Бортезомиб

Når ATH:
L01XX32

Den antitumormiddel, протеасомный ингибитор. Бортезомиб представляет собой модифицированную борную кислоту. Растворимость в воде 3,3–3,8 мг/мл в диапазоне pH 2–6,5. Molekulær vekt 384,24.

Farmakologiske virkning.
Antitumor.

Søknad.

Множественная миелома у пациентов, прошедших, Minst, 2 behandling, у которых наблюдается прогрессирование болезни после последнего курса.

Barndom (Sikkerhet og effekt hos barn er ikke klarlagt).

Forskrevet til gravide kvinner kan bare være, hvis fordelene av behandlingen oppveier den potensielle risikoen for fosteret (adekvate og velkontrollerte studier på gravide kvinner ble ikke utført). Unknown, проходит ли бортезомиб через плаценту. В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Kategori handlinger resultere i FDA - D. (Det er bevis på risikoen for bivirkninger av medikamenter på menneskefostre, innhentet i forskning eller praksis, Men, de potensielle fordelene, assosiert med narkotika i gravid, kan rettferdiggjøre sin bruk, til tross for den mulige risiko, hvis stoffet er nødvendig i livstruende situasjoner eller alvorlig sykdom, når tryggere midler skal ikke brukes eller er ineffektive.)

Бортезомиб не проявлял тератогенных свойств в доклинических исследованиях токсичности у крыс и кроликов при наивысшей тестируемой дозе (0,075 mg / kg; 0,5 mg / m² у крыс и 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² kaniner) при введении в период органогенеза. Эти дозы примерно эквивалентны 1/2 клинической дозы 1,3 mg / m² basert på kroppsoverflateareal.

У беременных крольчих, получавших бортезомиб в период органогенеза в дозе 0,05 mg / kg (0,6 mg / m²), наблюдались значительные постимплантационные потери и снижение числа жизнеспособных детенышей при рождении. Детеныши из этих приплодов при рождении имели также сниженную массу тела.

Unknown, проникает ли бортезомиб в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на детей, ammet, на время терапии бортезомибом необходимо прекратить кормление грудью.

Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 mg / m² дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения — 21 dag) максимально в течение не более 8 sykluser.

Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость, generell svakhet, utilpasshet) (65%), kvalme (64%), diaré (51%), nedsatt appetitt (включая анорексию) (43%), forstoppelse (43%), trombocytopeni (43%), perifer neuropati (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%), feber (36%), oppkast (36%), anemi (32%). По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 степени токсичности, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) og nøytropeni (3%).

В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ≥10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.

Bivirkninger, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228)

Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай, безотносительно причины, который имел результатом летальный исход, был угрожающим жизни, требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию, приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.

Во время исследования серьезные побочные эффекты наблюдались у 113 (50%) fra 228 pasienter. Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%), lungebetennelse (7%), diaré (6%), oppkast (5%), degidratatsiya (5%), kvalme (4%).

Bivirkninger, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% pasienter. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), trombocytopeni (4%), diaré (2%), trøtthet (2%).

Были зафиксированы два летальных исхода, которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай — из-за дыхательной недостаточности.

Астенические состояния (trøtthet, generell svakhet, utilpasshet). Астения была отмечена у 65% пациентов и в основном имела 1 og 2 степень выраженности. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. Asteni 3 степени выраженности была отмечена у 18% pasienter. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% pasienter.

Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов — тошнота, diaré, forstoppelse, oppkast. Effekter 3 og 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% pasienter. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень — менее чем у 1% pasienter. Прекратили лечение из-за расстройств ЖКТ 5% pasienter. Redusert appetitt (anoreksi) была отмечена как побочный эффект у 43% pasienter (3 степени выраженности — 3%).

Trombocytopeni при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% pasienter, она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (fra 1 av 11 dag) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 av 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% sammenlignet med originalen. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 th. celler / ml eller mindre 10 th. клеток/мкл у 27 og 3% pasienter, henholdsvis. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% pasienter.

Периферическая сенсорная нейропатия. Nevropati, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% saker. Perifer neuropati 3 степени — у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 grader. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены препарата в 6% saker. Mer enn 80% pasienter, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 fra 41 pasient) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене препарата. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.

Feber (>38 ° C) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% pasienter.

Nøytropeni встречалась у 26% больных и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень — в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.

Gipotenziya (включая сообщения об ортостатической гипотензии) notert i 12% pasienter, большинство случаев были 1 og 2 alvorlighetsgrad, i 4% - 3 grader, ни у кого не было гипотензии 4 alvorlighetsgrad. Pasienter, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, i 1/3 — периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. I 4% пациентов с гипотензией, включая ортостатическую, отмечались одновременно обморочные состояния.

Серьезные побочные эффекты under kliniske studier. Omtrent 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше), рассматриваемые как возможно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента, получавшего бортезомиб в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сóлидными опухолями.

Заболевания крови и лимфатической системы: диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.

Hjertesykdom: приступы фибрилляции предсердий, auricular flagre, сердечный амилоидоз, hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt, myokardiskemier, hjerteinfarkt, perikardvæske, Lungeødem, ventrikkeltakykardi.

Sykdommer i fordøyelseskanalen: ascites, dysfagi, avføring, hemoragisk gastritt, gematemezis, pseudoileus, обструкция толстого кишечника, обструкция тонкого кишечника, прободение тостой кишки, stomatitt, bakken, akutt pankreatitt.

Гепатобилиарная система: giperʙiliruʙinemija, тромбоз портальной вены.

Immunsystemet: anafylaktiske reaksjoner, overfølsomhetsreaksjoner.

Infeksjoner og parasittære: bakteriemi.

Skade, отравление, komplikasjoner: frakturer, субдуральная гематома.

Метаболизм и обмен веществ: hypokalsemi, hyperurikemi, kaliopenia, giponatriemiya, tumorlysesyndrom.

Nervesystemet: ataksi, koma, svimmelhet, dysartri, нарушение функций вегетативной нервной системы, паралич черепно-мозговых нервов, grand mal anfall, hemoragisk hjerneslag, bevegelsesforstyrrelser, ryggmargskompresjon, tranzitornaya ishemicheskaya angrep.

Psykiatri: ažitaciâ, forvirring, psykose, selvmordstanker.

Почки и мочевыводящие пути: почечные камни, билатеральный гидронефроз, спазм мочевого пузыря, hematuri, urininkontinens, urinretensjon, nyresvikt (острая и хроническая), клубочковый пролиферативный нефрит.

Luftveiene: akutt lungesviktsyndrom, atelektase, обострение хронической обструктивной болезни легких, dysfagi, dyspné, kortpustethet under fysisk trening, neseblødning, hemoptyse, gipoksiya, инфильтрация легких, pleuravæske, lungebetennelse, åndenød, respirasjonssvikt.

Сосудистые: cerebrovaskulære sykdommer, dyp venetrombose, периферическая эмболия, lungeemboli.

Samarbeid.

IN in vitro исследованиях на микросомах печени человека показано, что бортезомиб является субстратом для изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. За состоянием пациентов, получающих одновременно бортезомиб и ЛС, являющиеся ингибиторами или индукторами CYP3A4, следует тщательно наблюдать ввиду возможности токсического действия или снижения эффективности терапии. Во время клинических испытаний сообщалось о гипогликемии и гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства. Pasienter, принимающих одновременно бортезомиб и пероральные гипогликемические ЛС, может потребоваться мониторинг уровня глюкозы в крови и корректировка дозы гипогликемического средства.

Бортезомиб является слабым ингибитором микросомальных печеночных изоферментов цитохрома Р450 — CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3А4 с IC₅₀ >30 μM (>11,5 ug / ml). Бортезомиб может ингибировать активность CYP2C19 (IC₅₀=18 μM; 6,9 ug / ml) и увеличивать экспозицию веществ, которые являются субстратом для этого фермента. Бортезомиб не индуцирует активность CYP3A4 и CYP1А2 в первичной культуре человеческих гепатоцитов.

Overdose.

Описан один случай передозировки бортезомиба (превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 ganger) у больного с сепсисом, закончившийся летальным исходом.

Symptomer: острое развитие симптоматической гипотензии и тромбоцитопении.

Behandling: контроль показателей гемодинамики, opprettholde vitale funksjoner, simptomaticheskaya terapi (inkl. infuzionnaya terapi). Spetsificheskiy motgift ukjent.

Dosering og administrasjons.

B /. Anbefalt dose 1,3 mg / m² в виде болюса в течение 3–5 с дважды в неделю в течение 2 Sol (i 1, 4, 8 og 11 dag) после 10-дневного перерыва (дни 12–21). Для длительной терапии более 8 циклов можно вводить препарат по стандартной схеме или в поддерживающем режиме — 1 en gang i uken for 4 Sol (dager 1, 8, 15 og 22) после 13-дневного перерыва (дни 23–35). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 Nei.

Forholdsregler.

Бортезомиб может назначаться только врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Perifer neuropati. При возникновении нейропатии (cm. «Bivirkninger av»), преимущественно сенсорной (хотя отмечались и другие случаи, inkl. смешанной сенсорно-моторной нейропатии), проводят поддерживающую терапию. У пациентов с предшествующими симптомами (нечувствительность, боль или жжение в руках или ногах) и/или признаками периферической нейропатии возможно обострение заболевания. Следует проводить наблюдение за пациентами для своевременного выявления таких симптомов, как ощущение жжения, giperesteziya, gipesteziya, parestesi, дискомфорт или нейропатическая боль. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима дозирования.

Gipotenziya. Поскольку терапия бортезомибом сопровождается развитием ортостатической гипотензии (cm. «Bivirkninger av»), которая может наблюдаться в ходе терапии, то следует соблюдать осторожность при лечении больных, имевших в анамнезе эпизоды потери сознания, получающих гипотензивные ЛС, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты.

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся Hjertesvikt, к которой может предрасполагать задержка жидкости.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов.

Trombocytopeni обычно максимально выражена на 11-й день цикла, уровень тромбоцитов восстанавливается до исходного значения к следующему циклу (cm. «Bivirkninger av»). При снижении числа тромбоцитов менее 25 тыс./мкл терапию следует приостановить, при восстановлении числа тромбоцитов — продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Имеются сообщения о гастроинтестинальных и интрацеребральных геморрагиях, ассоциированных с вызываемой бортезомибом тромбоцитопенией. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

Для профилактики тошноты и рвоты применяют противорвотные препараты, при возникновении диареи — противодиарейные ЛС, для профилактики или лечения обезвоживания — регидратационную терапию и поддержание водно-электролитного баланса. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника следует проводить динамическое наблюдение за больными с запорами.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для профилактики гиперурикемии — обильное питье, при необходимости — аллопуринол и подщелачивание мочи. При терапии больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, tk. неизвестно влияние угнетения активности протеасомы при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При работе с препаратом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Некоторые побочные эффекты (trøtthet, svimmelhet, ortostatisk hypotensjon, tåkesyn), могут сказаться на способности управлять автомобилем и выполнять деятельность, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поэтому следует соблюдать особую осторожность.