Actemra: instruksjoner for bruk av medisinen, struktur, Kontra

Aktivt material: tocilizumab
Når ATH: L04AC07
CCF: Spesifikt immunsuppressivt medikament. Interleukin-6-reseptorantagonist
ICD-10-kodene (vitnesbyrd): M05
Når CSF: 05.02.01
Produsent: F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Sveits)

Actemra: doseringsform, sammensetning og emballasje

Konsentrat til infusjonsvæske som en klar eller opaliserende fargeløs eller lys gul væske.

Stoffene: polysorbat 80, sukrose, natriumhydrogenfosfat dodekahydrat, Natriumdihydrogenfosfatdihydrat, vann d / og.

4 ml – fargeløse hetteglass (1) – pakker papp.
4 ml – fargeløse hetteglass (4) – pakker papp.

Konsentrat til infusjonsvæske som en klar eller opaliserende fargeløs eller lys gul væske.

Stoffene: polysorbat 80, sukrose, natriumhydrogenfosfat dodekahydrat, Natriumdihydrogenfosfatdihydrat, vann d / og.

10 ml – fargeløse hetteglass (1) – pakker papp.
10 ml – fargeløse hetteglass (4) – pakker papp.

Konsentrat til infusjonsvæske som en klar eller opaliserende fargeløs eller lys gul væske.

Stoffene: polysorbat 80, sukrose, natriumhydrogenfosfat dodekahydrat, Natriumdihydrogenfosfatdihydrat, vann d / og.

20 ml – fargeløse hetteglass (1) – pakker papp.
20 ml – fargeløse hetteglass (4) – pakker papp.

Actemra: farmakologisk effekt

Tocilizumab – rekombinante humaniserte monoklonale antistoffer mot human interleukin-6-reseptor (IL-6) fra underklassen av immunoglobuliner IgG₁. Tocilizumab binder og hemmer selektivt begge løselige, og membranreseptorer for IL-6 (sIL-6R og mIL-6R). IL-6 er et multifunksjonelt cytokin, produsert av forskjellige typer celler, involvert i parakrin regulering, systemiske fysiologiske og patologiske prosesser, som stimulering av Ig-sekresjon, T-celleaktivering, stimulering av produksjonen av akuttfaseproteiner i leveren og stimulering av hematopoiesis. IL-6 er involvert i patogenesen av ulike sykdommer, inkl. inflammatoriske sykdommer, osteoporose og neoplasmer.

Klinisk effekt ved revmatoid artritt

Klinisk effekt 20%, 50% og 70% i henhold til kriteriene til American College of Rheumatology (ACR) gjennom 6 måned ble observert oftere under behandling med tocilizumab, enn placebo, uavhengig av tilstedeværelse eller fravær av revmatoid faktor, alder, kjønn, rase, antall tidligere behandlinger eller sykdomsstadium. Responsen på terapien var rask (allerede i andre uke), økte gjennom hele behandlingsforløpet og vedvarte i mer 18 Måneder.

Pasienter, behandlet med tocilizumab, Det ble notert betydelige forbedringer for alle ACR-kriteriene (antall smertefulle og hovne ledd, forbedring av den samlede vurderingen av behandlingens effektivitet i henhold til legen og pasienten, graden av funksjonsnedsettelse i henhold til HAQ-spørreskjemaet, vurdering av alvorlighetsgraden av smertesyndrom, indikatorer på C-reaktivt protein) sammenlignet med pasienter, placebo + metotreksat (MT)/grunnleggende antiinflammatoriske legemidler (DMARDs).

Pasienter, behandlet med tocilizumab, reduserte sykdomsaktivitetsindeksen betydelig i henhold til DAS28-skalaen (Sykdomsaktivitetsskala) sammenlignet med pasienter, placebo + DMARDs. En god eller moderat respons i henhold til EULAR-kriteriene ble observert hos et betydelig større antall pasienter., behandlet med tocilizumab, enn de som fikk placebo + DMARDs.

Pasienter, behandlet med tocilizumab (monoterapi eller kombinasjon med DMARDs), sammenlignet med dem, som mottok MT/DMARDs, det var klinisk signifikante forbedringer i graden av funksjonsnedsettelse (HAQ-DI), tretthet (GJØR-F, funksjonsvurdering av fatigue ved kroniske sykdommer), samt forbedring som indikatorer på fysisk, og mental helseindikatorer i henhold til SF-36 spørreskjema.

K 24 ukeandel av pasienter, som hadde en klinisk signifikant forbedring i HAQ-DI (definert som en individuell nedgang i totalskåren med > 0.25), under behandling med tocilizumab var signifikant høyere, enn placebobehandling + MT/BPVP.

Tocilizumab som monoterapi, og i kombinasjon med DMARDs/MT, Statistisk signifikant (p<0.0001), fører til en økning i hemoglobin 24 uke. Den største økningen ble notert hos pasienter med kronisk anemi., assosiert med revmatoid artritt. Gjennomsnittlig hemoglobin økte til 2 uke og holdt seg innenfor normalområdet for alle 24 uker.

Etter introduksjonen av tocilizumab var det en rask nedgang i gjennomsnittsverdiene for akuttfaseparametre., C-reaktivt protein, ESR og serumamyloid A, samt en reduksjon i antall blodplater innenfor normale verdier.

Actemra: farmakokinetikk

Farmakokinetiske parametere for tocilizumab endres ikke over tid. Største doseavhengig økning i AUC og Cmax_min notert for doser 4 og 8 mg/kg hver fjerde uke. C_maks øker i direkte proporsjon med økningen i dosen. Ved steady state, beregnet AUC og C_min var i 2.7 og 6.5 ganger høyere ved dose 8 mg/kg versus dose 4 mg / kg, henholdsvis.

For tocilizumab i dose 8 mg / kg hver 4 av uken, følgende indikatorer er typiske: estimert gjennomsnitt (± standardavvik) AUC ved steady state - 35000 ± 15500 t x mcg / ml, C_min og C_maks – henholdsvis 9,74±10,5 µg/ml og 183±85,6 µg/ml. Kumulative koeffisienter for AUC og C_Max strenger: 1.22 og 1.06, henholdsvis. Kumuleringsfaktoren var høyere for C_min (2.35), som var forventet på grunn av ikke-lineær clearance ved lave konsentrasjoner. Likevektstilstanden ble nådd etter den første injeksjonen og etter 8 og 20 uker for C_maks, AUC и C_min, henholdsvis.

Distribusjon

Etter intravenøs administrering er eliminasjonen av tocilizumab fra den systemiske sirkulasjonen bifasisk.. Hos pasienter med revmatoid artritt, sentral V_d er 3.5 l, perifert - 2.91 l, en V_d i likevekt er 6.41 l.

Fradrag

Den totale clearance av tocilizumab er konsentrasjonsavhengig og er summen av lineær og ikke-lineær clearance. Lineær klaring er 12.5 ml / h. ikke-lineær klaring, konsentrasjonsavhengig, er viktigst ved lave konsentrasjoner av tocilizumab. Ved høyere tocilizumab-konsentrasjoner dominerer lineær clearance på grunn av metning av den ikke-lineære clearance-veien. T_1/2 avhenger av konsentrasjon. Ved likevekt er den effektive T_1/2 for tolicizumab i dose 8 mg/kg én gang daglig 4 uker gikk ned med konsentrasjonsnedgang i intervallene mellom administrering fra 14 til 8 dager.

Farmakokinetikk i spesielle kliniske situasjoner

Farmakokinetikken til tocilizumab er ikke studert hos pasienter med nedsatt leverfunksjon..

Farmakokinetikken til tocilizumab er ikke studert hos pasienter med nyresvikt.. I de fleste pasientene, tatt i betraktning i den populasjonsfarmakokinetiske analysen, hadde normal nyrefunksjon eller lett nedsatt nyrefunksjon (CC i henhold til Cockcroft-Golta-formlene < 80 ml/min og ≥ 50 ml / min), som ikke påvirket farmakokinetikken til tocilizumab.

Dosejustering av tocilizumab er ikke nødvendig hos eldre pasienter, samt kjønn og rase.

Actemra: vitnesbyrd

• revmatoid artritt med moderat eller alvorlig aktivitet hos voksne som monoterapi, og i kombinasjon med metotreksat og/eller andre grunnleggende antiinflammatoriske legemidler.

Actemra: doseringsregime

Legemidlet administreres intravenøst ​​i en dose 8 mg/kg i minst 1 Nei, 1 en gang hver 4 av uken.

Aktemru^® avlet til 100 ml steril 0.9 % natriumkloridløsning under aseptiske forhold.

Sikkerheten og effekten av tocilizumab i barn ikke satt.

Dose justering i eldre ikke obligatorisk.

Dose justering i pasienter nyresvikt ikke obligatorisk.

Sikkerheten og effekten av tocilizumab i Pasienter med leversvikt ikke studert.

Regler for klargjøring og oppbevaring av løsningen

Den nødvendige mengden av stoffet fra beregningen 0.4 ml av 1 kg kroppsvekt (0.4 ml / kg) samles under aseptiske forhold og fortynnes til den beregnede konsentrasjonen i infusjonsflasken (pakke) fra 0.9 % natriumkloridoppløsning til injeksjon (løsningen må være steril og ikke-pyrogen). Vend forsiktig hetteglasset for å blande. (pakke) for å unngå skumdannelse. Før administrering er det nødvendig å inspisere løsningen for fravær av urenheter eller misfarging..

Tilberedt infusjonsløsning av Actemra^® fysisk og kjemisk stabil c 0.9 % natriumkloridløsning for 24 time ved 30°C.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør den tilberedte løsningen brukes umiddelbart..

Hvis stoffet ikke brukes umiddelbart, tiden og betingelsene for oppbevaring av den tilberedte løsningen er brukerens ansvar og bør ikke overstige 24 h ved en temperatur på 2°C til 8°C og bare hvis, dersom fremstillingen av løsningen ble utført under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

Actemra: bivirkning

Fastsettelse av frekvensen av bivirkninger: Ofte (≥ 1/10), ofte (≥ 1/100 og < 1/10), sjelden (≥ 1/1000 og < 1/100).

Infeksjon: Ofte – øvre luftveisinfeksjon; ofte - flegmona, infeksjon, forårsaket av herpes simplex-typen 1 og Herpes zoster; sjelden - divertikulitt. Alvorlige infeksjonssykdommer ble registrert under langtidsoppfølging., inkl. lungebetennelse, flegmona, infeksjon, forårsaket av Herpes zoster, gastroenteritt, divertikulitt, sepsis, bakteriell leddgikt, reaktivering av latente infeksjoner, inkl. mykobakteriell.

På den delen av fordøyelsessystemet: ofte - munnsår, gastritt; sjelden - stomatitt.

CNS: ofte - hodepine, svimmelhet.

Kardiovaskulære systemet: ofte - økt blodtrykk.

Hudreaksjoner: ofte - utslett, kløe; sjelden - elveblest.

Allergiske reaksjoner: sjelden - overfølsomhetsreaksjoner, inkl. anafylaktiske reaksjoner (i 0.3 % pasienter).

Fra laboratorieparametre: ofte - leukopeni, nøytropeni, hyperkolesterolemi, økning i levertransaminaser; sjelden – hypertriglyseridemi, økning i total bilirubin.

Actemra: Kontra

• aktive infeksjonssykdommer (inkl. tuberkulose);
• graviditet;
• amming (amming);
• overfølsomhet overfor tocilizumab eller andre komponenter av legemidlet.

FRA forsiktighet stoffet skal brukes ved tilbakevendende infeksjoner i historien, komorbiditeter, disponerer for infeksjoner (inkl. divertikulitt, diabetes), med leversykdom i aktiv fase eller med leversvikt, med nøytropeni.

Actemra: Graviditet og amming

Sikkerhet og effekt av Actemra^® under graviditet er ikke godt forstått..

IN eksperimentelle studier dyreadministrasjon av Actemra^® i høye doser øker risikoen for spontanaborter / embryo-føtal død. Den potensielle risikoen for mennesker er ukjent..

Unknown, Utskilles tocilizumab i morsmelk hos mennesker?. Til tross for utskillelse av endogent IgG i morsmelk, systemisk absorpsjon av legemidlet under amming er usannsynlig på grunn av den raske proteolytiske nedbrytningen av slike proteiner i fordøyelsessystemet.

Actemra: spesielle instruksjoner

Ikke start behandling med Actemra^® pasienter med aktive infeksjonssykdommer. Med utvikling av alvorlige infeksjoner, behandling med Actemra^® må avbrytes til infeksjonen er fjernet. Forsiktighet bør utvises ved bruk av Actemra^® hos pasienter med en historie med tilbakevendende infeksjonssykdommer, samt komorbiditeter, disponerer for infeksjoner (f.eks, i divertikler, diabetes).

Ved behandling med Actemra^® økt risiko for å utvikle alvorlige infeksjonssykdommer (lungebetennelse, flegmona, Herpes zoster, gastroenteritt, divertikulitt, sepsis, bakteriell leddgikt). I sjeldne tilfeller har alvorlige infeksjoner vært dødelige. Enkelte tilfeller av opportunistiske infeksjoner er registrert, følsom for terapi (lungebetennelse, forårsaket av Pneumocystis jirovecii og Mycobacterium avium).

Spesiell forsiktighet bør utvises for å oppdage alvorlige infeksjoner tidlig hos pasienter med revmatoid artritt., mottar biologiske legemidler, da tegn eller symptomer på akutt betennelse kan være uskarpe, på grunn av undertrykkelse av akuttfasereaksjonen. Pasienter bør instrueres om å søke øyeblikkelig legehjelp for eventuelle symptomer., som indikerer en infeksjon, med det formål å stille diagnose i tide og foreskrive nødvendig behandling.

Vaksinasjon med levende og levende svekkede vaksiner bør ikke utføres samtidig med behandling med Actemra.^®, siden sikkerheten til en slik kombinasjon ikke er fastslått. Det er ingen data om sekundær overføring av infeksjon fra pasienter, mottar levende vaksiner, til pasienter, får tocilizumab.

Med introduksjonen av stoffet i noen tilfeller observeres infusjonsreaksjoner. (individuelle fenomener, oppstår under infusjon eller under 24 timer etter). Under infusjonen var det hovedsakelig episoder med økt blodtrykk, og for 24 h - hudreaksjoner (utslett, elveblest). Disse effektene begrenset ikke muligheten for terapi..

Under andre til femte infusjon av Actemra^® anafylaktiske reaksjoner og alvorlige overfølsomhetsreaksjoner er observert (i 0.3% pasienter). Legemidler som er nødvendige for behandling av anafylaktiske reaksjoner bør være tilgjengelige for umiddelbar bruk under bruk av Actemra.^®.

Forsiktighet bør utvises hos pasienter med aktiv leversykdom eller leversvikt, siden Actemra-terapi^®, spesielt samtidig med metotreksat, kan være assosiert med forhøyet levertransaminaseaktivitet.

Forbigående økning i ALAT/AST aktivitet med mer enn 3 ganger i forhold til ULN ble observert i 2.1% pasienter, behandlet med tocilizumab 8 mg / kg, og 6.5 % pasienter, behandlet med tocilizumab 8 mg/kg i kombinasjon med DMARDs. Tilsetning av potensielt hepatotoksiske legemidler (metotreksat) tocilizumab førte til en økning i frekvensen av økt enzymaktivitet. Økning i ALT/AST aktivitet med mer enn 5 ganger i forhold til ULN ble observert i 0.7% pasienter, behandles med tocilizumab som monoterapi, og 1.4% pasienter, behandles med tocilizumab i kombinasjon med DMARDs, de fleste av pasientene avbrøt behandlingen. Disse endringene var ikke assosiert med en klinisk signifikant økning i direkte bilirubinnivåer., kliniske tegn på hepatitt eller leversvikt.

Actemra bør brukes med forsiktighet^® pasienter med nøytropeni. Redusere antall nøytrofiler nedenfor 1.0 x 10⁹/ml notert i 3.4%, og lavere 0.5 x 10⁹/ml - u 0.3 % pasienter, behandlet med Actemra^® dose 8 mg/kg i kombinasjon med DMARDs, ingen klar sammenheng med utvikling av alvorlige infeksjoner. Med absolutt nøytrofiltall < 0.5 x 10⁹/l Behandling med Actemra^® ikke anbefalt.

Det er en økning i lipidmetabolismen (totalkolesterol, HDL, LDL, triglyserider). Hos de fleste pasienter økte ikke den aterogene indeksen., og en økning i nivået av totalt kolesterol ble effektivt korrigert av lipidsenkende medikamenter.

I 1.4% pasientene hadde antistoffer mot tocilizumab, 0.2% hvorav hadde allergiske reaksjoner. I 1% pasienter, som har nøytraliserende antistoffer, redusere effektiviteten av behandling med Actemra^® i løpet av hele 96-ukers kurs ble ikke observert.

Påvirkning av evnen til å kjøre bil og styringsmekanismer

Studie av påvirkning av stoffet på muligheten til å kjøre bil og drive bevegelige mekanismer er ikke utført. Basert på mekanismen av innsats og profil, Actemra^® har ikke denne effekten..

Actemra: overdose

Tilgjengelige data om overdose av Actemra^® begrenset. I ett tilfelle av utilsiktet overdose av stoffet i en dose 40 mg/kg hos en pasient med multippelt myelom ble det ikke observert noen bivirkninger. Det var heller ingen alvorlige bivirkninger hos friske frivillige., som fikk en enkelt dose Actemra^® i en dose opp til 28 mg / kg, selv om nøytropeni ble observert, påvirker dosereduksjonen.

Actemra: medikamentinteraksjon

Samtidig bruk av legemidler for behandling av revmatoid artritt, slik som metotreksat, klorokin og dets derivater, immunsuppressive (azatioprin, leflunomid), GCS (prednisolon og derivater), folsyre og dens derivater, NSAIDs (diklofenak, Ibuprofen, naproxen, meloksikam, celecoxib og andre COX-2-hemmere), analgetika (paracetamol, kodein og dets derivater, tramadol), påvirker ikke farmakokinetikken til tocilizumab.

Studier på kombinert bruk av tocilizumab med andre biologiske DMARDs er ikke utført..

Dannelsen av enzymer i CYP450-systemet hemmes av cytokiner, stimulerer kronisk betennelse. Derfor er det forventet, at noe stoff, med en uttalt anti-inflammatorisk effekt, slik som tocilizumab, kan normalisere CYP450 enzymaktivitet. Dette er av klinisk relevans for CYP450-substrater med en smal terapeutisk indeks., for hvilke doser velges individuelt. I begynnelsen av behandlingsforløpet med Actemra^® pasienter, mottar lignende medisiner, terapeutisk effekt bør overvåkes nøye (f.eks, for warfarin) eller legemiddelkonsentrasjon (f.eks, for ciklosporin) og, om nødvendig, juster dosen individuelt.

Actemra: vilkår for utlevering fra apotek

Stoffet er utgitt under resept.

Actemra: vilkår og betingelser for lagring

Stoffet skal oppbevares utilgjengelig for barn, mørkt sted ved en temperatur på 2 ° til 8 ° C; Må ikke fryses. Holdbarhet – 2 år 6 måneder.