BIVALOS
Aktivt material: Strontiumranelat
Når ATH: M05BX03
CCF: Forberedelse, påvirker metabolismen av benvev, применяемый при остеопорозе в постменопаузе
ICD-10-kodene (vitnesbyrd): M81.0, M81.1
Når CSF: 16.04.05
PProdusent: Servier Laboratories (Frankrike)
Doseringsform, sammensetning og emballasje
Mikstur gul farge.
1 pose | |
стронция ранелат (безводная субстанция) | 2 g |
Stoffene: Aspartam (Е951), maltodextrin, mannitol.
2 g – pose (7) – pakker papp.
2 g – pose (14) – pakker papp.
2 g – pose (28) – pakker papp.
2 g – pose (56) – pakker papp.
2 g – pose (84) – pakker papp.
2 g – pose (100) – pakker papp.
Farmakologiske virkning
Forberedelse, påvirker metabolismen av benvev.
I in vitro studier viser, что стронция ранелат стимулирует образование кости в культуре костной ткани, а также стимулирует репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток; уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности.
В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных применение стронция ранелата приводило к увеличению массы трабекулярной части кости, числа трабекул и их толщины, в результате этого улучшались механические свойства кости.
В костной ткани человека основное количество стронция ранелата абсорбировалось на поверхности кристаллов гидроксиаппатита и лишь в незначительной степени замещало кальций в этих кристаллах в новообразованной кости. Стронция ранелат не изменяет характеристики кристаллизации костной ткани. По данным биопсии гребня подвздошной кости, полученной в клинических исследованиях III фазы в разные по длительности периоды (til 60 måneder) лечения стронция ранелатом в дозе 2 g / dag, какого-либо неблагоприятного влияния на качество костной ткани или минерализацию установлено не было.
Комбинированные эффекты распределения стронция в костной ткани и повышенная, по данным рентгенографии, абсорбция стронция по сравнению с кальцием, приводят к повышению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), которая измеряется путем двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии. Полученные к настоящему моменту данные указывают на то, что эти факторы составляют примерно 50% измеренного увеличения индекса МПКТ через 3 года лечения препаратом Бивалос® dose 2 g / dag. Эту особенность следует учитывать при интерпретации изменения индекса МПКТ в ходе лечения препаратом Бивалос®. В клинических исследованиях III фазы, подтвердивших способность препарата Бивалос® уменьшать вероятность переломов, измеренное среднее значение МПКТ возрастало по сравнению с исходным уровнем (в группе пациентов, получавших Бивалос®) для поясничных позвонков приблизительно на 4% в год, а для головки бедренной кости на 2% в год, и достигало через 3 år 13-15% og 5-6% henholdsvis (по данным различных исследований).
В клинических исследованиях III фазы, начиная с третьего месяца до завершения наблюдения в течение 3 år, уровни биохимических маркеров образования кости (ЩФ костной ткани и С-терминальный пропептид проколлагена I типа) возрастали по сравнению с плацебо, при этом уровни маркеров резорбции костной ткани (С-телопептидные поперечные мостики в сыворотке и N-телопептидные поперечные мостики в моче) снижались.
Для стронция ранелата вторичным эффектом, по отношению к основным фармакологическим свойствам, является небольшое уменьшение сывороточных концентраций кальция и паратгормона, а также повышение концентрации фосфора в крови и активности общей ЩФ, что однако не сопровождается какими-либо клиническими неблагоприятными последствиями.
Klinisk effekt
Остеопороз диагностируется при снижении значения МПКТ в позвонках или головке бедренной кости на >2.5 стандартных отклонения от среднего значения для популяций здоровых молодых лиц. Многие факторы риска способствуют развитию постменопаузного остеопороза. Blant dem – сниженная масса кости, сниженная МПКТ, раннее наступление менопаузы, статус табакокурения в анамнезе и семейная отягощенность по остеопорозу. Одним из наиболее клинически значимых проявлений остеопороза является развитие переломов. Риск перелома возрастает при увеличении числа факторов риска.
Лечение постменопаузного остеопороза
Программа изучения влияния препарата Бивалос® на склонность к развитию переломов включала проведение двух плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы (SOTI и TROPOS).
В исследовании SOTI участвовало 1649 женщин в постменопаузе (Gjennomsnittsalderen 70 år), имевших документально подтвержденный остеопороз (низкий индекс МПКТ и частые переломы позвонков). В исследовании TROPOS наблюдалось 5091 женщин в постменопаузе (Gjennomsnittsalderen 77 år), имевших остеопороз (низкий индекс МПКТ бедренной кости и переломы костей в анамнезе более чем у половины участников исследования). Общая популяция в исследованиях SOTI и TROPOS включала 1556 женщин с остеопорозом в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследование (23.1% всей обследованной популяции). Дополнительно к терапии стронция ранелатом в дозе 2 г/сут или плацебо, больные в обоих исследованиях получали пищевые добавки кальция и витамина D в подобранных дозах.
В исследовании SOTI препарат Бивалос® уменьшал относительный риск развития новых переломов позвоночника на 41% gjennom 3 года терапии (таблица 1). Данный эффект становился достоверным, начиная с первого года терапии. Аналогичные благоприятные эффекты были продемонстрированы у женщин, имевших на исходном этапе множественные переломы в анамнезе. В отношении клинически проявленных переломов позвонков (определяются как переломы в сочетании с развитием болевого синдрома и/или уменьшением длины тела не менее чем на 1 cm) относительный риск уменьшался на 38%. В этой связи терапия препаратом Бивалос® достоверно снижала число больных с уменьшением длины тела не менее чем на 1 см в результате переломов, sammenlignet med placebogruppen. Оценка качества жизни больных проводилась при помощи специальной шкалы QUALIOST и оценки общего восприятия состояния здоровья из общей шкалы SF-36, в результате чего было продемонстрировано благоприятное влияние препарата Бивалос® sammenlignet med placebo.
Эффективность препарата Бивалос® в отношении снижения риска развития новых переломов позвонков была подтверждена в исследовании TROPOS, включавшем больных с остеопорозом без склонности к переломам на исходном этапе.
Bord 1. Частота переломов позвонков и величина снижения относительного риска
Клинические исследования | Placebo | Бивалос® | Снижение относительного риска по сравнению с плацебо (95% DI), значение p |
SOTI | n=723 | n=719 | |
Новые переломы позвонков за 3 år | 32.8% | 20.9% | 41% (27-52), p<0.001 |
Новые переломы позвонков в течение первого года | 11.8% | 6.1% | 49% (26-64), p<0.001 |
Новые переломы позвонков с клиническими проявлениями за 3 år | 17.4% | 11.3% | 38% (17-53), p<0.001 |
TROPOS | n=1823 | n=1817 | |
Новые переломы позвонков за 3 år | 20.0% | 12.5% | 39% (27-49), p<0.001 |
Объединенный анализ группы больных в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследования SOTI и TROPOS показал, что препарат Бивалос® снижает относительный риск возникновения новых переломов позвонков на 32% for 3 år (частота переломов 19.1% в группе Бивалоса® og 26.5% i placebogruppen).
При анализе a-posteriori (основанном на опыте) в объединенной группе больных, участвовавших в исследованиях SOTI и TROPOS, у которых на исходном этапе индекс МПКТ поясничных позвонков и/или головки бедренной кости находился в диапазоне остеопении, и которые не были склонны к частым переломам, однако имели, i det minste, один дополнительный фактор риска переломов (n=176), препарат Бивалос® for 3 года лечения снижал риск первого перелома позвонков на 72% (частота переломов позвонков составляла 3.6% в группе препарата Бивалос® og 12% i placebogruppen).
Анализ a-posteriori, проведенный в подгруппе больных, участвовавших в исследовании TROPOS, представляет собой особый медицинский интерес, поскольку эта категория обследованных больных относилась к группе высокого риска переломов (что определялось по Т-баллам индекса МПКТ головки бедренной кости в пределах ≤3 стандартных отклонений (SD) /диапазон производителя соответствует ≤2.4 SD/ по результатам исследования NHANES III) и была старше 74 år (n=1 977), hva er 40% pasienter, участвовавших в исследовании TROPOS. В данной группе на протяжении 3 лет терапии препарат Бивалос® уменьшал риск переломов тазобедренного сустава на 36%, sammenlignet med placebogruppen (таблица 2).
Bord 2. Частота переломов тазобедренного сустава и снижение относительного риска у больных с МПКТ ≤2.4 SD (в соответствии с данными NHANES III) в возрасте ≥74 лет
TROPOS | Плацебо n=995 | Бивалос® n=982 | Снижение относительного риска по сравнению с плацебо (95% DI), значение p |
Новые переломы тазобедренного сустава за 3 år | 6.4% | 4.3% | 36% (0-59), р=0.046 |
Farmakokinetikk
В составе лекарственной формулы стронция ранелата содержится два атома стабильного стронция и 1 молекула ранеловой кислоты, а также органическая часть, благодаря которой достигаются требуемые значения молекулярной массы, обеспечиваются благоприятные фармакокинетические свойства и хорошая переносимость лекарственного средства. Фармакокинетика стронция и ранеловой кислоты оценивалась в группе здоровых молодых мужчин и здоровых женщин в постменопаузе, а также во время длительного применения препарата в группе женщин в постменопаузе с остеопорозом, включая женщин пожилого возраста. Absorpsjon, распределение и связывание ранеловой кислоты с белками плазмы являются достаточно низкими, что обусловлено высокой полярностью молекулы. Ранеловая кислота не кумулирует и не проявляет метаболической активности в организме лабораторных животных и человека.
Absorpsjon
После приема препарата внутрь в разовой дозе 2 г Cmaks plasmanivåer oppnås etter 3-5 Nei. Абсолютная биодоступность стронция составляет 25% (range 19-27%). Прием стронция ранелата вместе с кальцием и пищей уменьшает биодоступность стронция примерно на 60-70% по сравнению с показателями биодоступности при приеме препарата через 3 timer etter måltider. Принимая во внимание относительно медленную абсорбцию стронция, не следует принимать пищу и препараты кальция как до, так и после применения препарата Бивалос®.
Distribusjon
Den likevektstilstand er oppnådd etter 2 недели терапии.
Vd er om 1 l / kg. Связывание стронция с белками плазмы человека низкое и составляет 25%, при этом стронций характеризуется высоким сродством к костной ткани. Измерения концентраций стронция при биопсии подвздошной кости у больных, получавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут в течение длительного времени (til 60 Måneder), Showet, что концентрации стронция в костной ткани могут достигать плато примерно через 3 года терапии. Какие-либо данные по элиминации стронция из костной ткани после прекращения терапии отсутствуют.
Metabolisme
Представляя собой двухвалентный катион, стронций не метаболизируется в организме человека. Стронция ранелат не подавляет изоферменты системы цитохрома Р450.
Fradrag
Элиминация стронция является время-дозозависимой. Эффективный T1/2 стронция составляет примерно 60 Nei. Стронций выводится почками и через кишечник. Плазменный клиренс стронция составляет около 12 ml / min, Nyre klirens – omtrent 7 ml / min.
Абсорбированная ранеловая кислота быстро и в неизмененном виде выводится почками.
Farmakokinetikk i spesielle kliniske situasjoner
Определяемый клиренс стронция не зависит от возраста.
Hos pasienter med mild til moderat nyreinsuffisiens (CC 30-70 ml / min) клиренс стронция уменьшается по мере того, как снижается КК (снижение примерно на 30% при значениях КК в диапазоне от 30 til 70 ml / min), что приводит к возрастанию концентрации стронция в плазме крови. В клинических исследованиях III фазы примерно у 85% больных КК составлял 30-70 ml / min, и примерно у 6% – mindre 30 мл/мин на момент включения в исследование, при этом средний КК составлял около 50 ml / min. Dermed, какой-либо коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных по фармакокинетике препарата у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени (CC mindre enn 30 ml / min) ikke tilgjengelig.
Данных по фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью не имеется. Учитывая фармакокинетические свойства стронция, можно предполагать отсутствие какого-либо неблагоприятного влияния стронция ранелата на функции печени.
Vitnesbyrd
— лечение остеопороза у женщин в периоде постменопаузы с целью снижения риска переломов позвонков и шейки бедра.
Doseringsregime
Бивалос® предназначен только для лечения женщин в постменопаузном периоде.
Stoffet tas oralt. Den anbefalte dosen er 2 g / dag (1 pose).
Препарат следует принимать только в виде суспензии, получаемой после размешивания порошка в стакане воды. Готовую суспензию следует употреблять внутрь сразу же после приготовления.
В связи с хроническим характером заболевания препарат Бивалос® принимают в течение длительного времени.
Fordi, что молоко и молочные продукты могут снижать абсорбцию стронция ранелата, препарат необходимо принимать в промежутках между приемами пищи, helst før sengetid, как минимум через 2 timer etter måltider, употребления молока, молочных продуктов и/или пищевых добавок или препаратов кальция.
При недостаточном поступлении с пищей кальция и витамина D больным, принимающим Бивалос®, необходимо дополнительно назначать эти вещества в виде пищевых добавок.
Bivirkning
Препарат Бивалос® изучали в клинических исследованиях с участием приблизительно 8000 mann.
В клинических исследованиях III фазы изучена безопасность препарата при длительном применении в группе женщин с остеопорозом в постменопаузе, при этом доза составляла 2 g / dag (n=3352), placebo (n=3317), Varigheten av behandlingen – 60 måneder. Средний возраст больных составлял 75 лет на момент включения в исследование, med om 23% участников были в возрасте от 80 til 100 år. Общая частота развития побочных явлений при назначении стронция ранелата достоверно не отличалась от плацебо, при этом побочные эффекты препарата были легкими и кратковременными.
Den hyppigste побочными явлениями были тошнота и диарея, которые в основном отмечались в начальной фазе терапии и впоследствии не имели достоверных различий по частоте по сравнению с плацебо. Основной причиной прекращения терапии являлось развитие тошноты (1.3% og 2.2% в группе плацебо и в группе препарата Бивалос® henholdsvis).
Ниже приведены побочные реакции, для которых в клинических исследованиях III фазы была установлена связь различной степени вероятности с приемом Бивалоса®.
Частота побочных эффектов Бивалоса® представлена по сравнению плацебо в виде следующих градаций: Ofte (>10%), ofte (>1%, <10%), moderat (>0.1%, <1%); sjelden (>0.01%, <0.1%); sjelden (<0.01%).
CNS: ofte – hodepine (3.3% og 2.7%).
В клинических исследованиях III фазы было установлено, hva er gjennom 4 года в группе больных, получавших Бивалос®, расстройства со стороны нервной системы отмечались более часто по сравнению с плацебо: bevissthetsforstyrrelser (2.6% og 2.1% henholdsvis), hukommelsestap (2.5% og 2.0%) и судороги (0.4% og 0.1%).
Fra fordøyelsessystemet: ofte – kvalme (7.1% og 4.6%), diaré (7% og 5%), неоформленный стул (1% og 0.2%).
Hudreaksjoner: ofte – dermatitt (2.3% og 2%), eksem (1.8% og 1.4%).
При сравнении групп больных младше и старше 80 лет на момент включения в исследования каких-либо достоверных различий по характеру побочных эффектов между группами терапии не отмечалось.
Kardiovaskulære systemet: результаты клинических исследований III фазы показали, что ежегодная частота развития венозной тромбоэмболии (VTE) gjennom 4 года лечения Бивалосом® составляла примерно 0.7%, при относительном риске 1.4 (95%, DI 1.0; 2.0), sammenlignet med placebo.
Fra laboratorieparametre: транзиторные острые подъемы уровня КФК мышечно-скелетной фракции более чем в 3 раза выше ВГН отмечались в 1.4% og 0.6% в группах с назначением стронция ранелата и плацебо соответственно.
В большинстве случаев уровни КФК самостоятельно возвращались к норме при продолжении лечения препаратом Бивалос® и не требовали какой-либо коррекции терапии.
При постмаркетинговом применении препарата были отмечены следующие побочные эффекты.
Fra fordøyelsessystemet: неуточненной частоты – oppkast, vondt i magen, поражение слизистой оболочки полости рта, inkl. стоматит и изъязвление слизистой оболочки полости рта.
Allergiske reaksjoner: неуточненной частоты – hudutslett, kløe, elveblest, Stevens-Johnson syndrom, angioødem, тяжелые реакции гиперчувствительности, inkl. лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).
På den delen av muskel- og skjelettsystemet: неуточненной частоты – боль в костях и в мышцах, включая мышечный спазм, миалгию, артралгию и боль в конечностях.
Kontra
- Graviditet;
- Amming (amming);
— повышенная чувствительность к стронция ранелату и/или другим компонентам препарата.
Graviditet og amming
Stoffet er kontraindisert ved graviditet og amming (amming).
Какие-либо клинические данные по влиянию стронция ранелата при беременности отсутствуют.
Если данный препарат был ошибочно назначен при беременности, лечение должно быть немедленно прекращено.
Стронций выделяется с грудным молоком.
IN eksperimentelle studier на лабораторных животных назначение стронция ранелата в высоких дозах при беременности приводило к развитию обратимых костных деформаций у потомства крыс и кроликов; при изучении токсичности в разные периоды внутриутробного развития у потомства отмечалось развитие аномалий костей и зубов (dvs.. искривление длинных трубчатых костей и волнистость ребер).
Forsiktighetsregler
В связи с отсутствием данных по безопасности применения стронция ранелата у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени препарат не рекомендуется назначать пациентам с КК<30 ml / min.
У больных с хронической почечной недостаточностью рекомендуется проводить периодическое обследование функции почек. У больных с прогрессирующей почечной недостаточностью тяжелой степени необходимость продолжения лечения препаратом врач решает индивидуально.
С осторожностью следует применять Бивалос® у пациентов с высоким риском ВТЭ (inkl. у больных с эпизодами ВТЭ в анамнезе). При лечении больных из группы риска ВТЭ или больных с возможным повышением риска ВТЭ особое внимание следует уделять специфическим признакам и симптомам ВТЭ, а также проведению адекватной профилактики этого осложнения.
Результаты плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы свидетельствуют о том, что лечение препаратом Бивалос® сопровождается возрастанием ежегодной заболеваемости ВТЭ, включая легочную эмболию. Причина этого явления на данный момент не установлена.
У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (KK fra 30 til 70 ml / min) korreksjon dose er ikke påkrevd.
Поскольку стронция ранелат не метаболизируется в организме, какого-либо изменения дозы препарата у больных с печеночной недостаточностью не требуется.
Стронций влияет на результаты колориметрических методов оценки содержания кальция в крови и моче. В этой связи, для более точной оценки концентраций кальция в крови и моче следует использовать такие методы, как атомная эмиссионная спектрометрия с индукционно-связанной плазмой или атомная абсорбционная спектрометрия.
Препарат Бивалос® содержит источник фенилаланина, что может привести к нежелательным последствиям у больных фенилкетонурией.
На фоне применения препарата Бивалос® были отмечены случаи развития тяжелых, в ряде случаев фатальных, реакций гиперчувствительности, inkl. лекарственной сыпи в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). DRESS-синдром проявляется сыпью, feber, эозинофилией и системными симптомами (такими как аденопатия, hepatitt, интерстициальная нефропатия, интерстициальное заболевание легких). Время от начала приема препарата Бивалос® до развития данного побочного эффекта, vanligvis, var 3-6 uker. В большинстве случаев DRESS-синдром разрешался после отмены препарата и начала кортикостероидной терапии. Процесс разрешения этого побочного эффекта мог быть длительным. Отмечались случаи рецидива DRESS-синдрома при отмене кортикостероидов.
Необходимо информировать пациентов о том, что при появлении сыпи следует немедленно прекратить приема препарата Бивалос®, не возобновлять терапию и обратиться к врачу. Pasienter, прекратившим прием Бивалоса® из-за развития реакций повышенной чувствительности, не следует возобновлять терапию этим препаратом.
Bruk i Pediatrics
Эффективность и безопасность применения препарата Бивалос® у детей и подростков не изучалась. Не рекомендуется назначать препарат этой категории пациентов.
Påvirkning av evnen til å kjøre bil og styringsmekanismer
Stoffet påvirker ikke evnen til å kjøre bil og utføre arbeid, требующей концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.
Resultatene av eksperimentelle studier
Доклинические исследования по безопасности, генотоксичности и карциногенного потенциала продемонстрировали отсутствие какой-либо потенциальной опасности применения стронция ранелата у человека.
Длительное пероральное применение стронция ранелата в высоких дозах у лабораторных животных приводило к аномалиям костей и зубов, которые в основном проявлялись спонтанными переломами и замедленной минерализацией костей. Отмеченные эффекты развивались при уровнях стронция в кости в 2-3 ganger høyere, чем уровни стронция в клинической практике, при этом изменения подвергались обратному развитию после прекращения терапии.
Overdose
Symptomer: в клинических исследованиях при изучении длительного применения Бивалоса® daglig dose 4 g i 25 дней в группе женщин с остеопророзом в постменопаузе продемонстрирована хорошая переносимость препарата. Однократный прием препарата в высоких дозах до 11 г у здоровых молодых мужчин-добровольцев не сопровождался развитием каких-либо специфических симптомов.
В отношении случаев передозировок препарата в ходе клинических исследований (til 4 г/сут при максимальной продолжительности 147 d) каких-либо клинически значимых побочных реакций не отмечалось.
Behandling: с целью уменьшения абсорбции активного вещества из ЖКТ рекомендуется прием молока или антацидных препаратов. В случае выраженной передозировки (превышении рекомендуемой дозы) необходимо вызвать искусственную рвоту для удаления неабсорбированного активного вещества.
Legemiddelinteraksjoner
Пищевые продукты, в частности молоко и молочные продукты, а также лекарственные средства, som inneholder kalsium, могут уменьшать биодоступность стронция ранелата примерно на 60-70% (между приемами Бивалоса® и указанных веществ следует соблюдать интервал не менее 2 Nei). Исследование клинического взаимодействия in vivo показало, что применение гидроксидов алюминия и магния как за 2 ч до приема Бивалоса®, так и одновременно с приемом Бивалоса®, вызывает незначительное уменьшение абсорбции стронция ранелата (AUC уменьшается на 20-25%), в то время как при приеме антацидного препарата через 2 ч после приема Бивалоса® уровень абсорбции практически не изменяется. Dermed, антацидные препараты предпочтительно принимать не ранее, enn 2 ч после приема Бивалоса®. Однако на практике данная схема приема лекарств не является удобной, поскольку препарат Бивалос® рекомендуется принимать перед сном. В связи с этим допускается одновременный прием антацидных препаратов и препарата Бивалос®.
Поскольку молекулярные комплексы, содержащие двухвалентные катионы, взаимодействуют на уровне ЖКТ с антибиотиками тетрациклинового и хинолонового ряда, одновременное применение Бивалоса® и указанных препаратов приводит к снижению абсорбции стронция ранелата (samtidig er ikke anbefalt). С целью предотвращения подобного взаимодействия при назначении антибиотиков из группы тетрациклинов или хинолонов лечение препаратом Бивалос® следует приостановить.
При комбинированном назначении с пищевыми добавками, содержащими витамин D, каких-либо видов взаимодействия установлено не было.
В ходе клинических исследований в целевой популяции больных каких-либо признаков клинически значимого взаимодействия или сопутствующего возрастания уровней стронция в крови при сочетании Бивалоса® с наиболее часто назначаемыми лекарственными средствами не выявлено. Среди этих препаратов были изучены: NSAIDs (inkludert acetylsalisylsyre), анилиды (такие как парацетамол), gistaminovykh blokkert n2-reseptorer, protonovogo pumpe hemmere, Vanndrivende, дигоксин и сердечные гликозиды, органические нитраты и другие вазодилататоры, применяемые при заболеваниях сердца, Kalsiumblokkere, betablokkere, ACE-hemmere, антагонисты рецепторов к ангиотензину, селективные бета2-adrenomimetiki, orale antikoagulanter, ингибиторы агрегации тромбоцитов, Statiner, фибраты и производные бензодиазепинового ряда.
Betingelser for tilførsel av apotek
Preparatet er tilgjengelig på resept.
Betingelser og vilkår
B-listen. Ingen spesielle lagringsforhold krever. Oppbevares utilgjengelig for barn. Holdbarhet – 3 år. Må ikke brukes etter utløpsdatoen, på pakken.