ATRIANS

Aktivt material: nelarabin
Når ATH: L01BB07
CCF: Kreft narkotika. Antimetaʙolit
ICD-10-kodene (vitnesbyrd): C91.0
Når CSF: 22.02.02
Produsent: GlaxoSmithKline Trading Company (Russland)

LEGEMIDDEL FORM, SAMMENSETNING OG EMBALLASJE

Infusjonsvæske klart, fargeløs, uten synlige mekaniske slutninger.

Stoffene: natriumklorid, saltsyre, Natriumhydroksid, vann d / og.

50 ml – flasker (6) – pakker papp.

Farmakologiske virkning

Kreft narkotika. Antimetaʙolit. Nelarabin prodrug er 9-β-D-arabinofuranozilguanina (ara-G), deoxyguanosinanalogen. Under virkningen av adenosin-deaminase nelarabinadministrering blir raskt omdannet til ara-G, og så, Det dannet som et resultat av fosforylering av dets 5-monofosfat og ytterligere – guanozintrifosfat (ara-GTF). Som et resultat av akkumulering av ara-GTP i leukemiblastceller det kompetitivt integreres i DNA-kjeden, som forårsaker inhibering av DNA-syntese og, Følgelig, celledød. In vitro ble det vist, at T-celler er mer sensitive for de cytotoksiske effekter av nelarabin sammenlignet med B-celler.

Farmakokinetikk

Absorpsjon

C_maks ara-G oppnås ved slutten av nelarabininfusjonen og i gjennomsnitt høyere i blodplasma, enn C_maks nelarabin, indikerer rask og intens transformasjon av prodrogen til et medikament. Etter en to timers infusjon ved en dose på nelarabin 1500 mg / m² voksne pasienter med middelverdier for C_maks nelarabin og ara-G var 13.9 mol og 115 mmol, henholdsvis.

AUC nelarabin og ara-G var 13.5 umol / h 571 mmol / h, henholdsvis, etter infusjon 1500 mg / m². intracellulær C_maks for ara-GTP oppnådd gjennom 3-25 t på den første dagen av et kurs i behandling. Gjennomsnittsverdier intracellulær C_maks AUC og ara-GTP var 95.6 mol og 2214 mol / t for denne dosen.

Distribusjon

Nelarabin og ara-T er karakterisert ved et stort V_d. V_d ved steady state hos voksne og barn var, henholdsvis, 115 l / m² og 89.4 l / m². I Кажущийся_d ara-G er 44.8 l / m² og 32.1 l / m² hos voksne og barn, henholdsvis.

Binding nelarabin og ara-G plasmaproteiner og er litt mindre enn 25%, for begge komponenter er ikke avhengig av konsentrasjonen variere opptil 600 mmol. Det var ingen akkumulering av nelarabin eller, no ara-G, inkl. Når doseringsregime “1, 3, 5 dag”.

Intracellulære konsentrasjon av ara-GTP i lymfoblaster ble bestemt over en forlenget periode etter infusjon nelarabinadministrering. Merket opphopning av ara-GTP inne i cellene etter gjentatte infusjoner nelarabin ordningen “1, 3, 5” med økende verdier av C-_maks og AUC(_0-t) På den tredje dagen av behandlingen på 50% og 30%, henholdsvis, sammenlignet med dem for første kursdag.

Metabolisme

Hovedvei for biotransformasjon av nelarabin er O-demetylering av adenosindeaminase til ara-G, metaboliseres videre til guanin. Foruten, nelarabinadministrering delvis hydrolysert til metylguanin, som derefter gjennomgår en O-demetylering til formen guanin. Det neste trinnet er N-deaminering av guanin til xantin formen og urinsyre oksydasjon til.

Fradrag

Nelarabin og ara-G blir hurtig fjernet fra blodplasma, T_1/2 er, henholdsvis, 30 gruver og 3 timer etter infusjon i en dose av 1500 mg / m².

Nelarabinadministrering gjennomsnittlige klaring når de administreres i doser på 104 til 2900 mg / m² hos voksne og barn var, henholdsvis, 138 l / time / m² og 125 l / time / m² i en dag 1. Den tilsynelatende clearance av ara-G, og er sammenlignbare i begge aldersgrupper 9.5 l / time / m² voksne og 10.8 l / time / m² barn i dag 1.

Nelarabin og ara-G utledes delvis av nyrene. Gjennomsnittlig antall, utgang fra nyrene, Det er for nelarabin og ara-G, henholdsvis, 5.3% og 23.2% av den administrerte dose for 24 timer etter nelarabininfusjonen dag 1. Renal clearance gjennomsnitt 16.4 l / t og nelarabinadministrering 4.9 l / – til ara-G.

Farmakokinetikk i spesielle kliniske situasjoner

De viktigste farmakokinetiske parametrene hos barn er lik de hos voksne.

Ingen store forskjeller i farmakokinetiske parametere hos eldre pasienter.

I kliniske studier inkluderte pasienter med CC mer 80 ml / min, med nedsatt nyrefunksjon mild (CC 50-80 ml / min) og moderat (CC mindre enn 50 ml / min) grader. Gjennomsnittlig ara-G på clearance 7% lavere i pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon. Forskjeller i effekt og sikkerhet ble observert.

For pasienter med svekket leverfunksjon data.

Klinisk effekt og sikkerhet

Nelarabin har vist klinisk effekt ved anbefalt dosering av voksne og barn pasienter i to uavhengige kliniske studier – CALGB 19801 и COG Р9673. Hos voksne med akutt T-celle-lymfoblastisk leukemi eller T-celle lymfom etter to eller flere baner av induksjonsmonoterapi nelarabinadministrering førte til fullstendig remisjon (OL) i 18% saker (DI 95%: 6-37%) dersom varigheten av en komplett remisjon 15 til 195+ uker; overlevelse igjennom 1 året var 29%, som bekrefter den kliniske effekten av medikamentet i denne gruppen av pasienter, som tidligere gjennomført intensive behandlings. Relaterte resultater ble oppnådd hos barn og eldre pasienter 21 år med tilbakefall eller refraktær-T-celle akutt lymfoblastisk leukemi eller T-celle lymfom etter to eller flere induksjons kurs (gruppe 02): monoterapi nelarabin forårsaket komplett remisjon 13% saker (DI 95%: 4-27%) dersom varigheten av PR 4.7 til 36.4 uker; overlevelse igjennom 1 året var 14%.

Hos noen pasienter, etter to eller flere kurs av ineffektiv induksjon, i løpet av monoterapi oppnådde en komplett remisjon nelarabinadministrering ble gjort stamceller. På tidspunktet for transplantasjon, komplett remisjon varighet var 1.6-9.3 uker hos barn og 6.3-195.4+ uker hos voksne. Studien PGAA2001 data utvinning av hematologiske parametere ble fremstilt fra 21 fra 27 pasienter, som etter nelarabinterapi utført transplantasjon av hematopoietiske stamceller. Av disse 20 pasienter (95%) Det ble bekreftet ved utvinning av nøytrofilnivåer. De studie PGAA2002 gjenoppretting av data hematologiske parametere oppnådd fra 6 fra 7 pasienter, som etter nelarabinterapi utført transplantasjon av hematopoietiske stamceller. I 3 av dem (50%) merkede nøytrofile granulocytter.

I ildfast pasienter, etter svikt av induksjon selvfølgelig, nelarabinterapi gitt en imponerende hastighet av fullstendig remisjon – 18% hos barn og voksne etter to eller flere tidligere induksjons kurs og 44% hos barn etter ett år forut for induksjon. I tillegg til pasienter, oppnådde komplett remisjon, en voksen og tre barn med refraktær sykdom oppnådde en komplett remisjon med den valgfrie normalisering av hematologiske parametere.

Vitnesbyrd

Hos pasienter med refraktær til kjemoterapi eller tilbakevendende sykdom:

- T-celle akutt lymfoblastisk leukemi;

- T-celle lymfoblastisk lymfom.

Doseringsregime

Nelarabin løpet av behandlingen kan utføres av en spesialist, med erfaring i bruken av anticancer legemidler.

Stoffet er beregnet for inn / infusjons ufortynnet.

Til Voksen (16 og eldre) Den anbefalte dosen er 1500 mg / m² I /, under 2 Nei, i dag 1, 3 og 5 hver 21 dag.

Til barn (til 16 år) Den anbefalte dosen er 650 mg / m², I /, under 1 Nei, suksessivt 5 dager (dager 1-5) hver 21 dag.

data er utilstrekkelig for dannelse av spesifikke anbefalinger på den riktige doseringsregime med brudd nyrefunksjon (CC mindre enn 50 ml / min). Gitt den delvis fjerning av nyrene, Det krever nøye oppfølging av den kliniske tilstanden til pasienten.

data er utilstrekkelig for dannelse av spesifikke anbefalinger på den riktige doseringsregime for pasienter med nedsatt leverfunksjon.

Søknad nelarabin må seponeres ved første tegn på nevrotoksisitet 2 alvorlighetsgrad og høyere toksisitetskriteriene fra National Cancer Institute. Øke intervallene mellom dosering kan betraktes som et alternativ til utvikling av andre toksiske manifestasjoner, herunder hematologisk toksisitet.

Bivirkning

nelarabin Sikkerheten ble vurdert for den generelle pasientpopulasjonen, inkludert i kliniske studier. Samlet sikkerhetsvurdering utført for 103 voksne og 84 barn, inkludert i kontrollerte kliniske studier. De fleste bivirkningene privat: utmattelse, gastrointestinale lidelser, brudd på hematopoiesis, lungesykdommer og feber. doseavhengige nevrotoksisitet.

Forekomsten av bivirkninger er klassifisert som følger:: Ofte (≥1 / 10), ofte (≥ 1/100, <1/10), noen ganger (≥1 / 1000, <1/100), sjelden (≥1 / 10 000, <1 /1000), sjelden (<1/10 000), inkludert enkeltsaker.

Infeksjoner og parasittære: Ofte – infeksjon, vkljuchaja sepsis, bakteriemi, lungebetennelse, soppinfeksjoner. Det er noen rapporter om utviklingen av fatale opportunistiske infeksjoner. Registrert et tilfelle av en voksen PML, bekreftet ved biopsi.

neoplasmer (godartet og ondartet, inkludert cyster og polypper): ofte hos voksne – tumorlysesyndrom.

Metabolisme: Ofte – kaliopenia (barn); ofte – kaliopenia (voksne), hypokalsemi, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (barn), anoreksi (voksne), økning i blod-kreatinin.

Fra blodkreft system: Ofte – febril nøytropeni (voksne), nøytropeni, leukopeni (barn), trombocytopeni, anemi; ofte – febril nøytropeni (barn), leukopeni (voksne).

Kardiovaskulære systemet: ofte hos voksne – reduksjon i blodtrykket.

Åndedrettssystemet: svært ofte hos voksne – tungpustethet, hoste; ofte – pleuravæske, tungpustethet

Fra fordøyelsessystemet: svært ofte hos voksne – diaré, kvalme, oppkast, forstoppelse; ofte hos voksne – stomatitt, vondt i magen, barn – diaré, stomatitt, kvalme, oppkast, forstoppelse.

Leveren og biliary skrift: svært ofte hos barn – økning i levertransaminaser; ofte – giperʙiliruʙinemija, voksen – økning av konsentrasjonen av AST.

På den delen av muskel- og skjelettsystemet: svært ofte hos voksne – myalgi; ofte hos voksne – muskelsvakhet, ryggsmerte, artralgi, smerter i beina, barn – artralgi, smerter i beina.

Fra kroppen som en helhet: svært ofte hos voksne – hevelse, perifere ødemer, feber, smerte, utmattelse, asteni; ofte hos voksne – gangart forstyrrelse, barn – feber, smerte, utmattelse, asteni.

For en del av visningen: ofte hos voksne – tåkesyn.

Fra nervesystemet: svært ofte hos voksne – svimmelhet, desensitivisering, parestesi, døsighet, perifere nevrologiske lidelser (motorisk og sensorisk), hodepine, barn – perifere nevrologiske lidelser (motorisk og sensorisk), hodepine; ofte hos voksne – forvirring, hukommelsestap, smaksforstyrrelser, legeme balansekontroll brudd, tåkesyn, kramper (inkludert kramper, status epilepticus, stort epileptisk anfall), ataksi, tremor, barn – døsighet, desensitivisering, parestesi, kramper (inkludert kramper, status epilepticus, stort epileptisk anfall), tremor, ataksi, forvirring; sjelden – demyelinisering, eren perifer neuropati, lignende i presentasjonen til Guillain-Barre-syndrom. Ett tilfelle av fatal status epilepticus hos barn

Kontra

- Overfølsomhet overfor noen av medisinen.

Graviditet og amming

Informasjon om bruk av narkotika under graviditet og amming (amming) Nei.

Nelarabinadministrering har genotoksiske effekten på pattedyrceller.

Kvinner og menn under behandling nelarabin og i minst 3 måneder etter utløpet av behovet for å bruke pålitelige prevensjonsmetoder.

Forsiktighetsregler

Nelarabin er en aktiv cytostatisk. Bruk av stoffet er mulig bare under tilsyn av en lege, med erfaring fra arbeid med cytostatika.

Det må være streng overvåking av pasienten på grunn av risikoen for å utvikle nevrotoksiske reaksjoner. Nevrotoksisitet er den dosebegrensende faktor. Søknad nelarabin må seponeres ved første tegn på nevrotoksisitet 2 alvorlighetsgrad og høyere toksisitetskriteriene fra National Cancer Institute.

Gruppen av risikoen for nevrotoksiske reaksjoner kan omfatte pasientene, å motta eller hadde fått kjemoterapi eller intratekalt bestråling kraniospinal.

Tilstrekkelig data for bruk av nelarabin hos eldre (65 og eldre). Kanskje, pasienter 65 år eller eldre og har økt risiko for utvikling av nevrotoksiske effekter av stoffet.

Hos pasienter med risiko for tumorlyse, anbefales det å utføre I / rehydrering, i overensstemmelse med aksepterte normer for forhindring av hyperuricemia. Bør vurdere behovet for samtidig bruk av allopurinol.

Ikke anbefalt immunisering med levende vaksiner hos pasienter med nedsatt immunstatus på grunn av risikoen for infeksjon.

Det krever konstant overvåking av blod formel, inkludert blodplate, på grunn av mulig hematologisk toksisitet av medikamentet.

Påvirkning av evnen til å kjøre bil og styringsmekanismer

Siden nelarabin forårsaker tretthet, fortsettes i flere dager etter infusjon, Det bør ta hensyn til den generelle kliniske tilstanden til pasienten og mulig utvikling av bivirkninger ved vurdering av evnen til å styre bilen og arbeidet med mekanismer, krever respons.

Overdose

Det finnes ingen spesifikk motgift.

Symptomer: mistenkt overdose ledsaget av symptomene på alvorlig nevrotoksisitet, myelosuppresjon og kan få fatale konsekvenser.

Behandling: symptomatisk behandling. Hemodialyse er ikke effektivt.

Legemiddelinteraksjoner

30-minutters infusjon 30 mg / m² fludarabin for 4 nelarabin timer før administrasjonen påvirket ikke farmakokinetikken til nelarabin, ara-G og ara-GTF.

Nelarabin og ara-t er ikke substrater eller inhibitorer av glykoprotein P eller inhibere aktiviteten av isozymer CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Foruten, nelarabin binding og ara-G-proteiner av human blodplasma er svak (mindre 25%) og er uavhengig av konsentrasjonen. Dermed, denne mekanisme kan ikke tilstrekkelig gi potensielle interaksjoner.

pentostatin (dezoksikoformicin) Det er en potent inhibitor av adenosindeaminase (ADA). I studier in vitro cytotoksisitet ble avslørt økende konsentrasjoner nelarabinadministrering, inhibere cellevekst (IC₅₀), proporsjon til konsentrasjonen ADA-inhibitorer. Studerte ADA-hemmere ikke påvirke verdien av IC₅₀ ara-G. Ifølge studier in vitro med andre inhibitorer av ADA, nelarabinadministrering effektivitet kan avta i nærvær pentostatin. Samtidige tilføring og nelarabinadministrering ADA-inhibitor er ikke anbefalt.

Betingelser for tilførsel av apotek

Stoffet er utgitt under resept.

Betingelser og vilkår

Stoffet bør holdes utilgjengelig for barn ved en temperatur ikke høyere enn 30 ° C. Holdbarhet – 3 år.

Ved temperaturer over 30 ° C, løsningen er stabil 8 Nei.