Sorafenib
Wanneer ATH: L01XE05
Farmacologische werking
Farmakodinamika
Sorafenib is een multi-kinase remmer. Vermindert proliferatiou opuholvyh cellen in vitro. Display, dat sorafenib overweldigt veel intracellulaire kinases (c-CRAF, Nice nice и мутантную) en kinase, gevestigd bij het celoppervlak (KIT, FLT- 3, RECHTS, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR-3 en PDGFR- ß). Men gelooft, dat sommige van deze kinasen betrokken bij tumorcel signaleringssystemen, in angiogenese en apoptose. Sorafenib remt tumorgroei in hepatocellulair carcinoom en niercelcarcinoom bij mensen.
Farmacokinetiek
Na ontvangst van sorafenib tabletten, de gemiddelde relatieve biologische beschikbaarheid van 38-49%. De halveringstijd van sorafenib bedraagt ongeveer 25-48 uur. Het is het ontvangen van herhaalde doses van sorafenib voor 7 -7 dagen leidde tot verhoging van 2,5 x de accumulatie in vergelijking tot het nemen van een enkelvoudige dosis.
Evenwichtsconcentratie van sorafenib in plasma bereikte binnen 7 dagen, de verhouding van de concentratie van de maximale/minimale is minder dan 2.
Absorptie en distributie
Maximale concentraties (VANmax) sorafenib in plasma bereikt na ca. 3 uur na inname. Wanneer genomen met voedsel vet met matige biologische sorafenib benadert de biologische beschikbaarheid in de vasten. Wanneer genomen met een maaltijd met veel vet verminderde de biologische beschikbaarheid met ongeveer 29 % versus drug-vasten. Bij de benoeming van orale doses, meer dan 400 mg 2 eenmaal per dag, medium metmax en het gebied onder de curve "concentratie-time" (AUC) niet meer in verhouding staan tot de.
Connectiviteit eiwit – 99.5 %.
Metabolisme en uitscheiding
Metabolisme van sorafenib gemaakt, hoofdzakelijk, in de lever door oxidatie, опосредованного изоферментом CYP3A4, en door glyukuronirovaniya, опосредованного UGT1A9. Geconjugeerde van sorafenib kunnen worden uitgesplitst in het spijsverteringskanaal als gevolg van bacteriële activiteit glucuronidase, waarmee reabsorbirovatsja nekonjugirovannomu geneeskrachtige middelen. Het gelijktijdige gebruik van neomycine is van invloed op dit proces, vermindering van de gemiddelde biologische beschikbaarheid van sorafenib aan 54 %.
Bij het bereiken van evenwicht in de sorafenib goed voor ongeveer 70-85 %. Geïdentificeerd 8 metabolieten van sorafenib, 5 Ze worden gevonden in plasma. De belangrijkste circulerende metaboliet van sorafenib in plasma – Pyridine N-oxide, heeft in vitro activiteit, vergelijkbaar met de activiteit van sorafenib, en ongeveer 9-16%.
Eenmaal in de dosis 100 mg sorafenib in de omvormingsoplossing voor 14 dagen getoond 96% van de toegediende dosis, 77% uitgescheiden in de feces, 19% – de urine in de vorm van glucuroniden. Onveranderd sorafenib, in een hoeveelheid 51% van de toegediende dosis, bepaald in de ontlasting.
Farmacokinetiek in bijzondere populaties
Analyse van demografische gegevens blijkt, dat de correctie van de dosis afhankelijk van de leeftijd of het geslacht niet noodzakelijk.
Kinderen
De gegevens over de farmacokinetiek van het geneesmiddel bij kinderen ontbreken.
Nierfalen
Farmakokinetiku sorafenib studeerde na het nemen van een enkelvoudige dosis 400 mg bij patiënten met een normale nierfunctie en patiënten met licht (creatinineklaring (CC) 50-80 ml / min.), srednetjazhelym (KK uit 30 naar < 50 ml / min.) en zware (CC < 30 ml / min.) de afname van de nierfunctie, niet vereist dialyse. De invloed van vermindering van de nierfunctie op farmakokinetiku sorafenib wordt niet herkend. Voor patiënten met licht, srednetjazhelym of zware achteruitgang in nierfunctie, niet vereist hemodialyse, moeten verminderen de dosering bestaat niet.
Leverfalen
Sorafenib blijkt, hoofdzakelijk, lever. Patiënten met een milde (Klasse A classificatie Child-Pugh) of matig (Klasse B classificatie Child-Pugh) verminderde leverfunctie, De farmacokinetische parameters waren hetzelfde sorafenib, zoals bij patiënten met een normale functie van de lever. Bij patiënten met ernstige schendingen van de lever (klasse kind-Pugh geklasseerde) farmacokinetiek van sorafenib is niet bekend.
Getuigenis
- Metastatische niercelcarcinoom.
- Hepatocellulair carcinoom.
Contra
- Overgevoeligheid aan sorafenibu of aan een andere component van de drug.
- Zwangerschap en borstvoeding.
- Childhood (werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld).
Voorzichtig:
- Wanneer de huid ziekten,
- met hypertensie,
- met verhoogde bloeden of bloeden stoornis,
- instabiele angina,
- ervaren myocardinfarct,
- Wanneer therapie met irinotecan en samen met docetaxel.
Doseren en Administratie
De aanbevolen dagdosis van sorafenib is 800 mg (4 voor tabletten 200 mg). Dagelijkse dosis voorgeschreven is in twee stappen (2 tablets 2 eenmaal per dag), of tussen de maaltijden, of samen met voedsel, met een laag of een matige hoeveelheid vet. Pillen met, met een glas water. De behandeling wordt voortgezet totdat, zolang de klinische werkzaamheid van het geneesmiddel of aan de weergave van de onaanvaardbare giftigheid. Ontwikkeling van de potentiële bijwerkingen van medicijnen voorschrijven onderbreking en/of vermindering van de dosis van sorafenib. Als de nodige dosis sorafenib kan worden teruggebracht tot 400 mg 1 eenmaal per dag.
Aanbevelingen aan het verminderen van de dosis van sorafenib bij de ontwikkeling van dermale toxiciteit:
| De mate van dermale toxiciteit | Episodes | Aanbevelingen voor de wijziging van de doses van sorafenib |
| 1-Ik graad: verdoving, dysesthesie, paresthesie, pijnloze zwelling, Erytheem of ongemak in de armen of benen, die niet interfereren met de normale activiteit van de patiënt | Elke account | Behandeling blijft met behulp van lokale symptomatische therapie. |
| 2-Ik graad: Erytheem en zwelling van de handen of voeten, vergezeld gaan van de pijn, en/of gevoel van ongemak, die beperken tot normale activiteit van de patiënt. | Het eerste exemplaar van de | Behandeling blijft, met een lagere dosering Neksavara (400 mg/dag 28 dagen) en het gebruik van lokale symptomatische therapie. Bij gebrek aan verbetering binnen 7 dagen – cm. onder. Indien na vermindering van de toxiciteit dosisniveau retourneert op 0-1 graad, door middel van 28 dagen de dosis verhogen tot de volledige dosis van sorafenib. |
| Het ontbreken van vermindering intensiteit huid symptomen in voor 7 dagen | Opschorten van de Neksavarom-therapie 7 of meer dagen (totdat de huid toxiciteit niet is gekoppeld of de intensiteit naar zakt 1 de mate van toxiciteit). Wanneer u hervat therapie de dosis verlagen tot Neksavara 400 mg/dag elke dag. | |
| 2-Oh of 3-rd aflevering ontwikkeling huid toxiciteit | Opschorten van de Neksavarom-therapie 7 of meer dagen (totdat de huid toxiciteit niet is gekoppeld of de intensiteit naar zakt 1 de mate van toxiciteit). Wanneer u hervatten therapie – verlagen van de dosis tot Neksavara 400 mg/dag dagelijks. | |
| Als u ondervindt huid toxiciteit bij 4-tijden | Neksavarom therapie moet worden stopgezet. Het besluit om te stoppen met therapie sorafenibom moet worden gebaseerd op klinische beoordeling van de conditie van de patiënt en de voorkeuren van de. | |
| 3-Ik graad: vochtige desquamatie, verzwering, blaren of uitgesproken pijn in handen of voeten, of ongemak, nepozvoljajushhie de patiënt svoiprofessionalnye taken of dienst zelf uitvoeren | Wanneer u eerste het vóórkomen van | Opschorten van de Neksavarom-therapie 7 of meer dagen (totdat de huid toxiciteit niet is gekoppeld of de intensiteit naar zakt 1 de mate van toxiciteit). Onmiddellijk het benoemen van lokale symptomatische therapie. Een T CV therapie de dosis verlagen tot Neksavara 400 mg/dag dagelijks. Als na het verminderen van de dosis-toxiciteit Keert terug naar de 0-1 graad, door middel van 28 dagen de dosis verhogen tot de volledige dosis van sorafenib |
| Op 2-Ohm aflevering | Opschorten van de Neksavarom-therapie 7 of meer dagen (totdat de huid toxiciteit niet is gekoppeld of de intensiteit naar zakt 1 de mate van toxiciteit). Onmiddellijk het benoemen van lokale symptomatische therapie. Wanneer u hervat therapie de dosis verlagen tot Neksavara 400 mg/dag dagelijks. | |
| Wanneer 3-EM aflevering | Neksavarom therapie moet worden stopgezet. Het besluit tot afschaffing van de sorafenibom-therapie moet worden gebaseerd op klinische beoordeling van de conditie van de patiënt en de voorkeuren van de. |
Afzonderlijke groepen van patiënten
Kinderen
De veiligheid en de werkzaamheid van sorafenib toewijzing kinderen is niet vastgesteld.
Dosisaanpassing, Afhankelijk van de leeftijd van de patiënt (senior 65 jaar), geslacht of lichaam gewicht, niet verplicht.
Verminderde leverfunctie
Patiënten met een verminderde leverfunctie en klassen en kind-Pugh classificatie dosisaanpassing is niet vereist. Behandeling van sorafenibom patiënten met verminderde leverfunctie klasse kind-Pugh geklasseerde is niet bekend.
Verminderde nierfunctie
Patiënten met licht, среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции почек (zonder dialyse) не требуется снижения дозы сорафениба. Использование сорафениба в лечении больных, hemodialyse, niet bekend. Bij patiënten met de menselijke nieren risico moet u controleren het evenwicht vodno-elektrolitny.
Bijwerking
Bijwerkingen hieronder vermeld, отмеченные при применении Нексавара, verdeeld naar frequentie van voorkomen in overeenstemming met de volgende gradatie:: Vaak (?1/10), vaak (van >=1/100 до <1/10) zeldzaam (van >= 1/1000 naar <1/100).
Vanaf het hematopoietische systeem: очень часто – лимфопения; vaak - leukopenie, neutropenie, bloedarmoede, trombocytopenie.
Cardiovasculair systeem: очень часто – кровотечения (включая кровотечения из желудочно-кишечноготракта, luchtwegen en bloeden in de hersenen), hoge bloeddruk; часто – застойная сердечная недостаточность, «приливы» крови к лицу, нечасто – гипертонический криз, myocardiale ischemie en/of myocardinfarct.
Het ademhalingssysteem: vaak-heesheid; zelden-CSF, fenomeen, vergelijkbaar met intersticialnymi longziekte (pneumonitis, straling Pneumonitis, acute respiratory distress syndrome, interstitiële pneumonie, gedefinieerde signes van pneumonit, longontsteking).
Van de kant van de aanhangsels van de huid en huidverzorging: zeer vaak-huiduitslag, alopecia, palmoplantaire eritrodizesteziya, эritema, jeuk; часто – эксфолиативный дерматит, acne, xerosis, peeling van de huid; нечасто – фолликулит, eczeem, erythema multiforme, keratoakantoma/squamous cell carcinoma van de huid, Stevens-Johnson-syndroom.
Op het gedeelte van het spijsverteringskanaal: очень часто – диарея, misselijkheid, braken, buikpijn; часто – стоматит, droogheid van de mond, glossodynia, indigestie, dysfagie, anorexia, constipatie; нечасто – гастроэзофагеальный рефлюкс, gastritis, pancreatitis, прободение желудочно-кишечного тракта, verhoogde bilirubine (inclusief geelzucht), cholecystitis, kholangit.
Uit het zenuwstelsel: часто – периферическая сенсорная нейропатия; omkeerbare èncefalopatičeskij syndroom.
Psychische aandoening: часто – депрессия.
Со стороны системы слуха: часто – звон в ушах
Op het deel van het bewegingsapparaat: часто – артралгия, spierpijn.
Со стороны урогенитальной системы: часто – почечная недостаточность.
Door voortplantingsfunctie: часто – эректильная дисфункция; нечасто – гинекомастия.
Op het gedeelte van het endocriene systeem: нечасто – гипотиреоз, hyperthyreoïdie.
Van de kant van het immuunsysteem: нечасто – реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу).
Overtredingen van laboratoriumparameters: очень часто – гипофосфатемия, verhoogde niveaus van lipase en amylase;
часто – транзиторное повышение активности трансаминаз (IS, GOLD);
нечасто – дегидратация, giponatriemiya, транзиторное повышение уровня щелочной фосфатазы, отклонение от нормального уровня значений международного нормализованного отношения (INR) и протромбина.
Ander: очень часто – повышенная утомляемость, pijnsyndroom van verschillende lokalisatie (в том числе боль в ротовой полости, buikpijn, op het gebied van kankerpijn, hoofdpijn, pijn in de extremiteiten); часто – астения, griepachtige symptomen, koorts, gewichtsverlies; zeldzaam – secundaire infecties van de toetreding.
В дополнение, в ходе клинических исследований Нексавара редко сообщалось о следующих значимых с медицинской точки зрения нежелательных явлениях: tranzitornaya ishemicheskaya aanval, aritmie, trombo-embolie. Для этих нежелательных явлений не была подтверждена причинно-следственная связь с применением Нексавара.
Рандомизированное контролируемое исследование, ontworpen om de veiligheid en doeltreffendheid van carboplatina en paclitaxel in combinatie met of zonder sorafenibom in patiënten met longkanker niet vergelijken (NKCLK) стадии IIIB-IV, ранее не получавших химиотерапию, было остановлено на основании заключения независимого Комитета мониторинга данных, что исследование не удовлетворяет своей главной конечной цели – увеличению общей выживаемости. Bijwerkingen, отмеченные в рамках исследования, в целом соответствовали известному профилю безопасности сорафениба, карбоплатина и паклитаксела. Maar, в группе пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших карбоплатин и паклитаксел в комбинации с сорафенибом, была отмечена более высокая смертность по сравнению с группой пациентов, получавших только карбоплатин и паклитаксел (отношение рисков 1.81, 95 %; betrouwbaarheidsinterval 1.19-2.74). Определяющей причины этого явления выявлено не было.
Overdose
В случае передозировки возможно усиление вышеперечисленных нежелательных явлений, vooral diarree en huid reacties. Behandeling van symptomatische. Het tegengif voor sorafenibu niet bekend.
Geneesmiddelinteracties
Inductoren CYP3A4: Voorbereidingen, inducerende CYP3A4 activiteit (bv, rifampicine, fenytoïne, Carbamazepine, fenobarbital, Dexamethason en preparaten, bevattende uittreksel van het kruid St. Janskruid) metabolisme sorafenib kunt verhogen en, dus, vermindering van de concentratie ervan in het lichaam.
CYP3A4-remmers: клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.
Субстраты CYP2C9: Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и международного нормализованного отношения (INR) vergeleken met placebo. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.
Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома P450: sorafenib noch remt de, Noch induceert isozyme van cytochroom P450 groep.
Combinatie met andere drugs protivoopujolevami: сорафениб не влияет на фармакокинетику гемцитабина и оксалиплатина. Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению максимальной плазменной концентрации (IGC) доксорубицина на 21%. Samen met de benoeming van sorafenib en irinotekana, de actieve metaboliet SN-38 die verder gemetaboliseerd waarbij UGT1A1, отмечалось увеличение МПК SN-38 на 67-120% и увеличение МПК иринотекана на 26-42 %. De klinische betekenis van deze waarnemingen is niet bekend. Одновременное применение доцетаксела (door 75 of 100 mg / m2 однократно через каждый 21 dag) и сорафениба (200 of 400 mg 2 раза в день со 2 door 19 день в течение 21-дневного цикла) с 3-х дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и Cma доцетаксела соответственно на 36-80 % en 16-32 %. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Neomycine
Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. Bij gezonde vrijwilligers, получавших в течение 5 дней неомицин, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническая значимость этих данных не известна. Влияние других антибиотиков не изучалось, но будет, hoogstwaarschijnlijk, зависеть от способности снижать активность глюкуронидазы.
Waarschuwingen
Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Tijdens de therapie moet periodiek gecontroleerd sorafenibom perifeer bloed (met inbegrip van de leikocitarnuu formule en bloedplaatjes).
De meest voorkomende ongewenste reacties bij het ontvangen van sorafenib waren de reacties van de huid op het gebied van de extremiteiten (ладонно-подошвенная эритродизэстезия) en huiduitslag. In de meeste gevallen die zij waren 1 en 2 Ernst en tentoongesteld, hoofdzakelijk, в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Voor de behandeling van huid toxische kunt reacties lokale drugs met symptomatische actie. Als u wilt stoppen met behandeling en/of wijzigen van de dosis van sorafenib of, in ernstige of herhaalde gevallen van huidreacties, therapie sorafenibom overschrijven.
Patiënten, behandelde sorafenibom, het geregistreerd een toename in de frequentie van arteriële hypertensie. Arteriële hypertensie droeg meestal lichte of matige, in het begin van de behandeling en het verzet tegen de standaardbehandeling drugs antigipertenzivei. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. In geval van ernstige of resistente hypertensie of wanneer PNDs krizov, Ondanks adequate antihypertensieve therapie, overwegen die eindigde behandeling sorafenibom.
Sorafenib kan leiden tot een verhoogd risico op bloeden. Zware bloeden zijn zeldzaam. Als je ziet elke bloeden, vereisen medische interventie, overwegen van stopzetting van de behandeling sorafenibom.
При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение Международного Нормализованного Отношения (INR). De gezamenlijke benoeming van warfarine en sorafenib moet regelmatig bepaling van protrombine tijd, INR, klinische symptomen van bloeden.
In het geval van chirurgische ingrepen Aanbevolen tijdelijke opschorting van de therapie met bewarende items sorafenibom. Klinische waarnemingen, hervatting na ontvangst sorafenib na chirurgische ingrepen, zeer zeldzaam. Daarom moet het besluit over de hervatting van sorafenibom therapie na chirurgische ingrepen worden gebaseerd op klinische evaluatie van de gepastheid van de genezing van wonden.
Wanneer het optreden van ischemie en/of myocardinfarct moet tijdelijk of permanent beëindigen sorafenibom therapie. Прободение желудочно-кишечного тракта встречается нечасто и описано менее чем у 1% patiënten, behandeld met sorafenib. In sommige gevallen waren deze gebeurtenissen niet gekoppeld aan tumoren in de buikholte. В случае прободения желудочно-кишечного
тракта лечение сорафенибом следует отменить.
Er is geen informatie over de behandeling van sorafenibom patiënten met ernstige lever dysfunctie (klasse kind-Pugh geklasseerde). Aangezien sorafenib verschijnt, hoofdzakelijk, lever, bij patiënten met ernstige lever dysfunctie, de drug kan verhogen.
Wees op uw hoede benoemen sorafenib samen met drugs, die worden gemetaboliseerd/uitgescheiden overwegend waarbij UGT1A1 (bv, irinotecan).
Одновременное применение доцетаксела (75 of 100 mg/m2) и сорафениба (200 of 400 mg 2 eenmaal per dag) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36-80%. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Одновременное применение неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.
Zwangerschap, het zogen, влияние на фертильность.
Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Женщин с сохраненной репродуктивной способностью необходимо проинформировать о потенциальной опасности сорафениба для плода, dat geldt ook voor aangeboren afwijkingen, het probleem van het overleven van de foetus en embryo toxiciteit. Tijdens en voor ten minste 2 weken na de sorafenibom van de therapie moet het gebruik van betrouwbare methoden van anticonceptie.
Onbekend, выделяется ли сорафениб с женским молоком. Omdat veel medicijnen met moedermelk en effect van sorafenib op zuigelingen niet bekend gemaakt, vrouwen moeten geven borstvoeding tijdens behandeling sorafenibom.
Исследования сорафениба у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, met inbegrip van het vermogen van de stof te misvormingen veroorzaken. In experimenten op ratten blijkt, dat sorafenib en metabolieten via de placenta infiltreren. Verwachte, dat sorafenib onderdrukt angiogenese in foetussen. Dieren hebben aangegeven dat sorafenib melk en/of de metabolieten daarvan.
