PREZISTA

Actief materiaal: Darunavir
Wanneer ATH: J05AE10
CCF: Viricide, actief tegen hiv
ICD-10 codes (getuigenis): B24
Wanneer CSF: 09.01.04.02
Fabrikant: JOHNSON & JOHNSON LTD (Rusland)

Farmaceutische VORM, SAMENSTELLING EN PACKAGING

Pillen, Film-coated lichtoranje, Ovaal, Gegraveerd “400 MG” enerzijds en “TMC” – ander.

Hulpstoffen: просолв (microkristallijne cellulose, Colloïdaal watervrij siliciumdioxide), krospovydon, Colloïdaal watervrij siliciumdioxide, magnesiumstearaat, краситель Опадрай II светло-оранжевый 85 F93377 (поливиниловый спирт частично гидролизованный, macrogol 3350, Titaniumdioxide (E171), talk, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката (E110)).

60 PC. – plastic flessen (1) – packs karton.

Pillen, Film-coated oranje, Ovaal, Gegraveerd “600 MG” enerzijds en “TMC” – ander.

Hulpstoffen: просолв (microkristallijne cellulose, Colloïdaal watervrij siliciumdioxide), krospovydon, Colloïdaal watervrij siliciumdioxide, magnesiumstearaat, краситель Опадрай II оранжевый 85 F13962 (поливиниловый спирт частично гидролизованный, macrogol 3350, Titaniumdioxide (E171), talk, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката (E110)).

60 PC. – plastic flessen (1) – packs karton.

Farmacologische werking

Viricide, HIV proteaseremmer 1 type (ВИЧ-1). Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (K_D 4.5 X 10^-12M). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы.

Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Farmacokinetiek

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, dan bij gezonde personen. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями α₁-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Вследствие этого большие количества дарунавира связываются с α₁-кислым гликопротеином плазмы.

Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени в основном изоферментами CYP3А. Ритонавир ингибирует изоферменты CYP3A в печени и, daardoor, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

Absorptie

После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется из ЖКТ. C_max дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2.5-4.0 Nee. Абсолютная биодоступность дарунавира при приеме внутрь в однократной дозе 600 мг составила около 37% и увеличивалась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 mg 2 maal / dag). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 mg 2 maal / dag). При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% onder, чем при приеме во время еды. Vandaar, таблетки Презиста^® следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.

Distributie

Связывание дарунавира с белками плазмы (vooral met α₁-zuur glycoproteïne) gaat over 95%.

Metabolisme

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени ферментной системой P450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Onderzoek, в котором здоровые добровольцы принимали ¹⁴С-дарунавир, onthuld, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано, tenminste, 3 окислительных метаболита дарунавира; активность которых в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Aftrek

После одного приема ¹⁴С-дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 mg over 79.5% en 13.9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41.2% en 7.7% радиоактивности в кале и моче соответственно.

De laatste T_1/2 дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после в/в введения в дозе 150 мг составил 32.8 л/ч без ритонавира и 5.91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Farmacokinetiek in bijzondere klinische situaties

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 jaar. В этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 en oudere.

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16.8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Результаты исследования с использованием ¹⁴С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, Hoe zit het met 7.7% принятой дозы дарунавира выделялось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (CC 30-60 ml / min, n = 20).

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились. В исследовании с применением препарата Презиста^® в нескольких дозах в комбинации с ритонавиром (600/100 mg) 2 раза/сут было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью, n=8) и умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью, n=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучено.

Getuigenis

— лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

Doseringsschema

Het geneesmiddel wordt oraal ingenomen. Препарат Презиста^® всегда следует назначать в комбинации с ритонавиром в низкой дозе (100 mg) als middel, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией Презиста^®/ritonavir.

Пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.

Geduldig, ранее не получавших ингибиторы протеазы, рекомендуемая доза препарата Презиста^® is 800 mg 1 раз/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 mg 1 tijd / dag; комбинацию принимают во время еды. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира.

Geduldig, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуемая доза препарата Презиста^® is 600 mg 2 раза/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 mg 2 maal / dag; комбинацию принимают во время еды. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира.

In patiënten легким или умеренным нарушением функции печени dosisaanpassing noodzakelijk. В настоящее время нет данных о применении комбинации Презиста^®/ритонавир у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому конкретные рекомендации по режиму дозирования для этой категории пациентов не определены. Комбинацию Презиста^®/ритонавир необходимо с осторожностью применять у patiënten ernstige schendingen van de lever.

In patiënten verminderde nierfunctie коррекции доз комбинации Презиста^®/ритонавир не требуется.

Bijwerking

Большинство побочных эффектов выражены в умеренной степени. De meest voorkomende bijwerkingen (≥ 5%) matige of ernstige mate (2-4 graden) zijn diarree, головная боль и боль в животе. De meest voorkomende bijwerkingen (≥1%) zwaar (3-4 graden) является изменение лабораторных показателей крови. Andere bijwerkingen 3-4 степени тяжести наблюдались у менее 1% patiënten.

2.3% пациентов прекратили терапию в связи с возникновением побочных эффектов.

Gegevens over bijwerkingen 2-4 степени тяжести у взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, bij gebruik 800/100 мг Презиста^®/ritonavir 1 раз/сут приведены в таблице 1, в сравнении с применением комбинации лопинавир/ритонавир 800/200 mg 1 tijd / dag.

Tafel 1.

Veranderingen in laboratoriumparameters 2-4 степени у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, bij gebruik 800/100 мг Презиста^®/ritonavir 1 раз/сут приведены в таблице 2.

Tafel 2.

Gegevens over bijwerkingen 2-4 степени у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, bij gebruik 600/100 мг Презиста^®/ritonavir 2 раза/сут приведены в таблице 3, в сравнении с применением комбинации лопинавир/ритонавир 400/100 mg 2 maal / dag.

Tafel 3.

Veranderingen in laboratoriumparameters 2-4 степени у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, bij gebruik 600/100 мг Презиста^®/ritonavir 1 раз/сут приведены в таблице 4.

Tafel 4.

Побочные эффекты при комбинированной антиретровирусной терапии

Dermatologische reacties: возможно перераспределение жировой ткани организма (lipodystrofie). Это перераспределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и скопление жира в дорсоцервикальной области (de vorming van vette bult).

Metabolisme: hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, инсулиновая резистентность, giperglikemiâ, гиперлактатемию.

Со стороны костно-мышченой системы: patiënten, получавших ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, возможны повышение уровня КФК, myositis; zelden – raʙdomioliz.

Infectie: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии возможны воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.

ВИЧ-инфицированные пациенты с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С

У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или гепатита С лечение комбинацией Презиста^®/ритонавир не сопровождается более высокой частотой побочных эффектов и изменений лабораторных показателей (по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами без инфекции вирусом гепатита В и/или гепатита С). Фармакокинетика дарунавира и ритонавира у полиинфицированных пациентов была сходна с таковой у пациентов с моноинфекцией ВИЧ, за исключением повышения уровня ферментов печени. Для пациентов с сопутствующей инфекцией гепатитом считается достаточным проведение стандартного клинического мониторинга.

Contra

- Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон) – с астемизолом, terfenadine, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, bereidingen, содержащими алкалоиды спорыньи (ergotamine, digidroergotamin, эргометрин и метилэргометрин);

- Kindertijd en adolescentie up 18 jaar (voor een gegeven doseervorm);

- Overgevoeligheid voor het geneesmiddel.

VAN voorzichtigheid применять у пациентов с нарушениями функции печени, при аллергии на сульфонамиды.

Zwangerschap en borstvoeding

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения дарунавира при беременности не проводилось.

Комбинацию препаратов Презиста^®/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, wanneer de verwachte voordeel van de behandeling voor de moeder opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.

Onbekend, выделяется ли дарунавир с грудным молоком у человека. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие препарат Презиста^®, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Waarschuwingen

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Информация о лечении комбинацией Презиста^®/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена. Необходима осторожность при лечении препаратом Презиста^® пациентов данной возрастной группы, поскольку у них чаще наблюдается дисфункция печени, они чаще страдают сопутствующими заболеваниями, либо получают сопутствующую терапию.

Абсолютная биодоступность после однократного приема дарунавира в дозе 600 мг составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 mg ritonavir 2 maal / dag. Суммарный эффект улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 mg) в комбинации со 100 mg ritonavir 2 maal / dag. Dus, препарат Презиста^® необходимо принимать только в комбинации со 100 мг ритонавира с целью оптимизации фармакокинетики.

Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.

Таблетки Презиста^® содержат желтый краситель “zonsondergang” (E110) и поэтому могут вызывать аллергические реакции.

По сводным клиническим данным у 10.3% patiënten, принимающих препарат Презиста^®, наблюдалась сыпь. Сыпь в основном была легкой или умеренной и часто наблюдалась в течение первых 4 behandelingsweken. IN 0.5 % случаев сыпь была причиной отмены препарата.

In 0.4% пациентов при приеме препарата Презиста^® были зафиксированы тяжелые случаи сыпи, сопровождающиеся лихорадкой и/или повышение активности печеночных трансаминаз. Синдром Стивенса-Джонсона наблюдался редко (< 0.1%). При возникновении сыпи тяжелого течения, прием препарата Презиста^® moet stoppen.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. У пациентов с аллергией на сульфонамиды препарата Презиста^® moeten met voorzichtigheid worden gebruikt. В клинических исследованиях комбинации Презиста^®/ритонавир степень и частота возникновения сыпи были одинаковы у пациентов с и без аллергии на сульфонамиды в анамнезе.

Данные по применению комбинации Презиста^®/ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют; Bijgevolg, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Комбинацию Презиста^®/ритонавир необходимо с осторожностью назначать пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Основываясь на данных о том, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у лиц с легким и умеренным нарушением функции печени сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени не требуется.

У пациентов с заболеваниями печени, включающими хронический активный гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии может повышаться частота нарушений функции печени, и поэтому необходимо проводить мониторинг биохимических показателей в соответствии со стандартной практикой. При выявлении у таких пациентов признаков ухудшения функции печени лечение комбинацией Презиста^®/ритонавир следует приостановить или полностью отменить.

Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у пациентов с гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию Презиста^®/ritonavir, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

In patiënten, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже имеющегося сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имелись сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жира и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, en tussen lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется определение содержания липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.

Overdose

Данные об острой передозировке при приеме препарата Презиста^® в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток Презиста^® в комбинации с ритонавиром, при этом побочных эффектов не отмечено.

Behandeling: spetsificheskiy tegengif onbekend. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения невсосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Можно применять активированный уголь. Дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не удаляется в значительных количествах методом диализа.

Geneesmiddelinteracties

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A. Одновременное применение комбинации Презиста^®/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, wat, op zijn beurt, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также побочных эффектов.

Дарунавир метаболизируется изоферментами CYP3A. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A может увеличить клиренс дарунавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием дарунавира с ингибиторами CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме.

Комбинацию Презиста^®/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, terfenadine, midazolam, triazolam, cisapride, пимозид и алкалоиды спорыньи (bv, ergotamine, digidroergotamin, эргометрин и метилэргометрин).

Рифампицин является сильным индуктором изоферментов CYP450. Комбинацию Презиста^®/ритонавир нельзя применять одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях возможно заметное снижение концентрации дарунавира в плазме. Вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта препарата Презиста^®.

Комбинацию Презиста^®/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (hypericum perforatum), tk. это может сопровождаться заметным снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта препарата Презиста^®.

Одновременное применение с другими антиретровирусными препаратами

Nucleoside reverse transcriptaseremmers

Didanosine

Комбинацию Презиста^®/ritonavir (600/100 mg 2 maal / dag) одновременно с диданозином можно применять без коррекции дозы.

Onnodig. диданозин рекомендуется применять натощак, его можно принимать за 1 uur voor of na 2 ч после приема комбинации Презиста^®/ritonavir, которую принимают во время еды.

Тенофовир

Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат – 300 mg / dag) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 mg/100 mg 2 maal / dag) getoond, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22%. Это изменение не является клинически значимым. При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась. Тенофовир не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации Презиста^®/ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется.

Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (zidovudine, зальцитабин, эmtricitabin, stavudine, lamivudine en abacavir) выводятся преимущественно почками, поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Etravirine

При изучении взаимодействия комбинации Презиста^®/ritonavir (600/100 mg 2 maal / dag) и этравирина было обнаружено уменьшение концентрации этравирина на 37% и не обнаружено существенных изменений концентрации дарунавира. Однако комбинация Презиста^®/ритонавир можно назначать одновременно с этравирином в дозе 200 mg 2 раза/сут без изменения дозы.

Efavirenz

Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 mg/100 mg 2 maal / dag) и эфавирензом (600 mg 1 tijd / dag). В присутствии эфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%. Aan de andere kant, концентрация эфавиренза в плазме крови увеличилась на 21% при его одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, поэтому Презиста^®/ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.

Nevirapine

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 mg/100 mg 2 maal / dag) и невирапином (200 mg 2 maal / dag) getoond, что концентрации в плазме дарунавира не зависели от присутствия невирапина. Op hetzelfde moment, при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир концентрации невирапина в плазме увеличились на 27% (по сравнению с контролем). Это взаимодействие считается клинически незначимым, поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.

Proteaseremmers

Ritonavir

В целом эффект оптимизации фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 mg) en 100 mg ritonavir 2 maal / dag.

Vandaar, препарат Презиста^® необходимо применять в комбинации со 100 мг ритонавира с целью улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира.

Комбинация лопинавир/ритонавир

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 mg/100 mg 2 maal / dag) и комбинацией лопинавир/ритонавир (400 mg/100 mg 2 maal / dag) getoond, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир (с использованием или без использования дополнительной дозы ритонавира 100 mg) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 53%. В присутствии одного дарунавира концентрация лопинавира в плазме снизилась на 19%, а в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир увеличилась на 37%. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с препаратом Презиста^® независимо от приема небольшой дополнительной дозы ритонавира.

Saquinavir

Исследование взаимодействия дарунавира (400 mg 2 maal / dag), saquinavir (1000 mg 2 maal / dag) и ритонавира (100 mg 2 maal / dag) onthuld, что концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира; aan de andere kant, комбинация дарунавир/ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с препаратом Презиста^® независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.

Atazanavir

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 mg/100 mg 2 maal / dag) и атазанавиром (300 mg 1 tijd / dag) показано отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Indinavir

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 mg/100 mg 2 maal / dag) и индинавиром (800 mg 2 maal / dag) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира. В присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%. При применении в сочетании с комбинацией Презиста^®/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 mg 2 maal / dag 600 mg 2 maal / dag.

Другие ингибиторы протеазы

До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией Презиста^®/ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, saquinavir, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Антагонисты рецепторов CCR5

При одновременном применении комбинации Презиста^®/ритонавир маравирок следует назначать в дозе 150 mg 2 maal / dag. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600 mg/100 mg 2 maal / dag) и маравироком (150 mg 2 maal / dag) концентрация маравирока увеличивалась до 305%. Влияния маравирока на концентрацию дарунавира/ритонавира не отмечалось.

Одновременное применение с другими препаратами

Антиаритмические средства (bepridil, лидокаин для системного применения, kinidine, Amiodaron, flekainid, propafenon)

Комбинация Презиста^®/ритонавир может увеличивать концентрации в плазме бепридила, лидокаина (при системном введении), хинидина и амиодарона, флекаинида и пропафенона. Поэтому при одновременном применении комбинации Презиста^®/ритонавир и перечисленных антиаритмиков требуется осторожность и, misschien, мониторинг их концентраций в плазме крови.

Digoxine

Во всех исследованиях взаимодействия комбинации Презиста^®/ritonavir (600/100 mg 2 maal / dag) и дигоксина в однократной дозе (400 g) было показано увеличение конечной концентрации дигоксина в плазме на 77%. Рекомендуется первоначально назначать минимальную дозу дигоксина и определять его концентрацию в сыворотке крови для получения желаемого клинического эффекта при одновременном назначении с данной комбинацией.

Antykoahulyantы

Комбинация Презиста^®/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг МНО.

Anti-epileptica (fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine)

Fenobarbital, фенитоин и карбамазепин являются индукторами изоферментов CYP450. Комбинацию Презиста^®/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать клинически значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, Bijgevolg, уменьшение его терапевтического эффекта.

Исследование взаимодействия между комбинацией Презиста^®/ritonavir (600/100 mg 2 maal / dag) и карбамазепином (200 mg 2 maal / dag) onthuld, что концентрация дарунавира в таком случае не изменяется, в то время как концентрация ритонавира уменьшается на 49%. Концентрация карбамазепина увеличивается на 45%. Изменения дозы для Презиста^®/ритонавир не требуется. При необходимости одновременного назначения Презиста^®/ритонавир и карбамазепина следует контролировать состояние пациентов в связи с возможностью развития побочных эффектов карбамазепина. Следует контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови и корректировать его дозу в соответствии с клиническими проявлениями. Dus, дозы карбамазепина могут быть уменьшены на 25-50% при совместном назначении с комбинацией Презиста^®/ritonavir.

Antidepressiva (тразодон, desipramine)

При одновременном применении комбинации Презиста^®/ритонавир с тразодоном и дезипрамином возможно увеличению концентрации тразодона и дезипрамина в плазме. Это может вызвать такие побочные эффекты, misselijkheid, duizeligheid, артериальная гипотензию, flauwte. В случае необходимости совместного применения указанных препаратов и комбинации Презиста^®/ритонавир требуется осторожность, следует рассмотреть возможность применения тразодона и дезипрамина в меньших дозах, особенно в случае длительной терапии.

Benzodiazepines (мидазолам парентерально)

При одновременном применении комбинации Презиста^®/ритонавир с парентерально вводимым мидазоламом может привести к увеличению концентрации мидазолама в плазме. При совместном применении следует проводить тщательный клинический мониторинг и принимать срочные меры в случае угнетения дыхания или длительного седативного действия. Следует рассмотреть возможность снижения дозы мидазолама, особенно в случае длительной терапии.

Применение комбинации Презиста^®/ритонавир с пероральным мидазоламом противопоказано.

Antipsychotica (risperidon, tioridazin)

При совместном применении нейролептиков с комбинацией Презиста^®/ритонавир их концентрации в плазме могут увеличиваться. Поэтому при одновременном применении следует снижать дозы антипсихотических препаратов (neuroleptica).

Calciumantagonisten

Концентрации в плазме блокаторов кальциевых каналов (bv, Felodipine, Nifedipine, nikardipina) могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией Презиста^®/ritonavir. В таких ситуациях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.

Claritromycine

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 mg/100 mg 2 maal / dag) en claritromycine (500 mg 2 maal / dag) onthuld, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.

Dexamethason

Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и, Bijgevolg, уменьшает концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению терапевтического эффекта дарунавира. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.

Fluticasone propionate, ʙudezonid

При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации Презиста^®/ритонавир возможно повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. Аналогичное взаимодействие может наблюдаться при применении других кортикостероидов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, например будезонида. Целесообразно применять препараты, альтернативные флутиказона пропионату, не являющиеся субстратом CYP3A4 (bv, беклометазон).

Препараты из группы статинов

В метаболизме статинов, таких как симвастатин, розувастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при применении одновременно с комбинацией Презиста^®/ritonavir. Не рекомендуется применять комбинацию Презиста^®/ритонавир одновременно с ловастатином, розувастатином или симвастатином из-за повышения риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 mg 1 tijd / dag) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 mg/100 mg 2 maal / dag) onthuld, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% onder, чем при монотерапии аторвастатином (40 mg 1 tijd / dag). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 mg 1 tijd / dag. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.

Комбинация дарунавир/ритонавир (600 mg/100 mg 2 maal / dag) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого препарата (40 mg) over 80%, но только у части пациентов. При необходимости совместного назначения правастатина и комбинации Презиста^®/ритонавир рекомендуется начинать прием правастатина с минимальных возможных доз и увеличивать дозы до появления клинического эффекта, контролируя проявление побочных эффектов препарата.

Антагонисты гистаминовых H₂-рецепторов и ингибиторы протонового насоса

Применение омепразола (20 mg 1 tijd / dag) или ранитидиниа (150 mg 2 maal / dag) одновременно с комбинацией дарунанир/ритонавир (400 mg/100 mg 2 раза/ сут) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Gezien dit, комбинацию Презиста^®/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами гистаминовых H₂-рецепторов и ингибиторами протонового насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.

Immunosuppressieve (cyclosporine, tacrolimus, sirolimus)

Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией Презиста^®/ritonavir. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессанта в плазме.

Ketoconazol, итраконазол и вориконазол

Ketoconazol, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией Презиста^®/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. Aan de andere kant, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола или итраконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 mg 2 maal / dag) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 mg/100 mg 2 maal / dag), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212% en 42% respectievelijk. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 mg. Концентрации вориконазола в плазме могут снижаться при совместном применении с даруновиром/ритонавиром. Вориконазол не следует применять одновременно с даруновиром/ритонавиром, одновременное применение возможно только в том случае, если потенциальная польза от применения вориконазола превышает потенциальный риск.

Beta-blokkers (metoprolol, timolol)

При одновременном применении комбинации Презиста^®/ритонавир с бета-адреноблокаторами возможно увеличение концентрации бета-адреноблокаторов. При одновременном применении указанных препаратов и комбинации Презиста^®/ритонавира следует соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг, также может потребоваться снижение дозы бета-адреноблокаторов.

Methadon

В исследовании влияния комбинации Презиста^®/ritonavir (600/100 mg 2 maal / dag) на стабильную поддерживающую терапию метадоном, было показано уменьшение на 16% концентрации R-метадона в плазме. На основании фармакокинетических и клинических результатов, коррекции дозы метадона во время начала терапии Презиста^®/ритонавир не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг, tk. у некоторых пациентов поддерживающая терапия требует коррекции.

Бупренорфин/налоксон

Результаты исследования взаимодействия комбинации Презиста^®/ритонавир с бупренорфином/налоксоном продемонстрировали отсутствие влияния комбинации Презиста^®/ритонавир на концентрацию бупренорфина при их совместном применении. Концентрация активного метаболита бупренорфина – норбупренорфина увеличилась на 46%. Коррекция дозы бупренорфина не требовалась. При совместном приеме комбинации Презиста^®/ритонавир и бупренорфина рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг.

Эстрогеносодержащие пероральные контрацептивные средства

Результаты исследования по взаимодействию между комбинацией Презиста^®/ritonavir (600/100 mg 2 maal / dag) и этинилэстрадиолом и норэтистероном свидетельствуют о том, dat C_ss в плазме этинилэстрадиола и норэтистерона снижается соответственно на 44% en 14%. При применении комбинации Презиста^®/ритонавир рекомендуется использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.

Ингибиторы ФДЭ типа 5

В одном из исследований изучали концентрации сильденафила после приема одной дозы этого препарата (100 mg), а также после приема 25 мг сильденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 mg/100 mg 2 maal / dag). Концентрации сильденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Требуется осторожность при одновременном применении ингибиторов ФДЭ типа 5 и комбинации Презиста^®/ritonavir. При необходимости применения Презисты^® и ритонавира одновременно с сильденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза сильденафила не должна превышать 25 mg 48 Nee, разовая доза варденафила не должна быть более 2.5 mg 72 Nee, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 mg 72 Nee.

Rifabutine

Рифабутин является индуктором и субстратом изоферментов CYP450. При изучении взаимодействия комбинации Презиста^®/ritonavir (600/100 mg 2 maal / dag) и рифабутина (150 mg per dag) наблюдалось увеличение концентрации дарунавира на 57%. Основываясь на профиле безопасности комбинации Презиста^®/ritonavir, увеличение концентрации дарунавира в присутствии рифабутина не требует коррекции дозы для комбинации комбинации Презиста^®/ritonavir . Изучение взаимодействия показало сопоставимые концентрации при применении рифабутина в дозе 300 mg 1 раз/сут и 150 мг через день в сочетании с комбинацией Презиста^®/ritonavir (600/100 mg 2 maal / dag), а также увеличение концентрации активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина. При назначении такой комбинации требуется уменьшение дозы рифабутина на 75% van de normale dosis 300 мг/сут и повышенный контроль побочных эффектов рифабутина.

Selectieve serotonine heropname remmers

Исследование взаимодействия между пароксетином (20 mg 1 tijd / dag) или сертралином (50 mg 1 tijd / dag) и комбинацией Презиста^®/ritonavir (400 mg/100 mg 2 maal / dag) onthuld, что концентрации дарунавира в плазме не зависели от присутствия сертралина или пароксетина. Aan de andere kant, в присутствии комбинации Презиста^®/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49% en 39% respectievelijk. При необходимости одновременного применения с комбинацией Презиста^®/ritonavir, необходимо тщательно подбирать дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, на основании клинической оценки антидепрессивного действия. Behalve, patiënten, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией Презиста^®/ritonavir, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.

Voorwaarden voor de levering van apotheken

Het geneesmiddel wordt afgegeven onder de voorgeschreven.

Voorwaarden en bepalingen

Het geneesmiddel moet buiten het bereik van kinderen te worden opgeslagen, bij een temperatuur niet hoger dan 30 ° C. Houdbaarheid - 2 jaar.