Rituximab

Wanneer ATH:
L01XC02

Rituximab – Karakteristiek

Is een synthetische (genetische manipulatie) himernye muis monoklonaal antilichaam/persoon, het bezitten van specificiteit aan het antigeen CD20, obnaruzhivaemomu op het oppervlak van de normale en kwaadaardige b-lymfocyten. Op de structuur van rituximab verwijst naar klasse G Antisera₁ (IgG₁ Kappa), haar molecuul bevat lymfkliertest variabele fragmenten van menselijke staande segment, licht en zware kettingen. Rituximab bestaat uit 2 zware kettingen van 451 aminozuren en 2 lichte kettingen van 213 aminozuren en heeft een molecuulmassa van ongeveer 145 kd. Affiniteit van rituximab aan het antigeen CD20 ongeveer 8 nM. Himernye anti-CD20 antilichamen worden geproduceerd door degenen in voedzame woensdag cellen van zoogdieren (cultuur cellen van Chinese hamster), dat werd geïntroduceerd door genetische manipulatie van hersenschimmig gen.

Rituximab – Farmacologische werking

Antitumor.

Rituximab – Toepassing

B-cel non - Hodgkin lymfoom (terugkerende of himioustoichive, low-grade of folliculaire) volwassen.

Rituximab – Contra

Rituximab – Beperkingen van toepassing

Hoge tumor load (de grootte van de zakken van meer 10 cm), tumoraal infiltratie van de longen, pulmonaire insufficiëntie in geschiedenis, hart- en vaatziekten (angina, aritmie), neutropenie (minder 1500 cellen /), trombocytopenie (minder 75000 cellen /), jeugd (veiligheid en effectiviteit bij kinderen zijn niet vastgesteld).

Rituximab – Zwangerschap en borstvoeding

Toewijzen zwangere vrouwen kunnen alleen worden, Als de voordelen van therapie opwegen tegen de mogelijke risico's voor de foetus. Er was geen dieren langetermijnstudies om de potentiële carcinogeniteit van, MUTAGENITEIT, het effect op de vruchtbaarheid, niet onderzocht het toxische effect van rituximab op het reproductieve systeem van dieren. Rituximab schadelijke werking op de foetus kan uitoefenen bij het toewijzen van zwangere vrouwen en of het vermogen om zich voort te planten, onbekend. Bekend, IgG klasse immunoglobulinen die door de placenta, Daarom, rituximab uitputting van de pool van B-cellen kan veroorzaken in de foetus. Tijdens en voor 12 maanden na het einde van de behandeling voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd rituksimabom moet gebruiken van effectieve methoden van anticonceptie.

Categorie acties resulteren in FDA - C. (De studie van de voortplanting bij dieren heeft nadelige effecten op de foetus geopenbaard, en adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen zijn niet gehouden, De potentiële voordelen, geassocieerd met geneesmiddelen bij zwangere, kan het gebruik ervan te rechtvaardigen, ondanks het mogelijke risico.)

Onbekend, of melk toegewezen rituximab met borstkanker bij vrouwen. Echter, gezien het feit dat de, aandelencategorie IgG immunoglobulinen, circuleert in moeders bloed, moedermelk vallen, Rituximab moet niet zogende moeders benoemen.

Rituximab – Bijwerkingen

Fatale infusie reacties. Er zijn meldingen van fatale resultaten voor 24 h na Infusies van rituximab. Deze fatale gevallen waren het resultaat van complexe ontwikkeling van infusie reacties, met inbegrip van hypoxie, infiltratie van de longen, acute respiratory distress syndrome, myocardiaal infarct, Ventrikelfibrilleren of cardiogeen schok. Over 80% fatale infusie reacties zijn waargenomen tijdens de eerste infusie (cm. "Infusie reacties» en «voorzorgsmaatregelen»).

Syndroom van de Lysis van de tumor. Het werd gemeld over acuut nierfalen, opgericht in de behandeling van rituksimabom en het vereisen van dialyse, Er zijn dodelijke gevallen (cm. "Complicaties van de nier» en «voorzorgsmaatregelen»).

Rituximab wordt veroorzaakt door snelle lysis van goedaardige en kwaadaardige CD20-positieve cellen. Beschrijving van het uiterlijk van symptomen, tumor Lysis syndroom Karakteristiek (acuut nierfalen, hyperkaliëmie, hypocalcemia, hyperuricemia, giperfosfatazemija), binnen 12-24 uur na de eerste Infusies van rituximab.

Complicaties van de nier. Invoering van rituximab, soms gepaard met ernstige nier toxiciteit, met inbegrip van acuut nierfalen met behoefte aan de dialyse en in een aantal gevallen resulteerde in de dood. De incidentie van renale toxiciteit was groter bij patiënten met een groot aantal circulerende lymfocyten en kwaadaardige tumor met hoge belasting (cm. Syndroom van de Lysis van de tumor), en bij patiënten, die voeren klinische proeven gelijktijdig benoemd cisplatine. Combinatie van cisplatine met rituksimabom wordt niet aanbevolen. In het geval van het gebruik van dergelijke combinaties spoedbehandelingen en nauw monitor patiënten nodig voor vroegtijdige opsporing van verhoging van het niveau van het serum creatinine of oligurie.

Ernstige reacties door de slijmvliezen en de huid . Beschrijving van de geuite reactie, soms gepaard met dood, in verband met de behandeling van rituksimabom (cm. Voorzorgsmaatregelen). Deze reacties omvatten paraneoplasticheskuju puzyrchatku (zelden voorkomende ziekte, die manifesteert zich op patiënten met kwaadaardige gezwellen), Stevens-Johnson-syndroom, lihenoidnyj Dermatitis, vezikulobulleznyj Dermatitis, toxische epidermale necrolyse. Begin van deze reacties in gevallen die varieerden van 1 naar 13 weken na de invoering van rituximab. Patiënten met ernstige huid reacties niet steeds moet verder Infusies van rituximab (veiligheid van de herintroductie van deze groep van patiënten niet geëvalueerd rituximab).

Meest ernstige bijwerkingen, veroorzaakt door rituksimabom, bevat: infusiereacties, Syndroom van de Lysis van de tumor, reactie van de slijmvliezen en de huid, hypersensitiviteitsreacties, hartritmestoornissen, stenokardiю, nierfalen. De meest voorkomende infusie reacties en lymphopenia.

Monotherapie rituksimabom

In de tafel 1 toont gegevens over bijwerkingen, werden waargenomen bij patiënten, behandeld met rituximab als monotherapie (N = 356), Bij het uitvoeren van niet-gerandomiseerde studies nesravnitel'nyh. De meerderheid van de patiënten die rituximab dosis 375 mg / m² 1 eenmaal per week 4 weken. Deze patiënten hebben 39 Er waren grote tumoren (de waarde van ≥ 10 cm) en 60 patiënten, Who kreeg meer 1 behandeling rituksimabom. Meeste bijwerkingen symptomen gegroepeerd in vak als "3 en 4 Ernst "volgens de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria.

Gegevens over bijwerkingen, verkregen bij de uitvoering van klinische proeven, direct voor de vergelijking met de resultaten van andere klinisch onderzoek kan niet worden gebruikt (tk. diverse studies zijn uitgevoerd met een andere set van voorwaarden), evenals te voorspellen het voorkomen van bijwerkingen in de gewone medische praktijk, omdat de conditie van patiënten en andere factoren kan afwijken, die heerste in de klinische studies. Echter informatie over bijwerkingen, ervaren in de uitvoering van klinische proeven, kan een idee geven over de relatieve bijdrage van de stof zelf, en andere factoren in de ontwikkeling van bijwerkingen bij de toepassing van HP in een populatie.

De tabel toont de bijwerkingen, gemarkeerd in de uitvoering van klinische proeven, maar liefst 5% patiënten voor de periode 12 maanden na de behandeling rituksimabom.

Bijwerkingen, waargenomen in klinische proeven voor de behandeling van rituksimabom

Risicofactoren, een relatie met verhoogde frequentie van bijwerkingen. Introductie 8 doses van rituximab 1 keer per week resulteerde in een toename in de frequentie van bijwerkingen 3 en 4 het prioriteitsniveau aan 70% (vergeleken met 57% met de introductie van 4 doses). De frequentie van bijwerkingen 3 en 4 de ernst was vergelijkbaar bij patiënten, opnieuw ontvangende rituximab, in vergelijking met de initiële behandeling (58 en 57% respectievelijk).

Bij patiënten met hoge tumor load (afmetingen van één foci van ≥ 10 cm in doorsnede) (N = 39) vergeleken met patiënten met grootte zakken <10 cm (N = 195) de frequentie werd verhoogd na klinisch uitgesproken bijwerkingen — buikpijn, bloedarmoede, kortademigheid, gipotenziya, neutropenie.

Infusie reacties (cm. ook Fatale infusie reacties en «voorzorgsmaatregelen»). In de meerderheid van de patiënten tijdens de eerste infusie opgemerkt infusie symptoom van milde tot matige Ernst, namelijk de opkomst van koorts en kou/shake. Andere waargenomen vaak infusie symptomen zijn misselijkheid, jeuk, angio-oedeem, asthenie, gipotenziya, hoofdpijn, bronchospasme, irritatie in de keel, rhinitis, netelroos, huiduitslag, braken, spierpijn, duizeligheid, hypertensie. Doorgaans, Deze reacties binnen 30-120 min optreden na het eerste infuus en verdwijnen na vertragen of onderbreken van de injectie en ondersteuningsactiviteiten te houden (incl. / in de introducties van fysiologische oplossing, Difenhydramine en paracetamol). Bij het analyseren van gegevens introductie rituximab 356 patiënten, ontvangst van downloads 1 infuziu tijdens 4 (N = 319) of 8 (N = 37) weken, de frequentie van dergelijke reacties grootste was tijdens de eerste infusie en 77%, en met elke latere infusie daalde het: naar 30% (4-Ik infusie) en 14% (8-Ik infusie).

Infectieuze complicaties . Rituximab het zwembad B-cellen uit 70-80% van de patiënten heeft uitgeput en vermindering van hoeveelheden van immunoglobulinen in serum door een klein aantal patiënten; lymphopenia met de mediane duur van 14 dagen (variëren van 1 naar 588 dagen). De frequentie van de infecties werd 31%: 19% -bacteriële infecties, 10% -virale, 1% - Schimmel, 6% — onbekende etiologie (Deze percentages moeten niet vouwen, tk. bij de individuele patiënt kan worden gevangen van meer dan één type van infectie). Ernstige gevallen van (3-ND en 4-th graad van Ernst), met inbegrip van sepsis, werden waargenomen in 2% patiënten.

Hematologic ongewenste voorvallen. In klinische studies bij patiënten, behandelde rituksimabom, in 48% de gevallen ontwikkeld zitopenia, incl. lymfopenie (40%), neutropenie (6%), leukopenie (4%), bloedarmoede (3%), trombocytopenie (2%). De mediane duur van lymphopenia bedroeg 14 dagen (variëren van 1 naar 588 dagen), Neutropenie- 13 dagen (variëren van 2 naar 116 dagen). Na de behandeling rituksimabom-beschreven 1 een geval van voorbijgaande aplastic bloedarmoede (Aplasia enige jeritrocitarnogo kiem) en 2 het geval van hemolytisch bloedarmoede.

Behalve, Er zijn een beperkt aantal postmarketingovyh berichten over langdurige pancytopenia, hypoplasie van het beenmerg en neutropenie (gedefinieerd als die zich voordoen na 40 dagen na de laatste injectie van rituximab) bij patiënten met hematologische kwaadaardige ziekten.

Cardiovasculaire bijwerkingen. Cardiovasculaire reacties van 3-rd en 4-th graad van Ernst omvatten hypotensie. Beschrijving van de zeldzame, fatale gevallen van congestief hartfalen met de ontwikkeling van symptomen weken na het starten van de behandeling rituksimabom.

De infusie moet worden beëindigd in geval van ernstige, levensbedreigende aritmie. Patiënten, die klinisch uitgesproken aritmie ontwikkeld, cardiale monitoring moet plaatsvinden tijdens en na de volgende Infusies van rituximab. Bij patiënten met eerdere hartaandoeningen, met inbegrip van aritmie en cardiale angina pectoris, mogelijke manifestatie van de symptomen tijdens therapie rituksimabom, Daarom moeten ze worden gecontroleerd gedurende de looptijd van het infuus en onmiddellijk daarna.

Longaandoeningen symptomen. In klinische proeven, werden pulmonale bijwerkingen waargenomen in 135 patiënten (38%). De meest voorkomende bijwerkingen van de luchtwegen zijn: toegenomen hoest, rhinitis, bronchospasme, kortademigheid, sinusitis. Zoals in klinische studies, en in postmarketingovyh waren er dat een beperkt aantal waarnemingen gemeld obliteriruuschem bronhiolite, nalichestvujushhem tot 6 maanden na rituximab infusie, en het beperkte aantal berichten op pnevmonite (met inbegrip van interstitiële Pneumonitis), tot op heden 3 maanden na rituximab infusie (Sommige van deze pulmonale complicaties had fatale). Veiligheid van herhaling of voortzetting van invoering van rituximab bij patiënten met Pneumonitis of vernietiging van bronhiolitom onbekend.

Hepatitis b reactivering. Het werd gemeld over een reactivering van hepatitis b-virus met fulminant hepatitis ontwikkeling, lever mislukking en dood bij een paar patiënten met hematologische zlokachestvennost'ju, behandeld met rituksimabom therapie. De meerderheid van de patiënten die rituximab in combinatie met chemotherapie. De mediane tijd tot diagnoscirovanija hepatitis was ongeveer 4 maanden na het begin van de injectie van rituximab en ongeveer 1 maanden na de laatste dosis.

Patiënten met een hoog risico op besmetting met hepatitis b-virus moeten onderzoeken voordat behandeling rituksimabom voor speurder virus. Hepatitis b virus vervoerders moeten zorgvuldig worden onderzocht op tekenen van actieve infectie en de symptomen van hepatitis tijdens therapie, rituksimabom en een paar maanden na het. In het geval van patiënten met virale hepatitis moeten rituximab en eventuele gelijktijdige chemotherapie worden afgeschaft en toegewezen passende behandeling, met inbegrip van de initiële antivirale therapie. Onvoldoende gegevens, om aan te tonen van de veiligheid van de hervatting van de behandeling van rituksimabom patiënten, die hepatitis te wijten aan de reactivering van hepatitis b-virus ontwikkeld.

Immuun/auto-immune ongewenste reacties. Dergelijke reacties zijn gemeld, Hoe uveitis, optische neuritis bij patiënten met systemische vaskulitom, pleurale effusie bij patiënten met het syndroom van volchanochnopodobnym, Serumziekte met poliartikuljarnym artritis en Vasculitis met een uitslag.

Minder vaak voorkomende bijwerkingen waargenomen. Bij klinische proeven van minder 5% en meer 1% hadden de volgende bijwerkingen waargenomen patiënten (een oorzakelijk verband met de benoeming van rituximab wordt niet geïnstalleerd) -Psychomotorische agitatie, anorexia, artritis, conjunctivitis, depressie, indigestie, Eden, giperkineziya, hypertensie, gipesteziya, gipoglikemiâ, pijn op de injectieplaats, slapeloosheid, schending van tranenvloed, malaise, prikkelbaarheid, zenuwontsteking, neuropathie, paresthesie, slaperigheid, duizeligheid, ondergewicht.

Rituximab – Samenwerking

Met de introductie van andere diagnostische doeleinden van monoklonaal antilichaam voor patiënten, antilichamen tegen muis proteïnen of antilichamen antihimernye hebben, ze kunnen ontwikkelen van een allergische reactie of overgevoeligheidsreacties.

In de afspraak met cyclofosfamide, doxorubicine, Vincristine, Prednisolon is het steeds vaker voorkomen van toxische effecten werden waargenomen. PM, onderdrukken beenmerg hematopoiesis, het risico van myelosuppressie.

Rituximab – Overdose

Gevallen van overdoses in klinische studies bij de mens zijn waargenomen. Echter, eenmalige dosis over 500 mg / m² We zijn niet onderzocht.

Doseren en Administratie

B /. Concentreren eerder verdund in infuzionnom flesje (verpakking) steriele, niet-pyrogene 0,9% een waterige oplossing van natriumchloride of 5% dextrose concentratie tot 1-4 mg/ml; invoering van infuus in de dosis 375 mg / m² lichaamsoppervlak 1 Eenmaal per week voor 4 Zon; beginsnelheid infusie de eerste kennismaking 50 mg/h, met een geleidelijke verhoging van de 50 mg/h elke 30 m (maximale snelheid 400 mg / h); in de procedures te volgen, kunt u beginnen met snelheid 100 mg/h en verhoging van het op de 100 mg/h elke 30 min en Max (400 mg / h).

Rituximab – Voorzorgsmaatregelen

Infusies zijn mogelijk alleen in een ziekenhuis onder nauw toezicht van de hematoloog of oncoloog, die ervaring hebben met dergelijke behandeling, Terwijl op de klaar moet alles wat nodig is voor het uitvoeren van de reanimatie volledig is. In verband met het risico op hypotensie aanbevolen opheffing antihypertensieve geneesmiddelen voor 12 uur voor aanvang van en gedurende de tijd van infusie. Infusie regimes moeten strikt worden nageleefd, Ongeldige/in een Jet of een introductie in de vorm van bolusa is.

Om te voorkomen dat de ontwikkeling van cytokine release syndroom "voor 30-60 minuten vóór elke procedure premedication moeten: pijnstillende/antipyretic (bijvoorbeeld paracetamol) en antigistaminnoe (Difenhydramine enz.) middelen, en met een verhoogd risico op allergische reacties-corticosteroïden. Reactie van licht of matig uitgedrukt kan worden opgetreden door de vermindering van de snelheid van, U kunt vergroten weer na het verdwijnen van de symptomen. In de meeste gevallen, patiënten met bijwerkingen, niet levensbedreigend, de cursus van behandeling rituksimabom was in staat om te voltooien.

Syndroom van de Lysis van de tumor. Geïsoleerde gevallen van fatale resultaten hebben waargenomen in verband met de ontwikkeling van dit syndroom bij patiënten, behandeld met rituximab. Het risico van de ontwikkeling van het syndroom is hoger bij patiënten met een groot aantal circulerende maligne lymfocyten (≥ 25000 cellen/mm²) of wanneer hoge tumor laden. Patiënten met risico voor het syndroom van de Lysis van de tumor is het noodzakelijk om preventieactiviteiten te verrichten (zorgvuldige observatie, het toezicht op de verwante laboratorium, incl. monitoring van de nierfunctie en elektrolyt balans, Bij het ontwikkelen van symptomen van snelle lysis van tumor-gerelateerde medicamenteuze therapie, correctie van elektrolytenstoornissen, dialyse). In een beperkt aantal gevallen na volledige cupping therapie rituksimabom symptomen voortgezet, in combinatie met snelle tumor Lysis syndroom preventie.

Voorzichtigheid moet worden betracht. (de eerste kennismaking — lagere snelheid infusie, zorgvuldige observatie) bij patiënten met één-grootte tumor foci van meer 10 cm in diameter of het aantal circulerende kwaadaardige cellen is ≥ 25000 cellen/mm³ Als gevolg van de verhoogde frequentie van ernstige bijwerkingen. Vanwege het hoge risico van cytokine release syndroom "patiënten met anamnesticheskimi begeleiding op pulmonaire insufficiëntie en neoplastische Long infiltratie toewijzing is mogelijk in de voorwaarden van zorgvuldige observatie en alleen de ineffectiviteit van andere behandelingsmethoden. Met de ontwikkeling van cytokine release syndroom» moeten infuziu onmiddellijk ophouden en intensieve symptomatische therapie te beginnen.

Wees op uw hoede benoemen van patiënten met neutropenie (minder 1500 cellen 1 l) en trombocytopenie (minder 75000 cellen 1 l); in de loop van een regelmatige controle van de cellen van perifeer bloed.

Immunisatie. Immunisatie vaccin veiligheid, met name levende virale vaccins, Na de behandeling was niet rituksimabom. Mogelijkheid tot het bieden van primaire of anamnesticheskuju humorale respons op een vaccin is ook niet onderzocht.