Voriconazol

Wanneer ATH:
J02AC03

Karakteristiek.

Schimmelwerende systeem applicatie uit de groep van de triazolen.

Wit of licht gekleurd poeder. Moleculair gewicht 349,31.

Farmacologische werking.
Antifungale.

Toepassing.

Invazivnый aspergillose; тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (inclusief Сandida krusei), resistent tegen fluconazol; oesofageale candidiasis, veroorzaakt Сandida albicans, у больных с иммунодефицитом; тяжелые грибковые инфекции, veroorzaakt Scedosporium spp.. en Fusarium spp.; тяжелые микозы при непереносимости или рефрактерности к другим ЛС; профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих больных группы высокого риска (incl. после пересадки костного мозга, на фоне рецидива лейкоза).

Contra.

Overgevoeligheid, одновременное применение с субстратами CYP3A4 — терфенадином, astemizolom, cizapridom, pimozidom, xinidinom, sirolimusom, alkaloidami sporыnьi (ergotamine, digidroergotamin), одновременное применение с индукторами CYP450 — рифампицином, Carbamazepine en barbituraten langwerkende (zoals fenobarbital), ritonavirom (400 mg elke 12 Nee), EFV (cm. "Interaction").

Beperkingen van toepassing.

Гиперчувствительность к другим азолам, ernstig leverfalen, ernstige nierinsufficiëntie (indien parenteraal toegediend), Leeftijd tot 2 jaar (De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld).

Zwangerschap en borstvoeding.

Dierproeven hebben aangetoond, dat voriconazol in hoge doses oefent toxische effecten op de voortplanting. Вориконазол проявлял тератогенное действие у крыс (gespleten gehemelte, гидронефроз/гидроуретер), begindosis 10 mg / kg (0,3 рекомендованной поддерживающей дозы в пересчете на мг/м²), и эмбриотоксическое действие у кроликов при дозе 100 mg / kg (in 6 раз выше РПД в пересчете на мг/м²). Другие эффекты у крыс включали: уменьшение оссификации крестцового и хвостового позвонков, Schedel, лобковой и подъязычной костей, добавочные ребра, аномалии сегментов грудины, дилатация мочеточника/почечной лоханки. При всех уровнях доз эстрадиол плазмы у беременных крыс был снижен. Применение вориконазола у крыс приводило к увеличению продолжительности беременности и затрудненным родам, было ассоциировано с повышением перинатальной смертности детенышей при дозе 10 mg / kg. У кроликов отмечалось повышение эмбриолетальности, снижение веса плодов и повышение частоты возникновения изменений скелета, шейных ребер и внегрудинных мест оссификации.

В случае применения вориконазола в период беременности или при наступлении беременности в период лечения вориконазолом пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода.

Categorie acties resulteren in FDA - D. (Er is bewijs van het risico op bijwerkingen van geneesmiddelen op de menselijke foetus, verkregen in onderzoek of de praktijk, De potentiële voordelen, geassocieerd met geneesmiddelen bij zwangere, kan het gebruik ervan te rechtvaardigen, ondanks het mogelijke risico, als het geneesmiddel nodig in levensbedreigende situaties of ernstige ziekte, wanneer er veiliger middelen niet mag worden gebruikt of niet effectief zijn.)

Вориконазол не следует применять у женщин, кормящих грудью, behalve, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (выведение с грудным молоком не изучалось).

Bijwerkingen.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, отмеченными при проведении клинических испытаний, были зрительные нарушения, koorts, huiduitslag, braken, misselijkheid, diarree, hoofdpijn, bloedvergiftiging, perifeer oedeem, buikpijn, ademhalingsstoornissen. Повышение показателей печеночных тестов, сыпь и зрительные нарушения — побочные эффекты, geassocieerd met de behandeling, которые наиболее часто приводили к прекращению терапии вориконазолом.

Bijwerkingen, которые наблюдались при применении вориконазола и, misschien, были связаны с лечением (n=1493):

Van het zenuwstelsel en de zintuigen: hoofdpijn (3,2%), hallucinaties (2,5%), duizeligheid (1,3%), wazig zicht (20,6%), fotofobie (2,4%), verandering van kleur (1,3%), bloedingen in het netvlies (0,2%).

Cardio-vasculaire systeem en bloed (hematopoiesis, hemostase): tachycardie (2,5%), verhoogde bloeddruk (1,9%), bloeddrukdaling (1,7%, vaatverwijding (1,5%), trombocytopenie (0,5%), bloedarmoede (0,1%), leukopenie (0,3%), pancytopenie (0,1%).

Uit het spijsverteringskanaal: misselijkheid (5,9%), braken (4,8%), отклонения функциональных тестов печени (2,7%), повышение показателей функции печени (1,9%), incl. toename AP (3,6%), IS (1,9%), GOLD (1,8%), bilirubine (0,8%); buikpijn (1,7%), diarree (1,1%), cholestatische geelzucht (1,1%), droge mond (1,0%), geelzucht (0,2%).

Met het urogenitaal systeem: perifeer oedeem (1,1%), verminderde nierfunctie (0,5%), acuut nierfalen (0,5%), verhoogde creatinine (0,3%).

Allergische reacties: huiduitslag (5,8%), maculopapulaire uitslag (1,1%), jeuk (1,1%).

Ander: koorts (6,2%), rillingen (4,1%), kaliopenia (1,6%), gipomagniemiya (1,1%), pijn op de borst (0,9%).

Gezichtsstoornissen. При лечении вориконазолом часто встречаются зрительные нарушения. Ongeveer 30% больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: wazig zicht, изменение цветного зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми, в большинстве случаев они исчезают спонтанно в течение 60 m. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, zelden vereisen een stopzetting van de behandeling en leidt niet tot enige gevolgen op lange termijn. Нарушения зрения могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата.

Механизм их развития не известен, hoewel, waarschijnlijk, ЛС действует на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 dagen en volledig verdwenen na de annulering-vorikonazola. Эффект более длительной терапии вориконазолом (meer 29 dagen) на зрительную функцию не известен.

Huidreacties. Часто при применении вориконазола отмечали кожные реакции, но необходимо отметить, что эти пациенты имели серьезные основные заболевания и одновременно принимали другие ЛС. В большинстве случаев высыпания были легко или умеренно выражены. В редких случаях при лечении вориконазолом развивались тяжелые кожные реакции, waaronder Stevens-Johnson-syndroom, токсический эпидермальный некролиз и многоформную эритему.

При появлении сыпи больного следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений вориконазол целесообразно отменить. Patiënten, получающих длительную терапию вориконазолом, могут развиться кожные реакции фоточувствительности (cm. Voorzorgsmaatregelen).

Менее распространенные побочные эффекты, встречавшиеся у <1% Alle patiënten, получавших вориконазол, включая здоровых добровольцев (всего n=2090):

Van het zenuwstelsel en de zintuigen: asthenie, verwarring, depressie, alarm, tremor, ažitaciâ, paresthesie, ataxie, cephaledema, giperesteziya, Guillain Barre syndroom, extrapiramidale syndroom, nistagmo, снижение или усиление зрительного восприятия, de mist voor mijn ogen, .Aloe, oogzenuwontsteking, zwelling van de oogzenuw Papil, scleritis, diplopie, oculomotor storingen, Aglia, optische atrofie, schending van de perceptie van smaak.

Cardio-vasculaire systeem en bloed (hematopoiesis, hemostase): предсердная или желудочковая аритмия, bradycardie, supraventriculaire tachycardie, VAN блокада, ʙigeminija, QT-verlenging, ventrikelfibrillatie, kardiomegalija, cardiomyopathie, геморрагический/ишемический инсульт, hartfalen, endokardit, aritmie, hartstilstand, myocardiaal infarct, tromboflebit, aderontsteking, bloedarmoede (incl. macro-, normo- или микроцитарная, pernicieuze, aplastische), lymfadenopathie, agranulocytose, DIC, limfangit.

Vanaf het ademhalingssysteem: respiratory distress syndrome, longoedeem, sinusitis.

Uit het spijsverteringskanaal: buikvliesontsteking, повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (GGT), LDH, bilirubine, cheilitis, cholelithiasis, cholecystitis, constipatie, duodenitis, vergroting van de lever, gingivitis, glossitis, hepatitis, leverfalen, pancreatitis, zwelling van de tong, psevdomembranoznыy colitis, pechenochnaya coma.

Met het urogenitaal systeem: hematurie, повышение остаточного азота мочевины, albuminurie, jade, renale tubulaire necrose.

Voor de huid: lichtgevoeligheid, alopecia, exfoliatieve dermatitis, purpura, toxische epidermale necrolyse (Syndroom van Lyell), eczeem, psoriasis, kwaadaardige exsudatief erythema (Stevens-Johnson-syndroom), netelroos, angio-oedeem, discoïde lupus erythematosus, erythema multiforme.

Allergische reacties: zwelling, zwelling van het gezicht, anafylactische reacties (incl. vlissingen, Zweten, tachycardie, kortademigheid, ongevoeligheid, misselijkheid, зуд и кожная сыпь).

Ander: ascites, cellulitis, griepachtige symptomen, hyperthermie, pijnsyndroom (incl. rugpijn, pijn in de zij, боль в тазовой области, pijn op de borst), artritis, реакция «трансплантат против хозяина», гранулема, infectie, incl. бактериальная и грибковая инфекция, заболевания слизистых оболочек, bloedvergiftiging, недостаточность функции коры надпочечников, Hyper- of hypothyreoïdie, gipoglikemiâ, hypercholesterolemie, eozinofilija. Местные реакции — боль, инфекция/воспаление в месте введения.

Показатели функции печени. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз у больных, получавших вориконазол, - 13,4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. В большинстве случаев отклонения показателей функции печени исчезают при продолжении лечения (zonder het wijzigen van de dosis of na correctie) или его прекращении. При применении вориконазола редко наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности у больных с серьезными основными заболеваниями. Эти случаи могут включать в себя случаи желтухи, гепатита и печеночно-клеточной недостаточности, resulteert in de dood.

Reactie, связанные с инфузией. При в/в инфузии вориконазола могут наблюдаться анафилактоидные реакции, включая приливы крови к лицу, koorts, Zweten, taxikardiju, vernauwing in Gruda, kortademigheid, ongevoeligheid, misselijkheid, зуд и сыпь. Эти симптомы появляются сразу после начала инфузии (cm. Voorzorgsmaatregelen).

Samenwerking.

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP2C9 en CYP3A4. Remmers kunnen inductoren van deze isoenzymes leiden tot verhoging of verlagen respectievelijk concentraties in het plasma vorikonazola.

Уровни вориконазола в плазме значительно снижаются при одновременном применении со следующими ЛС:

Rifampicine (inductor van CYP450) — рифампицин (600 mg 1 eenmaal per dag) снижает С_max в плазме и AUC_τ вориконазола на 93 en 96% respectievelijk. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано (cm. "Contra").

Ritonavir (inductor van CYP450, de Inhibitor van de omwenteling en het substraat van CYP3A4) — ритонавир (400 mg elke 12 Nee) снижает С_max в равновесном состоянии и AUC_τ voriconazol, inneembare, gemiddeld 66 en 82% respectievelijk. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Gevestigd, что повторный прием вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на С_max в равновесном состоянии и AUC_τ Ritonavir, ook opnieuw geaccepteerd. Одновременное применение вориконазола и ритонавира (400 mg elke 12 Nee) gecontra-indiceerd (cm. "Contra").

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты, incl. fenobarbital (мощные индукторы CYP450) — вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме, Hoewel hun interactie werd niet onderzocht. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (cm. "Contra").

Efavirenz (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, inductor van CYP450, de Inhibitor van de omwenteling en het substraat van CYP3A4) — в равновесном состоянии эфавиренз (400 mg 1 раз в сутки внутрь) снижает равновесную С_max en AUC_τ вориконазола в среднем на 61 en 77% respectievelijk. Voriconazol in evenwicht (400 mg binnen elke 12 h op de eerste dag, vervolgens 200 mg binnen elke 12 h voor 8 dagen) повышает равновесную С_max en AUC_τ эфавиренза в среднем на 38 en 44% respectievelijk. Одновременное применение вориконазола и эфавиренза противопоказано (cm. "Contra").

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP2C9 en CYP3A4. В связи с этим вориконазол может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450.

Противопоказано одновременное применение вориконазола со следующими ЛС:

Terfenadin, astemizol, cisapride, пимозид и хинидин (CYP3A4 substraten) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее одновременное применение вориконазола с терфенадином, astemizolom, cizapridom, пимозидом или хинидином противопоказано, tk. повышение их концентраций в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (cm. "Contra").

Sirolimus (substraat van CYP3A4) — вориконазол повышает С_max en AUC_τ sirolimusa (2 mg dosis) op 556 en 1014% respectievelijk. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (cm. "Contra").

Ergotalkaloïden (CYP3A4 substraten) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее вориконазол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (Ergotamine en digidroergotamina) in het plasma en de ontwikkeling van ergotism. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано (cm. "Contra").

Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови препаратов, перечисленных ниже. В связи с этим при их одновременном применении необходимо постоянное наблюдение и/или коррекция доз.

Cyclosporine (substraat van CYP3A4) — у пациентов, het ondergaan van een nier overplanten en zijn in stabiele toestand, вориконазол повышает С_max en AUC_τ циклоспорина по крайней мере на 13 en 70% respectievelijk. In de afspraak vorikonazola patiënten, ontvangen van cyclosporine, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Tacrolimus (substraat van CYP3A4) — вориконазол повышает С_max en AUC_τ takrolymusa (0,1 mg / kg eenmaal) op 117 en 221% respectievelijk. In de afspraak vorikonazola patiënten, Ontvangende-Tacrolimus, Het is aanbevolen om de dosis van deze laatste te verminderen 1/3 en controle van de niveaus in plasma. Повышение уровней такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Warfarine (CYP2C9 substraat) — одновременное применение вориконазола (300 mg 2 eenmaal per dag) met warfarine (30 mg dosis) сопровождалось увеличением максимального ПВ до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать ПВ.

Другие пероральные антикоагулянты, например фенпрокумон, acenocoumarol (CYP2C9 substraten, CYP3A4) — вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и ПВ. Als ziek, ontvangst van de cumarine-drugs, benoemen van voriconazol, необходимо контролировать ПВ с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Производные сульфонилмочевины (CYP2C9 substraten) — вориконазол может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например толбутамида, глипизида и глибурида) в плазме и вызвать гипогликемию. Terwijl de toepassing ervan er moet zorgvuldig toezicht houden op niveaus van de glucose van het bloed.

Statynы (CYP3A4 substraten) - in vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, metaboliziruthan onder invloed van CYP3A4. При их одновременном применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статинов. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

Benzodiazepines (CYP3A4 substraten) - in vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (midazolam, triazolam, Alprazolam), en ontwikkeling van langdurige sedatie. In geval van gelijktijdige gebruik van deze drugs wordt geadviseerd om te discussiëren over de wenselijkheid van benzodiazepine dosisaanpassing.

Алкалоиды барвинка (CYP3A4 substraten) — вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Het is aanbevolen dat u het nut van dosis aanpassing vinca-alkaloïden bespreken.

Fenytoïne (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) — следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, wanneer de verwachte voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's. Fenytoïne (300 mg 1 eenmaal per dag) снижает С_max en AUC_τ вориконазола на 49 en 69% respectievelijk. Voriconazol (400 mg 2 eenmaal per dag) повышает С_max en AUC_τ fenytoïne (300 mg 1 eenmaal per dag) op 67 en 81% respectievelijk. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме. Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 mg / kg elke 12 ч в/в или с 200 naar 400 mg elke 12 h binnen (met 100 naar 200 mg elke 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 kg).

Rifabutine (inductor van CYP450) — рифабутин (300 mg 1 eenmaal per dag) снижает С_max en AUC_τ voriconazol (200 mg 2 eenmaal per dag) op 69 en 78% respectievelijk. При одновременном назначении рифабутина С_max en AUC_τ вориконазола в дозе 350 mg 2 раза в сутки составляют 96 en 68% van indicators bij gebruik alleen in een dosis van voriconazol 200 mg 2 eenmaal per dag. Wanneer toegepast in een dosis van voriconazol 400 mg 2 tweemaal daags C_max en AUC_τ respectievelijk 104 en 87% hoger, dan monotherapie in een dosering van voriconazol 200 mg 2 eenmaal per dag. Voriconazol dutten 400 mg 2 keer per dag verhoogt C._max en AUC_τ van rifabutine 195 en 331% respectievelijk. Indien de verwachte voordelen van de behandeling opwegen tegen het risico, rifabutine kunnen gelijktijdig worden gebruikt met voriconazol. In dit geval dient een onderhoudsdosis van voriconazol verhoogd tot 5 mg / kg elke 12 ч в/в или с 200 naar 350 mg elke 12 h binnen (met 100 naar 200 mg elke 12 h binnenzijde in patiënten die minder dan 40 kg). При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например увеит).

Omeprazol (CYP2C19 remmer; substraat CYP2C19 en CYP3A4) — омепразол (40 mg 1 eenmaal per dag) повышает С_max en AUC_τ вориконазола на 15 en 41% respectievelijk. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. Вориконазол повышает С_max en AUC_τ омепразола на 116 en 280% respectievelijk. In de afspraak vorikonazola patiënten, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, Wie zijn CYP2C19 substraten.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (CYP3A4 substraten, remmers of inductoren van CYP450) — исследования in vitro tonen, die delaverdin kan remming van het metabolisme van vorikonazola; невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя подобный эффект не изучался; вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Als u toepast op moet vorikonazola met reverse-transcriptase remmers niet patiënten nageleefd worden teneinde de mogelijke schadelijke effecten.

Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, не требуется коррекция доз следующих ЛС:

Cimetidine (niet-specifieke inhibitor van CYP450, а также повышает рН желудочного сока) — циметидин (400 mg 2 eenmaal per dag) вызывает повышение С_max en AUC_τ вориконазола на 18 en 23% respectievelijk.

Ranitidine (повышает рН желудочного сока) — ранитидин (150 mg 2 eenmaal per dag) не оказывает значимого влияния на С_max en AUC_τ voriconazol.

Макролиды — эритромицин (CYP3A4-remmer, 1 g 2 eenmaal per dag) и азитромицин (500 mg 1 eenmaal per dag) не оказывают существенного влияния на С_max en AUC_τ voriconazol.

Prednisolon (substraat van CYP3A4) — вориконазол повышает С_max en AUC_τ prednisolon (60 mg dosis) op 11 en 34% respectievelijk.

Digoxine (транспорт, опосредованный Р-гликопротеином) — вориконазол не оказывает существенного влияния на С_max en AUC_τ digoksina (0,25 mg 1 eenmaal per dag).

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) — вориконазол не оказывает влияния на С_max en AUC_τ микофеноловой кислоты (1 g een keer).

Indinavir sulfaat (de Inhibitor van de omwenteling en het substraat van CYP3A4) — индинавира сульфат (800 mg 3 eenmaal per dag) не оказывает существенного влияния на С_max en AUC_τ voriconazol. Вориконазол существенно не влияет на C_max, C_min en AUC_τ индинавира сульфата (800 mg 3 eenmaal per dag).

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (substraten en inhibitoren van CYP3A4) — исследования in vitro aangeven dat, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например саквинавира, ампренавира и нелфинавира), и что ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Farmaceutische incompatibiliteit. Инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими ЛС, met inbegrip van geneesmiddelen voor parenterale voeding. Однако возможно введение вориконазола на фоне полного парентерального питания через отдельный вход многоканального катетера. Несовместим с раствором натрия бикарбоната 4,2% voor / in infusie, совместимость с раствором в других концентрациях не известна. Одновременно с введением вориконазола не следует проводить инфузии препаратов крови.

Overdose.

При проведении клинических испытаний было отмечено три эпизода случайной передозировки (kinderen, которые получили в/в дозы, в пять раз выше рекомендуемой). Был отмечен один случай фотофобии продолжительностью 10 m.

Behandeling: simptomaticheskaya therapie. Антидот вориконазола неизвестен. Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 ml / min. SBECD диализируется с клиренсом 55 ml / min. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма.

Doseren en Administratie.

B /, binnen. Binnen, voor 1 h ervoor of erna 1 uur na de maaltijd. B /, aftreksel, op niet meer dan 3 мг/кг/ч в течение 1–2 ч (не вводить струйно). Перед в/в инфузией порошок вориконазола следует растворить и затем дополнительно развести.

Behandeling (в/в или внутрь) начинают с насыщающей дозы (eerste 24 Nee), чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь (96%, cm. «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с в/в на пероральное применение препарата.

Дозы зависят от показаний и массы тела пациента. B /, насыщающая доза (все показания) - 6 mg / kg elke 12 Nee, onderhoudsdosis (Na de eerste 24 Nee) — 3–4 мг/кг каждые 12 Nee (Afhankelijk van het bewijs).

Binnen, volwassenen en kinderen boven 12 jaar, массой тела не менее 40 kg: насыщающая доза 400 mg elke 12 Nee, ondersteuning — 200 mg elke 12 Nee; geboortegewicht minder dan 40 kg: verzadigen dosis — 200 mg elke 12 Nee, ondersteuning — 100 mg elke 12 Nee. Опыт применения у детей от 2 naar 12 jaar beperkt, что затрудняет выбор оптимальных дозировок.

Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа.

Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазола при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у больных с легким или выраженным нарушением функции почек не требуется. При в/в введении у больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (Cl creatinine <50 ml / min) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата — SBECD. Таким больным вориконазол следует назначать внутрь, behalve, когда соотношение риска и пользы оправдывает его в/в введение. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать уровни креатинина; в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь.

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз (GOLD, HANDELING), dosisaanpassing is niet vereist. В таких случаях рекомендуется продолжить контроль за показателями функции печени с целью выявления их дальнейшего повышения.

У больных с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh А и В) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу, а поддерживающую дозу снижать в 2 tijden. Больным с выраженным нарушением функции печени вориконазол следует назначать только в тех случаях, wanneer de verwachte voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсичности препарата.

Voorzorgsmaatregelen.

Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie.

Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (serologie, гистопатология) om te markeren en identificeren van pathogenen moeten worden uitgevoerd vóór de behandeling. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, но при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать. Gemarkeerde klinische stammen, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (IGC) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; Er zijn gevallen, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, resistent tegen andere azolam. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, gezien de complexiteit van patiënten, waaronder in klinisch onderzoek; de waarde van de concentraties van de vorikonazola grens, om te beoordelen van de gevoeligheid voor dit geneesmiddel, niet ingesteld.

Применение вориконазола связано с нежелательными явлениями со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинением интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию вориконазолом (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, cardiomyopathie, gipokaliemia en de daarmee gepaard gaande therapie, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Patiënten met gegevens potentieel proaritmicheskimi voorwaarden voriconazol mag worden voorgeschreven met de nodige voorzichtigheid.

Gepatotoksichnostь: при лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1-1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая проявляющийся клинически гепатит, холестаз и печеночно-клеточную недостаточность, incl. fataal). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями (meestal kwaadaardige tumoren van bloed). Bij patiënten met geen risicofactoren waargenomen voorbijgaande reactie van de lever, met inbegrip van hepatitis en geelzucht. De lever meestal omkeerbaar is en verdwijnt na stopzetting van de behandeling. Во время лечения вориконазолом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии.

Patiënten hebben, получающих вориконазол, waargenomen gevallen van acuut nierfalen. Такие больные, waarschijnlijk, получали другие нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, результатом которых могло бы стать снижение функции почек. В процессе терапии необходимо мониторирование функции почек (laboratorium onderzoek, incl. определение сывороточного уровня креатинина).

При в/в введении вориконазола наблюдаются инфузионные реакции, в основном приливы крови к лицу и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения.

В редких случаях при лечении вориконазолом у больных развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При появлении сыпи больных следует наблюдать, а при прогрессировании кожных поражений вориконазол целесообразно отменить. Behalve, применение вориконазола сопровождалось кожными реакциями фоточувствительности, vooral bij langdurige therapie. Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного облучения прямым солнечным светом.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, incl. de mist voor mijn ogen, schending/verhoging van de visuele waarneming en/of fotofobie. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, bv, besturen van een auto of het gebruik van complexe technologie. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.