktivirovannoe partiskhet tromboplastinovoe Vremya (ACHTV).
Farmakokinetikk
Absorpsjon
Etter å ha tatt stoffet farmakokinetiske profilen til dabigatran i blodplasma fra friske frivillige preget av en rask økning i plasmakonsentrasjon Cmax innen prestasjon 0.5-2 Nei.
Etter å ha nådd en Cmax plasmakonsentrasjonen av dabigatran redusert bieksponentielt måte, den endelige T1 / 2 er omtrent gjennomsnittlig 14-17 timer hos yngre mennesker, og 12-14 timer hos eldre. T1 / 2 var ikke doseavhengig. Cmax og AUC-verdier varierer proporsjonalt med dosen. Mat påvirker ikke biotilgjengeligheten av dabigatranetexilat, men bremset ned til Tmax 2 Nei.
Den absolutte biotilgjengeligheten av dabigatran handler om 6.5%.
Forskningen for studier av absorpsjon av dabigatranetexilat enn 1-3 timer etter operasjonen viste depot sammenlignet med friske frivillige. Viste en jevn økning uten forekomsten av AUC i plasma Cmax. Cmaks ble observert etter 6 timer etter administrasjon eller 7-9 timer etter kirurgi. Det bør merkes, Slike faktorer, som anestesi, gastrointestinal parese, og kirurgisk operasjon, kan ha en verdi i depotet, uavhengig av doseringsformer av medikamentet. I en annen studie ble det vist, at langsom absorpsjon eller forsinkelse absorpsjon er vanligvis kun observert i operasjonsdagen. I de påfølgende dagene absorpsjonen av dabigatran rask og oppnåelse av Cmax med 2 timer etter administrasjon.
Distribusjon
Slow kapasitet (34-35%) binding av dabigatran til humane plasmaproteiner, uavhengig av konsentrasjonen av stoffet. Dabigatran er Vd 60-70 L og større enn volumet av total kroppsvæske, indikerer moderat vevsdistribusjon for dabigatran.
Metabolisme og utskillelse
Etter oral administrasjon er dabigatranetexilat raskt og fullstendig til dabigatran, Det er den aktive formen i plasma. Den viktigste ruten for metabolismen av dabigatranetexilat er hydrolyse, katalysert av esteraser, dette er ledsaget av sin konvertering til den aktive metabolitten av dabigatran.
Når dabigatran konjugering skjemaer 4 isomerer farmakologisk aktivnыh atsilglyukuronidov: 1-OM, 2-OM, 3-OM, 4-OM, som hver for seg er mindre enn 10% det totale innholdet av dabigatran plasma. Spor av andre metabolitter ble funnet bare ved hjelp av svært følsomme analysemetoder.
Metabolisme og utskillelse av dabigatran ble studert i friske frivillige (menn) Etter odnokpatnogo / i radioaktivt-merket dabigatran. Uttak skjedde hovedsakelig gjennom nyrene (85%) i uendret form. Utskillelse i avføringen var om 6% Fra administrert dose. Under 168 h etter administrering av medikamentet utskillelse av total radioaktivitet var 88-94% størrelsen av den påførte dose.
Farmakokinetikk i spesielle kliniske situasjoner
Hos frivillige med mild nedsatt nyrefunksjon (CC 30-50 ml / min) AUC for dabigatran etter oral administrasjon var 2.7 dobling sammenlignet med målingen med normal nyrefunksjon. I nyresvikt, alvorlig (CC 10-30 ml / min) AUC for dabigatran og T1 / 2 øker, henholdsvis 6 og 2 ganger sammenlignet med pasienter uten nyresvikt.
Sammenlignet med ungdom, eldre pasienter, og AUC Cmax økt med henholdsvis 40-60% og 25%. I de farmakokinetiske befolkningen studier med eldre pasienter til 88 s funnet, at den gjentatte mottakelser dabigatran økt innhold og kropp. De observerte endringene ble korrelert med aldersrelatert nedgang i kreatininclearance.
I 12 pasienter med moderat lever brudd funksjon (Klasse B for Child-Pugh) Det var ingen endringer i innholdet av dabigatran sammenlignet med kontrollgruppen.
I befolkningen farmakokinetiske studier ble farmakokinetiske parametre evaluert hos pasienter med en kroppsvekt på 48 til 120 kg. Kroppsvekt har liten effekt på plasmaclearance av dabigatran. Innholdet i kroppen var høyere hos pasienter med lav kroppsvekt. Hos pasienter som veier mer enn 120 kg redusert effekt om 20%, og kroppsvekt 48 kg øke ca. 25% sammenlignet med pasienter med en gjennomsnittlig kroppsvekt.
I kliniske studier 3 fase, var det ingen forskjell i effekt og sikkerhet av dabigatranetexilat hos menn og kvinner. Hos kvinner, virkningen av stoffet var på 40-50% høyere, enn menn, derimot, er dosejustering ikke nødvendig.
En sammenlignende studie av farmakokinetikk dabigatran i europeere og japanere etter enkel og gjentatt administrasjon av stoffet i de undersøkte etniske gruppene viste ingen klinisk signifikante endringer. Farmakokinetiske studier hos pasienter svarte ble ikke utført.
Vitnesbyrd
Forebygging av venøs tromboembolisme hos pasienter som gjennomgår ortopedisk kirurgi.
Doseringsregime
Stoffet er foreskrevet inne.
Voksne for forebygging av venøs tromboembolisme (VT) hos pasienter som gjennomgår ortopedisk kirurgi Anbefalt dose er 220 mg / gang.
Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon har økt risiko for blødning, den anbefalte dosen er 150 mg dose.
For å forhindre BT etter kneoperasjon behandling bør startes av 1-4 timer etter dosering operasjoner 110 mg etterfulgt av økende doser opp til 220 mg / gang om dagen for den neste 10 dager. Hvis hemostase ikke ble oppnådd, Behandling bør utsettes. Hvis behandling ikke startes på operasjonsdagen, Behandlingen bør startes med en dose 220 mg dose.
For å forhindre BT etter hofteprotesekirurgi behandling bør startes av 1-4 timer etter dosering operasjoner 110 mg etterfulgt av økende doser opp til 220 mg / gang om dagen for den neste 28-35 dager. Hvis hemostase ikke ble oppnådd, Behandling bør utsettes. Hvis behandling ikke startes på operasjonsdagen, Behandlingen bør startes med en dose 220 mg dose.
Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Klasse B og C Child-Pugh) eller leversykdom, kan ha en innvirkning på overlevelse, eller øke over 2 ganger øvre normalverdi leverenzymer ble ekskludert fra kliniske studier. Angå, dabigatranetexilat bruk hos disse pasientene er ikke anbefalt.
Etter på / i 85% dabigatran elimineres via nyrene. Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (CC 30-50 ml / min) er det en høy risiko for blødning. Hos slike pasienter bør dosen reduseres til 150 mg /
Kreatininclearance bestemmes av Cockcroft:
For menn
CC (ml / min)=(140-alder) X vekt (kg)/72 x serumkreatinin (mg / dL)
For kvinner 0.85 QC verdier for menn.
Ingen data om bruk av stoffet i pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CC mindre enn 30 ml / min). Bruk av stoffet dabigatranetexilat hos disse pasientene er ikke anbefalt.
Dabigatran vыvoditsya Dialyse. Kliniske studier i disse pasientene har ikke vært.
Erfaring med eldre pasienter i alderen 75 år begrenset. Den anbefalte dosen er 150 mg / gang. Når du driver farmakokinetiske studier hos eldre pasienter, som med alderen er det en nedgang i nyrefunksjon, Det ble funnet forhøyede nivåer av medikament i kroppen. Dosen bør beregnes som, samt for pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
Overgangen fra behandling av dabigatranetexilat til parenteral administrasjon av antikoagulantia bør utføres 24 timer etter den siste dosen av dabigatranetexilat.
Overgang fra parenterale antikoagulanter dabigatranetexilat på: ingen data, Det er ikke anbefalt å starte behandling dabigatranetexilat før den planlagte innføringen av den neste dosen med parenteral antikoagulant.
Bivirkning
I kontrollerte studier av stoffet for pasienter som får 150-220 mg /, del – mindre 150 mg /, del – mer 220 mg.
Det kan være blødning på alle områder. Omfattende blødninger er sjeldne. Utviklingen av bivirkninger var lik reaksjonen i tilfelle av enoksaparin.
Fra blodkreft system: anemi, trombocytopeni.
Fra blodkoagulasjon: hematom, blødende sår, neseblødning, Gastrointestinal blødning, blødning fra endetarmen, hemorrhoidal blødning, kutan hemoragisk syndrom, gemartroz, hematuri.
Fra fordøyelsessystemet: unormal leverfunksjon, økning i levertransaminaser, giperʙiliruʙinemija.
Fra laboratorieparametre: reduksjon av hemoglobin og hematokritt
Lokale reaksjoner: blødning fra injeksjonsstedet, blødning fra kateterstedet.
Komplikasjoner, knyttet til prosedyrer og operasjoner: blodig utflod fra sårene, blåmerker etter inngrepet, blødning etter inngrepet, posleoperatsionnaya anemi, post-traumatisk hematom, blodig utflod etter inngrepet, blødning fra snittet nettstedet, drenering etter inngrepet, sårdrenering.
Hyppigheten av observerte bivirkninger når du tar dabigatranetexilat ikke oversteg utvalget av frekvensen av bivirkninger, Utvikling bruker natrium enoksiparina.
Kontra
Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CC mindre enn 30 ml / min);
Hemoragisk lidelser, gyemorragichyeskii diatyez, spontane eller farmakologisk indusert hemostase lidelser;
Aktiv klinisk signifikant blødning;
Unormal leverfunksjon og leversykdom, som kan påvirke overlevelsen;
Samtidig behandling med kinidin;
Nederlaget av organer som følge av klinisk signifikant blødning, inkludert hemoragisk slag i løpet av den forrige 6 måneder før behandling;
Age mindre 18 år;
Kjent overfølsomhet overfor dabigatran eller dabigatranetexilat eller flere av hjelpestoffene.
Graviditet og amming
I dyrestudier reproduksjonstoksiske effekter er identifisert. Kliniske data om bruk av dabigatranetexilat i svangerskapet er ikke tilgjengelig. Den potensielle risikoen for mennesker er ikke kjent.
Kvinner i fertil alder bør unngå graviditet under behandling av dabigatranetexilat. I svangerskapet er bruk av dabigatranetexilat ikke anbefalt, unntatt, når de forventede fordelene oppveier den potensielle risikoen.
I tilfelle av dabigatranetexilat amming bør avbrytes. Kliniske data om bruk av legemidlet under amming er ikke tilgjengelig.
Søknad om brudd på leverfunksjonen
Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Klasse B og C Child-Pugh) eller leversykdom, kan ha en innvirkning på overlevelse, eller øke over 2 ganger øvre normalverdi leverenzymer ble ekskludert fra kliniske studier. Angå, dabigatranetexilat bruk hos disse pasientene er ikke anbefalt.
Søknad om brudd på nyrefunksjonen
Etter på / i 85% dabigatran elimineres via nyrene hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (CC 30-50 ml / min) er det en høy risiko for blødning. Hos slike pasienter bør dosen reduseres til 150 mg /
Kreatininclearance kan bestemmes ved hjelp av Cockcroft-Gault:
140 – alder (i år)) x kroppsvekt (kg)
Kreatininclearance (ml / min)
Menn 72 x kreatinin sыvorotochnыy (mg / 100ml)
0.85 x (140 – alder (i år)) x kroppsvekt (kg)
Kreatininclearance (ml / min)
Kvinner 72 x kreatinin sыvorotochnыy (mg / 100ml).
Ingen data om bruk av stoffet i pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CC mindre enn 30 ml / min). Bruk av stoffet dabigatranetexilat hos disse pasientene er ikke anbefalt.
Dabigatran vыvoditsya Dialyse. Kliniske studier i disse pasientene har ikke vært.
Forsiktighetsregler
Ufraksjonert heparin kan anvendes for å opprettholde den fungerende sentral venøst eller arterielt kateter.
Det bør ikke brukes samtidig med stoffet dabigatranetexilat ufraksjonert heparin eller dets derivater, nizkokomolekulyarnye hepariner, fondaparinuksnatrium, desirudin, trombolytika, reseptorantagonister GPIIb / IIIa, Klopidogrel, tiklopidin, dekstran, sulfinpyrazon og vitamin K-antagonister.
Den kombinerte bruk av dabigatranetexilat i anbefalt for behandling av dyp venetrombose og dosen av acetylsalisylsyre i doser 75-320 mg øker risikoen for blødning. Data, holdepunkter for økt risiko for blødning, assosiert med dabigatranetexilat Dabigatran når du tar den anbefalte dosen, syk, får en liten dose av aspirin for å forebygge kardiovaskulære sykdommer, Nei. Men, Tilgjengelig informasjon er begrenset, slik at ledd anvendelse av acetylsalisylsyre i en lav dose av dabigatranetexilat og nødvendig å overvåke pasienten med henblikk på riktig diagnose av blødning.
Nøye observasjon (etter tegn til blødning eller anemi) bør utføres i tilfeller, der det er mulig økt risiko for blødningskomplikasjoner:
nylig biopsi eller traumer;
bruk av narkotika, øke risikoen for blødningskomplikasjoner;
dabigatranetexilat med kombinasjonen av narkotika, som påvirker hemostase eller koagulasjonsprosesser;
bakteriell endokarditt.
Avtale for en kort tid NSAIDs når kombinert med dabigatranetexilat kjeden smertelindring etter operasjonen ikke øker risikoen for blødning. Begrensede data er tilgjengelig om systemisk administrering av NSAIDs T1 / 2 er mindre enn 12 h i forbindelse med dabigatranetexilat, bekrefter en økt risiko for blødning er fraværende.
Når du driver farmakokinetiske studier har vist, Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, inkl. aldersrelatert, Det registrert en økning i narkotika effekt. Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (CC 30-50 ml / min) anbefales det å redusere den daglige dose 150 mg / dabigatranetexilat er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CC <30 ml / min). Med utviklingen av akutt nyresvikt stoffet bør avsluttes.
I tilfelle av traumatiske eller gjentatt lumbalpunktur og forlenget bruk av epiduralt kateter kan øke risikoen for spinal eller epidural hematom blødning. Den første dosen med dabigatranetexilat bør tas tidligst 2 timer etter fjerning av kateteret. Slike pasienter bør overvåkes for mulig påvisning av nevrologiske symptomer.
Påvirkning av evnen til å kjøre bil og styringsmekanismer
Effektene av dabigatranetexilat på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner er ikke undersøkt.
Overdose
Det finnes ingen motgift til dabigatranetexilat eller dabigatran.
Bruke doser, enn anbefalt, Det fører til en økt risiko for blødning. I tilfelle av blødning, bør behandlingen stoppes å fastslå årsakene til blødning. Gitt den primære ruten for eliminering av dabigatran gjennom nyrene, Det anbefales å sikre tilstrekkelig urinmengde. Om nødvendig, mulig kirurgisk hemostase eller transfusjon av fersk frosset plasma.
Dabigatran udalyaetsya Dialyse, Imidlertid klinisk erfaring med denne metoden, er det ingen.
Legemiddelinteraksjoner
Kombinert bruk av narkotika, påvirker hemostase eller koagulasjonsprosesser, vitamin K-antagonister inkludert, kan signifikant øke risikoen for blødninger.
Dabigatran эteksilat og dabigatran ikke metaboliziruyutsya med uchastiem sistemы cytokrom P450 og vliyayut av in vitro cytokrom P450 i fermentы per person. Derfor, når kombinert med bruk av dabigatranetexilat legemiddelinteraksjoner er ikke forventet.
Når det kombineres med atorvastatin samhandling er ikke observert.
I en felles søknad farmakokinetikk dabigatranetexilat og diklofenak ikke endret, indikerer lite interaksjon. Påføring over kort tid NSAIDs for smertelindring etter operasjonen økte ikke risikoen for blødning.
Det er begrenset erfaring med bruk av dabigatranetexilat i forbindelse med en systematisk langsiktig NSAID, og derfor krever nøye overvåking av pasienter.
Farmakokinetisk interaksjon med digoksin ikke avslørt.
I kliniske studier har ikke vist effekt av kombinasjonen av pantoprazol eller andre protonpumpehemmere og dabigatranetexilat for utvikling av blødninger eller farmakologiske effekter.
I en felles søknad med ranitidin omfanget av absorpsjonen av dabigatran er ikke endret.
I en felles søknad fra dabigatranetexilat og amiodaron Hastigheten og graden av absorpsjon av sistnevnte og dannelse av den aktive metabolitten dezetilamiodarona uendret. AUC og Cmax økt med 60% og 50% henholdsvis. I en felles søknad fra dabigatranetexilat og amiodaron er nødvendig å redusere dosen av dabigatranetexilat til 150 mg / På grunn av den lange T1 / 2 av amiodaron de potensielle legemiddelinteraksjoner kan vedvare i flere uker etter seponering av amiodaron.
Forsiktighet bør utvises når dabigatranetexilat en felles søknad med de aktive hemmere av P-glykoprotein (verapamil, klaritromycin).
Gjentatt administrering av verapamil i flere dager førte til en økning i konsentrasjonen av dabigatran 50-60%. Этот эффект может быть снижен при назначении дабигатрана как минимум за 2 ч до приема верапамила.
Одновременный прием дабигатрана этексилата с хинидином противопоказан.
Потенциальные индукторы, такие как рифампицин и экстракт травы зверобоя, могут уменьшать эффект дабигатрана. Следует соблюдать осторожность при совместном использовании дабигатрана с подобными препаратами.
При совместном применении дабигатрана с антацидами и средствами, угнетающими желудочную секрецию, изменения дозы дабигатрана не требуется.
Det var ingen interaksjoner med dabigatran opioidanalgetika, Diuretika, paracetamol, NSAIDs (inkl. COX-2-hemmere), hemmere MMC-CoA reduktase, forberedelser, kolesterolsenkende / triglyserid (relatert til statiner), angiotensin II-reseptorblokkere, ACE-hemmere, betablokkere, kalsiumblokkere, prokinetiki, benzodiazepiner.
