Interactie van geneesmiddelen in het stadium van de vorming van metabolieten

De interactie van een aantal geneesmiddelen tijdens hun verdeling in het lichaam kan worden beschouwd als één van de belangrijkste fasen van de farmacokinetische, die hun biotransformatie karakteriseert, leiden naar de meeste gevallen de vorming van metabolieten.

Metabolisme (biotransformatie) - Het proces van chemische modificatie van geneesmiddelen in het lichaam.

Stofwisselingsreacties zijn verdeeld in nonsynthetic (wanneer drugs ondergaan chemische omzetting, onderworpen aan oxidatie, terugwinning en hydrolytische splitsing of meer van deze transformaties) - Ik фаза метаболизма и Synthetisch (conjugatiereactie en anderen.) - II фаза. Typisch, non-synthesereacties zijn alleen de eerste fase van biotransformatie, en de verkregen produkten kunnen deelnemen synthetische reacties en vervolgens geëlimineerd.

Producten van niet-synthetische reacties kunnen farmacologische activiteit bezitten. Indien de werkzame stof zelf niet, geïntroduceerd in het organisme, en elke metaboliet, wordt genoemd prodrug.

Non-synthetische metabolische reacties gekatalyseerd door geneesmiddelen microsomale enzymsystemen van het endoplasmatisch reticulum van de leverenzymsystemen of nemikrosomalnyh. Deze stoffen zijn onder: amfetamine, warfarine, imipramine, meprobamaat, prokaynamyd, fenacetine, fenytoïne, fenobarbital, kinidine.

In de synthetische reacties (conjugatiereacties) geneesmiddel of metaboliet - een product van niet-synthetische reacties, verbinden met het endogene substraat (glukuronova, zwavelzuur, glycine, Glutamine), formulier conjugaten. Zij, doorgaans, kan biologische activiteit hebben en, Het is zeer polaire verbindingen, een goed filter, maar slecht weer opgenomen in de nieren, die bijdraagt ​​aan hun snelle excretie uit het lichaam.

De meest voorkomende reacties zijn vervoeging: acetylering (de belangrijkste route sulfonamiden, en hydralazine, isoniazide en procaïnamide); sulfatie (de reactie tussen de fenolische stoffen of alcoholgroepen en anorganische sulfaat-. De bron van de laatstgenoemde zwavelhoudend zuur, bijvoorbeeld cysteine); methylatie (Sommige geïnactiveerd catecholamines, niacinamide, thiouracil). Voorbeelden van verschillende soorten reacties van metabolieten van geneesmiddelen zijn in Tabel.

De omzetting van een aantal geneesmiddelen, oraal, In wezen afhankelijk van de activiteit van enzymen, door de intestinale microflora, die onstabiele hartglycosiden hydrolyseren, die tot gevolg cardiale vermindert. Enzymen, geproduceerd door resistente micro-organismen, katalyseren de hydrolyse en acetylering reacties, waardoor de antimicrobiële middelen hun werking verliezen.

Er zijn voorbeelden van, Wanneer de enzymatische activiteit van microflora bijdraagt ​​aan de vorming van drugs, die hun activiteiten uitoefenen. Dus, ftalazol (ftalilsulьfatiazol) organisme praktisch vertonen antimicrobiële activiteit, maar onder invloed van enzymen van intestinale microflora gehydrolyseerd norsulfazola en ftaalzuur vormen, verschaffen van antimicrobiële effect. Met de deelname van enzymen van het darmslijmvlies worden gehydrolyseerd reserpine en acetylsalicylzuur.

Echter, het hoofdlichaam, Waar zijn de biotransformatie van drugs, Het is de lever. Na absorptie in de darm, vallen ze door de poortader naar de lever, waar en ondergaan chemische omzettingen.

Door de leverader drugs en metabolieten komt in de systemische circulatie daarvan. De combinatie van deze processen is "first pass effect 'genoemd, of eliminatie presistemna, als gevolg waarvan de hoeveelheid en de doeltreffendheid stof, in de bloedbaan, kan variëren.

Het zal duidelijk, dat de medicatie die ze peroralnom biodostupnost voor iedere patiënt afzonderlijk en varieert voor elk geneesmiddel. Stoffen, ondergaat belangrijke metabole omzettingen in de eerste passage in de lever, niet farmacologisch effect, zoals lidocaïne, nitroglycerine. Behalve, first pass metabolisme kunnen niet alleen in de lever plaatsvinden, maar in andere viscera. Bijvoorbeeld, chloorpromazine verder gemetaboliseerd in de darm, dan de lever.

Op presistemna voor eliminatie van één stof vaak beïnvloed door andere drugs. Bijvoorbeeld, chlorpromazine vermindert de "first pass effect 'van propranolol, als gevolg van de concentratie van β-blokkers in het bloed.

De absorptie en first-pass effect en bepaal de biobeschikbaarheid, grotendeels, de doeltreffendheid van geneesmiddelen.

De leidende rol in de biotransformatie van drugs speelde enzymen van het endoplasmatisch reticulum van de levercellen, vaak genaamd microsomale enzymen. Er zijn meer dan 300 drugs, die tot een activiteit van microsomale enzymen. Stoffen, verhogen hun activiteit, We kregen de naam spoelen.

Inductoren van leverenzymen zijn: slaapmiddelen (barbituraten, khloralgidrat), trankvilizatorы (diazepam, xlordiazepoksid, meprobamaat), neuroleptica (chlorpromazine, trifluoperazine), anti-epileptica (fenytoïne), anti-inflammatoire (fenylbutazon), bepaalde antibiotica (rifampicine), Urineafdrijvend (spironolacton) en etc.

De actieve inductoren van leverenzymen systemen worden ook beschouwd als voedingssupplementen, Kleine hoeveelheden alcohol, koffie, gechloreerde insecticiden (dikhlordifyeniltrikhloretan (DDT), geksaxloran). Kleine doses van bepaalde geneesmiddelen, zoals fenobarbital, fenylbutazon, nitraten, kan zijn eigen metabolisme stimuleren (autoindukciâ).

De gezamenlijke benoeming van twee geneesmiddelen, waarvan één induceert leverenzymen, en de tweede wordt gemetaboliseerd in de lever, dosering van deze laatste te verhogen, en de afschaffing van de spoel - lager. Een klassiek voorbeeld van een dergelijke samenwerking - een combinatie van indirecte anticoagulantia, en fenobarbital. Speciale studies hebben aangetoond, wat in 14% gevallen de oorzaak van bloeding bij de behandeling van anticoagulantia de afschaffing van drugs, inducerende microsomale leverenzymen.

Zeer grote inducerende activiteit van microsomale leverenzymen heeft antibioticum rifampicine, iets minder - fenytoïne en meprobamaat.

Fenobarbital en andere inductoren van leverenzymen wordt niet aanbevolen voor gebruik in combinatie met paracetamol en andere drugs, biotransformatie zijn giftig uitgangsverbindingen. Soms lever enzyminductoren gebruikt voor het versnellen van biotransformatie van verbindingen (metabolieten), vreemd aan het lichaam. Tak fenobarbital, die de vorming van glucuroniden bevordert, Het kan worden gebruikt voor de behandeling van geelzucht, verminderde conjugatie van bilirubine met glucuronzuur.

Inductie van microsomale enzymen hebben vaak als ongewenst worden beschouwd, zoals het versnellen van biotransformatie van drugs leidt tot inactief of minder actieve verbindingen en therapeutische effecten te verminderen. Bijvoorbeeld, Rifampicine kan de effectiviteit van de behandeling met glucocorticoïden verminderen, wat leidt tot hogere doses van hormonale voorbereiding.

Veel minder frequent als gevolg van biotransformatie van het geneesmiddel worden gevormd over de actieve verbindingen, In het bijzonder, in de behandeling van furazolidoon van 4-5 dagen in het lichaam ophoopt dvuoksietilgidrazin, welke blokken monoamine oxidase (MAO) en aldehyde dehydrogenase, katalyseert de oxidatie van aldehyden tot zuren. Daarom moeten patiënten, nemen furazolidone, drink geen alcohol, Omdat de concentratie van bloed acetaldehyde, gevormd uit ethylalcohol, kan een niveau te bereiken, waarin er een uitgesproken toxische effect van deze metaboliet (acetaldehyde syndroom).

De drugs, vermindert of blokkeert de activiteit van leverenzymen, We kregen de naam van remmers.

Geneeskrachtige stoffen, remt de activiteit van leverenzymen, omvatten narcotische pijnstillers, bepaalde antibiotica (actinomycine), antidepressiva, cimetidine, etc.. Door de combinatie van medicijnen, waarvan remmen leverenzymen, Het vertraagt ​​de snelheid van het metabolisme van het andere geneesmiddel, verhoogt de concentratie in het bloed en het risico van bijwerkingen. Dus, H antagonist gistaminovыh₂-repeptorov cimetidine dosis-afhankelijke wijze remt de activiteit van leverenzymen en vertraagt ​​het metabolisme van indirecte anticoagulantia, hetgeen de kans op bloeden, en β-blokkers, die leiden tot bradycardie en hypotensie. Misschien remming van het metabolisme van indirecte anticoagulantia kinidine. Het ontwikkelen van de samenwerking met dergelijke bijwerkingen kunnen ernstig natuurlijk. Chlooramfenicol remt de uitwisseling van tolbutamide, difenylhydantoïne en neodikumarina (ethyl bïskwmacetata). Het beschrijft de ontwikkeling van hypoglycemische coma in combinatietherapie met chlooramfenicol en tolbutamide. Bekend fatale gevallen, terwijl de benoeming patiënten azathioprine of mercaptopurine en allopurinol, remmen xanthine oxidase en vertraagt ​​het metabolisme van immunosuppressiva.

Het vermogen van een aantal agenten te schenden het metabolisme van andere soms bewust gebruik in de medische praktijk. Bijvoorbeeld, Disulfiram wordt gebruikt bij de behandeling van alcoholisme. Dit middel blokkeert het metabolisme van ethanol in stap acetaldehyde, waarvan de accumulatie veroorzaakt ongemak. Evenzo zijn er ook metronidazol en antidiabetische middelen uit de groep sulfonylurea.

Een dergelijke blokkade van de activiteit van het enzym wordt gebruikt in gevallen van vergiftiging met methylalcohol, Toxiciteit wordt bepaald formaldehyde gevormd in het lichaam onder invloed van het enzym alcohol dehydrogenase. Het katalyseert ook de omzetting van ethanol naar acetaldehyde, en de affiniteit van het enzym voor de bovengenoemde ethylalcohol, dan methyl. Daarom, Als je onder de twee alcohol, het enzym katalyseert de biotransformatie voornamelijk ethanol, en formaldehyde, met significant toxischer, chyem uksusnyi aldehyde, gevormd in minder. Dus, Ethylalcohol kan worden toegepast als een antigif (Antidota) In geval van vergiftiging met methylalcohol.

Ethanol verandert biotransformatie van vele geneeskrachtige stoffen. Single gebruik blokkeert inactivatie en verschillende drugs kunnen hun effect te versterken. In het beginstadium van alcoholisme activiteit van microsomale leverenzymen kan toenemen, wat leidt tot een verzwakking van de werking van geneesmiddelen als gevolg van de versnelling van biotransformatie. Tegenover, in de latere stadia van alcoholisme, toen veel van de lever geschonden, worden overwogen, dat de werking van geneesmiddelen, biotransformatie in de lever is gebroken, aanzienlijk kan verergeren.

Drug interacties op het niveau van de stofwisseling kan worden gerealiseerd door de verandering in de doorbloeding van de lever. Bekend, dat de factoren die het metabolisme van geneesmiddelen met een uitgesproken effect primaire eliminatie (propranolol, verapamil en dergelijke.) - Is de hoeveelheid hepatische bloedstroom en in mindere mate de activiteit van hepatocyten. In dit opzicht drugs, het verminderen van de regionale doorbloeding van de lever, verminderen metabole snelheid van de groepen geneesmiddelen en hun inhoud te vermeerderen in het bloedplasma.