Rosuvastatine

Wanneer ATH:
C10AA07

Farmacologische werking

Lipideverlagende agenten van de statine, HMG-CoA reductase. Op het beginsel van concurrerende antagonisme statina molecuul bindt met de частью рецептора коэнзима А, waarbij het enzym is gekoppeld. Een ander deel van het statine molecule inhibeert het omzetten in mevalonaat gidroksimetilglutarata, tussenproduct bij de synthese van cholesterol moleculen. Remming van HMG-CoA reductase leidt tot een reeks van opeenvolgende reacties, waardoor het intracellulaire cholesterolgehalte afneemt en er een compenserende toename is van de activiteit van LDL-receptoren en daarmee een versnelling van het cholesterolkatabolisme (Xc) LDL.

Het hypolipidemische effect van statines is geassocieerd met een verlaging van het niveau van totaal cholesterol als gevolg van LDL-cholesterol. De afname van LDL-cholesterol is dosisafhankelijk en niet-lineair., maar exponentieel.

Statines hebben geen invloed op de activiteit van lipoproteïne en leverlipasen, hebben geen significante invloed op de synthese en katabolisme van vrije vetzuren, daarom is hun effect op het niveau van triglyceriden secundair en wordt gemedieerd door hun belangrijkste effecten op het verlagen van het cholesterol-LDL-niveau. Matige verlaging van TG-spiegels met statinetherapie, blijkbaar, geassocieerd met de uitdrukking van overblijfsel (apo E) receptoren op het oppervlak van hepatocyten, betrokken bij het katabolisme van seksueel overdraagbare aandoeningen, waarvan ongeveer 30% TG.

Naast hypolipidemische werking, statines hebben een positief effect op endotheeldisfunctie (preklinisch teken van vroege atherosclerose), op de vaatwand, staat van atheroma, verbetert de eigenschappen van de stroom van bloed, hebben antioxidant, antiproliferatieve eigenschappen.

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 Zon. после начала терапии и через 2 недели лечения составляет 90% от максимально возможного эффекта, который обычно достигается к 4 неделе и после этого остается постоянным.

Farmacokinetiek

Na orale toediening, C_max розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 Nee. Biobeschikbaarheid – over 20%.

Розувастатин накапливается в печени. V_D – over 134 l. Plasmaproteïnebinding (voornamelijk aan albumine) ongeveer 90%.

Биотрансформируется в небольшой степени (over 10%), являясь непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р₄₅₀. Belangrijkste izofermentom, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны.

Over 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом. Оставшаяся часть выводится с мочой. Плазменный T_1/2 – over 19 Nee. T_1/2 не изменяется при увеличении дозы. Среднее значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 l / (variatiecoëfficiënt 21.7%).

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуказы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе.

У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (CC<30 ml / min) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 maal hoger, а концентрация N-дисметила в 9 maal hoger, dan bij gezonde vrijwilligers. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% hoger, dan bij gezonde vrijwilligers.

Bij patiënten met een leverinsufficiëntie, степень которой составляла 8 en 9 по шкале Чайльд-Пью отмечено увеличение T_1/2 по крайней мере в 2 tijden.

Getuigenis

Hypercholesterolemie (тип IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (Type IIb) als aanvulling op dieet, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (bv, lichaamsbeweging, gewichtsverlies) оказываются недостаточными.

Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой холестеринснижающей терапии или в случаях, когда подобная терапия не подходит пациенту.

Doseringsschema

Is de binnenkant. De aanbevolen startdosering is 10 mg 1 tijd / dag. de dosering kan worden verhoogd indien nodig 20 mg na 4 van de week. Het verhogen van de dosis 40 мг возможно только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией) при недостаточной эффективности в дозе 20 мг и при условии контроля врача.

Bijwerking

CNS: vaak – hoofdpijn, duizeligheid, asthenic syndroom; возможно – тревожность, depressie, slapeloosheid, zenuwpijn, paresthesie.

Uit het spijsverteringsstelsel:: vaak – constipatie, misselijkheid, buikpijn; возможны – обратимое преходящее дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз, indigestie (incl. diarree, winderigheid, braken), gastritis, gastro-enteritis.

Het ademhalingssysteem: часто – фарингит; возможно – ринит, sinusitis, bronchiale astma, bronchitis, hoesten, kortademigheid, longontsteking.

Cardiovasculair systeem: возможно – стенокардия, verhoogde bloeddruk, hartslag, vaatverwijding.

Op het deel van het bewegingsapparaat: часто – миалгия; возможны – артралгия, artritis, Muscle hypertoniciteit, rugpijn, патологический перлом конечности (без повреждений); редко – миопатия, raʙdomioliz (одновременно с нарушением функции почек, на фоне приема препарата в дозе 40 mg).

Uit de urinewegen: канальцевая протеинурия (in minder 1% случаев – для доз 10 en 20 mg, 3% случаев – для дозы 40 mg); возможно – периферические отеки (handen, Voet, enkels, goleneй), pijn in de onderbuik, infectie van de urinewegen.

Allergische reacties: возможны – кожная сыпь, jeuk; редко – ангионевротический отек.

Uit de laboratoriumparameters: преходящее дозозависимое повышение активности КФК (при повышении активности КФК более чем в 5 раз по сравнению с ВГН терапия должна быть временно приостановлена).

Ander: часто – астенический синдром; misschien – accidenteel letsel, bloedarmoede, pijn op de borst, suikerziekte, ecchymosis, griepachtige symptomen, parodontale abces.

Contra

Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз или любое повышение активности трансаминаз более чем в 3 ten opzichte van de VGN), de menselijke nier tot expressie (CC<30 ml / min), myopathie, одновременный прием циклоспорина, zwangerschap, het zogen (borstvoeding), женщины репродуктивного возраста, не пользующиеся адекватными методами контрацепции, kindertijd en adolescentie up 18 jaar (tk. werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld), повышенная чувствительность к розувастатину.

Zwangerschap en borstvoeding

Is gecontraïndiceerd bij zwangerschap en borstvoeding.

Не применять у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции.

Waarschuwingen

С осторожностью применять при наличии факторов риска развития рабдомиолиза (inclusief nierfalen, gipotireoz, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов), chronisch alcoholisme, у пациентов в возрасте старше 65 jaar, met een voorgeschiedenis van leverziekte, bloedvergiftiging, hypotensie, при проведении обширных хирургических вмешательств, verwondingen, тяжелых метаболических эндокринных или электролитных нарушениях, при неконтролируемой эпилепсии, у лиц азиатского происхождения (китайцы, Japanse).

Терапию следует прекратить, если уровень КФК значительно увеличен (meer dan 5 in vergelijking met VGN) или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КФК в 5 раз меньше по сравнению с ВГН).

При применении розувастатина в дозе 40 мг рекомендуется контролировать показатели функции почек.

В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.

Сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты (включая гемфиброзил), cyclosporine, nicotinezuur, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Dus, не рекомендуется одновременное назначение розувастатина и гемфиброзила. Следует тщательно взвесить соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина и фибратов или ниацина.

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 maanden na aanvang van de therapie. Применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень активности трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапию основных заболеваний следует проводить до начала лечения розувастатином.

Effecten op het vermogen om voertuigen en mechanismen voor het beheer rijden

При занятии потенциально опасными видами деятельности пациенты должны учитывать, что во время терапии может возникать головокружение.

Geneesmiddelinteracties

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев, плазменная концентрация циклоспорина при этом не менялась.

Начало терапии розувастатином или повышение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (bv, warfarine), может приводить к увеличению протромбинового времени и МНО, а отмена розувастатина или снижение дозы может приводить к уменьшению МНО (в таких случаях рекомендуется мониторинг МНО).

Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 keer C_max в плазме крови и AUC розувастатина.

Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина (клиническое значение неизвестно).

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% en C_max розувастатина на 30% (waarschijnlijk, в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина).

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% en 34% respectievelijk. Нельзя исключить такое взаимодействие при одновременном применении розувастатина и проведении гормонозаместительной терапии.

Gemfiʙrozil, другие фибраты и гиполипидемические дозы никотиновой кислоты (≥1 g/dag) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при применении в качестве монотерапии.

Совместное применение розувастатина и итраконазола (CYP3A4 inhibitor) увеличивает AUC розувастатина на 28% (klinisch onbelangrijk).