Zoledronic Acid

Wanneer ATH:
M05BA08

Karakteristiek.

De wit kristallijn poeder. Zeer goed oplosbaar in 0,1N NaOH-oplossing, slecht oplosbaar in water (pH 0,7% zoledroninezuur oplossing in water van ongeveer 2,0) и 0,1N HCl, vrijwel onoplosbaar in organische oplosmiddelen.

Farmacologische werking.
Remming van botresorptie.

Toepassing.

Volgens Physicians Desk Reference (2003), zoledroninezuur wordt gebruikt voor de volgende indicaties: hypercalciëmie van maligniteit; mnozhestvennaya myeloom; bevestigde botmetastasen tumor sólidnoy (Naast de standaard anti-kankertherapie).

Contra.

Overgevoeligheid (klinisch significante), incl. andere bisfosfonaten.

Beperkingen van toepassing.

Nierfalen

Van klinisch onderzoek op SRC waren uitgesloten patiënten met indicatoren van serum creatinine >4,5 mg / dL (>400 mmol / l). Uit klinische studies van bot waren uitzaaiingen uitgesloten patiënten met indicatoren van serum creatinine >3,0 mg / dL (>265 mmol / l). Patiënten met botmetastasen niet aanbevolen voor gebruik in ernstig nierfalen.

Er bestaan geen klinische en farmacokinetische gegevens ter staving van de dosering of het selecteren van de tactiek van veilig gebruik van zoledronovoj zuur in ernstig nierfalen. Een T GCR bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is het gebruik alleen mogelijk als de verwachte voordelen van therapie heerst over het risico van nierfalen, Na bestudering van de andere beschikbare therapeutische benaderingen. Bij patiënten met hypercalciëmie met de oorspronkelijke lichte of matige schending van de nierfunctie (serumcreatinine <400 mmol/l of <4,5 mg / dL) dosisaanpassing is niet vereist. Wanneer tekenen van achteruitgang van de nierfunctie bij patiënten met SRC een enquête moeten worden ondernomen om de kwestie van overwicht van het potentiële voordeel van verdere behandeling over het mogelijke risico. Patiënten, behandeling voor Botmetastasen, Wanneer de symptomen van de verslechtering van de nier functie behandeling moeten worden opgeschort tot het herstel van de nier van zijn oorspronkelijke niveau.

Leverfalen

De ervaring van de toepassing van zoledronovoj zuur in de therapie van GCR bij patiënten met hepatische insufficiëntie is beperkt, en de gegevens niet mogelijk een bepaalde dosering of tactiek van veilig gebruik in deze patiënten aan te bevelen.

Toepassing bij astma

Bij patiënten met aspirine-gevoelige astma werden bronchiale obstructie gevallen waargenomen in andere bifosfonatov. Ondanks het ontbreken van gegevens over dergelijke manifestaties tegen de achtergrond van de behandeling van zoledronovoj zuur, Je moet voorzichtig zijn bij de benoeming van patiënten met aspirine-gevoelige astma.

Zwangerschap en borstvoeding.

Gecontra-indiceerd bij zwangerschap. In de toepassing bij zwangere vrouwen wellicht een schadelijke werking op de foetus. Studies op dieren introductie zwangere ratten s/c doses, 2.4 - 4,8 keer de systemische blootstelling bij de mens in/bij een dosis van 4 mg (Vergelijking van de AUC) geleid tot pre- en post van verlies van het implantaat, verminderde overleving van vruchten, afwijkingen van het skelet, de inwendige organen en de externe ontwikkelingsstoornissen. Studies bij zwangere vrouwen zijn niet uitgevoerd. Als zwangerschap tijdens de behandeling optreedt, de patiënt moet worden geïnformeerd over de mogelijke negatieve effecten op de foetus; vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden aangemoedigd om zichzelf te beschermen van zwangerschap.

Onbekend, of de zoledronic acid in borst melk bij de mens. Omdat veel medicijnen infiltreren melk Breast, en zoledronic acid voor een lange tijd afgezet in het bot, ze zijn over het algemeen niet aanbevolen bij zogende vrouwen. Op het moment van de behandeling moet stoppen met borstvoeding.

Bijwerkingen.

Hypercalciëmie van maligniteit

Bijwerkingen van zoledronovoj zuur zijn meestal mild en van voorbijgaande aard en zijn vergelijkbaar met bijwerkingen, andere bifosfonatov gemarkeerd. / In is de inleiding meestal vergezeld van koorts. Soms ontwikkelen patiënten grippopodobnyy syndroom, met inbegrip van koorts, rillingen, been pijn en/of artralgiû, Spierpijn. Reacties uit het bloed, zoals misselijkheid en braken, gemarkeerde na in / introducties. Lokale reacties op de injectie, zoals roodheid en zwelling, zelden waargenomen. In de meeste gevallen, niet-specifieke behandeling, en symptomen verdwijnen binnen 24-48 uur. Gemeld zeldzame gevallen de uitslag, jeuk of pijn in de borst na de invoering van zoledronovoj zuur. Net als bij de andere bifosfonatov, gemelde gevallen van conjunctivitis en gipomagniemii.

In twee studies klinische met SRC de volgende afwijkingen van laboratorium parameters bij patiënten, behandeld met zoledronovuû zuur bij een dosis 4 mg: verhoging van het niveau van Wei creatinine meer dan 3 tijden 2,3% patiënten; hypocalcemia (<7 mg / dL) in 1,2%; gipofosfatemiя <2 mg/dl op 51,4% en <1 mg/dl — 1,4%.

Hieronder zijn bijwerkingen, geregistreerd met frequentie ≥ 10% onder 86 patiënten in twee multicenter, gecontroleerde studies in GCR, behandeld met zoledronovuû zuur bij een dosis 4 mg. De totale frequentie van bijwerkingen bij deze patiënten was 94,2%.

Van het zenuwstelsel en de zintuigen: slapeloosheid (15,1%), alarm (14,0%), opwinding (12,8%), verwarring (12,8%).

Cardio-vasculaire systeem en bloed: bloedarmoede (22,1%), gipotenziya (10,5%).

Vanaf het ademhalingssysteem: kortademigheid (22,1%), hoesten (11,6%).

Uit het spijsverteringskanaal: misselijkheid (29,1%), constipatie (26,7%), diarree (17,4%), buikpijn (16,3%), braken (14,0%), anorexia (9,3%).

Metabolisme: gipofosfatemiя (12,8%), kaliopenia (11,6%), gipomagniemiya (10,5%).

Met het urogenitaal systeem: urineweginfectie (14,0%).

Op het deel van het bewegingsapparaat: botpijn (11,6%).

Ander: koorts (44,2%), de progressie van de tumoren (16,3%), kandidomikoz (11,6%).

Multipel myeloom en bot metastasen sólidnyh tumoren

In de vier gecontroleerde multicenter studies in 1099 patiënten met metastasen werden totaal tarief van bijwerkingen was 98%, de volgende bijwerkingen zijn waargenomen met frequentie ≥ 10% (het percentage in de placebogroep tussen haakjes — 445 patiënten):

Van het zenuwstelsel en de zintuigen: hoofdpijn - 18% (10%), duizeligheid (met uitzondering van Vertigo) - 14% (11%), slapeloosheid — 14% (15%), parestesia- 12% (6%), depressie — 12% (9%), hypoesthesia- 10% (8%), angst is 9% (8%).

Cardio-vasculaire systeem en bloed (hematopoiesis, hemostase): bloedarmoede — 29% (26%), Neutropenie- 11% (8%).

Vanaf het ademhalingssysteem: kortademigheid is 24% (20%), hoest- 19% (13%), infectie van de bovenste luchtwegen 8% (6%).

Uit het spijsverteringskanaal: misselijkheid - 43% (35%), braken is 30% (25%), constipatie - 28% (35%), diarree is 22% (17%), abdominale pijn- 12% (10%), de afname van de eetlust — 11% (9%), Anorexia — 20% (22%).

Op het deel van het bewegingsapparaat: bot pijn is 53% (60%), mialgia- 21% (15%), gewrichtspijn - 18% (13%), pijn in de rug — 10% (6%).

Voor de huid: alopecia is 11% (7%), Dermatitis- 10% (8%).

Ander: vermoeidheid - 36% (28%), Heat — 30% (18%), zwakheid is 21% (23%), oedeem van de onderste ledematen is 19% (17%), rillingen — 10% (5%), de progressie van kwaadaardige novoobrazovaniâ15% (16%), verminderen van lichaamsgewicht — 13% (13%), uitdroging — 12% (12%), infectie van de urinewegen- 11% (9%).

In de vier gecontroleerde multi centrum studies bij patiënten met botmetastasen, behandeld met zoledronovuû zuur bij een dosis 4 mg, zijn gemarkeerd met de volgende afwijkingen van de parameters van het laboratorium (het percentage in de placebogroep tussen haakjes):

verhoging van het niveau van Wei creatinine meer dan 3 tijden 1,3% (0,8%) en in meer dan 4 tijden 0,4% (0%) patiënten; hypocalcemia <7 mg/dl op 0,7% (0%) en <6 mg/dl op 0,6% (0,2%); gipofosfatemiя <2 mg/dl op 9,2% (3,1%) en <1 mg/dl — 0,6% (0,2%); gipermagniemiya >3 mèkv/l- 1,8% (1,9%); gipomagniemiya <0,7 mèkv/l- 0,2% (0%) patiënten.

Nefrotoxiciteit

In een studie met botmetastasen werd de verslechtering van de nierfunctie gedefinieerd als verhoogd creatinine in het serum 0,5 mg/dl bij patiënten met aanvankelijk normale niveaus van creatinine (<1,4 mg / dL) en en 1,0 mg/dl bij patiënten met aanvankelijk verhoogde waarden (≥ 1.4 mg/dl).

In deze studies, de frequentie van de verslechtering van de nierfunctie bij patiënten, behandeld met zoledronovuû zuur 4 mg in de vorm van 15 minuten durende infusies bedroeg voor multiple myeloom en borstkanker 8,8% (bij patiënten met een normaal en verhoogd creatinine, respectievelijk 9,3% en 3,8%); met sólidnyh tumoren — 10,9% (11% en 9,1% respectievelijk); Wanneer prostaatkanker is 15,2% (12,2% en 40% respectievelijk).

Samenwerking.

Studies in vitro gevonden, dat het koppelen van plasma-eiwit is 56% en remmend effect op de CYP450 mikrosomaiona enzymen ontbreken. Studies in vivo shows, dat zoledronic acid is niet gemetaboliseerd en uitgescheiden met de urine in een ongewijzigde vorm. Studies van de interactie van de drug in vivo niet uitgevoerd.

Aminoglikozida kunnen verergeren het effect van de additieve bifosfonatov gipokal′ciemičeskoe voor een lange periode, Dus terwijl de toepassing wordt aangeraden voorzichtig (in klinische studies met betrekking tot de zure zoledronovoj fenomenen niet wordt waargenomen).

Op hun hoede worden benoemd in combinatie met petlevami dioretikami (de risico-gipocalziemii), andere potentieel nefrotoksicnami drugs.

Bij patiënten met multipel myeloom kan verhoging van het risico van nierfunctie bij gelijktijdig gebruik van Thalidomide zijn gegaan.

Er is bewijs van farmaceutische onverenigbaarheid met kal′cijsoderžaŝimi oplossingen (Ringer).

Overdose.

Geen gevallen van acute overdosering zoledronovoj zuur. Twee patiënten kregen een dosis 32 mg in de vorm van 5 minuten durende infusie; geen klinische of laboratorium uitingen van toxiciteit werden niet waargenomen.

Symptomen: klinisch belangrijk gipokal′cemiâ, gipofosfatemiя, gipomagniemiya.

Behandeling: symptomatisch-in/met de invoering van Calcium-gluconaat, natrium/kalium-fosfaat, Magnesiumsulfaat.

Doseren en Administratie.

Gipercalziemia in zlokačesktvennyh tumoren: de haalbaarheid van zoledronovoj zuur moet worden bepaald, rekening houdend met zowel de ernst van, en de uitingen van GCR. Behandeling voor soft, asymptomatische vormen van hypercalciëmie kunnen genoeg alleen betere hydratatie worden door de invoering van zoutoplossingen (met of zonder lus dioretikov). De maximale aanbevolen dosis op de GCR (KSK ≥ 12.0 mg/dl of 3,0 mmol / l) is 4 mg, als single op/in infusies voor ten minste, dan 15 m. Invoering van herhaalde doses kan, Als calciumgehalte niet genormaliseerde of verslechterende na duidelijk klinisch effect. Het interval voordat de introductie mag niet minder dan 7 d, die is vereist voor het implementeren van een volledige klinische effect van startdosis.

In de loop van de behandeling moet zorgen voor voldoende hydratatie (Zoutoplossingen), Echter, als u vermijdt buitensporige hydratatie, vooral bij patiënten met hartfalen. Het is aanbevolen dat u over diurese houden 2 l/d gedurende de behandeling. Diuretica kunnen worden gebruikt slechts na correctie van hypovolemia.

Multipel myeloom en bot metastasen sólidnyh tumoren: de aanbevolen dosering is 4 mg/in infusie tijdens 15 min elke 3-4 weken, duur van de behandeling in klinische studies werd 12 maanden voor multiple myeloom en borstkanker, 15 maanden voor prostaatkanker en 9 maanden voor andere sólidnyh tumoren. Patiënten moeten ook ontvangen binnen drugs calcium dosis 500 mg/dag en multivitaminen, bevatten vitamine D op basis 400 IU / dag.

Voorzorgsmaatregelen.

Wat betreft de mogelijkheid van klinisch significante verslechtering van de nierfunctie tot nierfalen, enkelvoudige dosis niet overschrijden 4 mg en de duur van de infusie moet maar liefst 15 m.

Bifosfonatы, incl. Zoledronic acid, nefrotoksicescoe effecten kan bieden, het gevolg van verslechterende nierfunctie en, misschien, nierfalen. Bij klinische proeven het risico van nierfunctie (gedefinieerd als de verhoging van het niveau van het serum creatinine) was significant hoger bij patiënten, Ontvangen van infusie tijdens 5 min vergeleken met patiënten, dat dezelfde dosis gedurende toegediend 15 m. Behalve, het risico van verslechtering van de nierfunctie en nierfalen was significant hoger bij patiënten, gedoseerd 8 mg, zelfs wanneer de duur van infusie 15 m. Hoewel het risiconiveau wordt verminderd met de invoering van de dosis 4 mg 15 m, Verminderde nierfunctie is waarschijnlijk. Risicofactoren dergelijke schendingen worden initieel verhoogde niveaus van serum creatinine en herhaalde cycli van de behandeling met bisfosfonaten.

Patiënten, ontvangende zoledroninezuur, Het is noodzakelijk te bepalen van het niveau van het serum creatinine vóór elke invoering. Verslechtering van nierfunctie bij patiënten met botmetastasen, u moet ongedaan maken van de invoering van regelmatige doses. Bij het identificeren van nodig de symptomen van de verslechtering van de nierfunctie bij patiënten met SRC zorgvuldig het vraagstuk van de overheersing van het potentiële voordeel van het gebruik van zoledronovoj zuur over het mogelijke risico.

Na het begin van de therapie vereist zorgvuldige controle calciumgehalte, Fosfor, magnesium en creatinine in het serum, Hematocriet en hemoglobine. De ontwikkeling van hypocalcemie, hypofosfatemie of hypomagnesiëmie nodig op korte termijn correctieve therapie. Voor elke dosis moet de serum creatinine bepalen.

Patiënten met SRC vóór behandeling moet adequate rehydratatie ontvangen. Lisdiuretica gecombineerd met zoledroninezuur met voorzichtigheid (kunnen hypocalciëmie ontwikkelen) en pas na het bereiken van een voldoende hydratatie.

Samenwerking