Etravirine

Wanneer ATH: J05AG

Farmacologische werking

Antivirale (HIV) middelen. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor van HIV-1. Direct bindt aan en blokkeert reverse transcriptase RNA- en DNA-afhankelijke DNA polymerase activiteit, waardoor de vernietiging van de katalytische plaatsen van het enzym. Actief tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van HIV-1 wildtype in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, Humane perifere mononucleaire cellen en in monocyten / macrofagen door menselijke. Het is werkzaam tegen een groot aantal leden van de groep M HIV-1 (subtypen A, IN, VAN, D, IS, F, G) en primaire isolaten van G, waarvoor 50% effectieve concentratie varieert 0,7 naar 21,7 nM. Vertoont uitgesproken antivirale activiteit tegen 56 (van 65) stammen van HIV-1 met een enkele aminozuursubstitutie op positie RT, geassocieerd met resistentie tegen niet-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, inclusief de meest voorkomende mutaties K103N en Y181C. Aminozuursubstituties, die een hoge weerstand tegen etravirine in celkweek veroorzaken, mutaties Y181I (13-voudige verandering waarden 50% effectieve concentratie) и Y181V (17-voudige verandering waarden 50% effectieve concentratie). Antivirale activiteit in celkweken etravirine tegen 24 HIV-1 stammen met meerdere aminozuursubstituties, waardoor resistentie tegen nonnucleoside reverse transcriptase remmers en / of proteaseremmer, vergelijkbaar met de activiteit tegen de wilde stam van HIV-1. Kweken resistent tegen etravirine stammen van wildtype HIV-1 van verschillende oorsprong en verschillende subtypes, en selectie van stammen van HIV-1, bestand is tegen niet-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, Het komt bij hoge en lage virale inoculum. De ontwikkeling van resistentie tegen etravirine vergt veel van reverse transcriptase mutaties, waarvan de meest voorkomende volgende: L100I, E138K, E138G, V179I, U181S en M2301. De meest frequente mutatie (wanneer virologisch falen resultaat wanneer etravirine behandeling) waren V179F, VI791, Y181C и Y1811. Gespot beperkte kruisresistentie tussen etravirine en efavirenz in 3 (van 65) mutante stammen van HIV-1, de mutatie draagt, waardoor resistentie tegen niet-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Andere stammen van aminozuurposities, geassocieerd met een verminderde gevoeligheid voor etravirine en efavirenz, afwisselend. Etravirine behoudt 50% Een effectieve concentratie van ten minste 10 nM tegen 83% van 6171 klinische isolaten, bestand tegen delavirdine, efavirenz en / of nevirapine.

Farmacokinetiek

Absorptiepreparaat (bij gezonde mensen) Het is niet afhankelijk van de gelijktijdige inname van ranitidine of omeprazol, die maag-pH verhogen. Etravirine plasma-concentraties zijn vergelijkbaar bij het ontvangen van de normale en vette voedingsmiddelen. In vergelijking met de concentratie bij toediening aan, concentratie tijdens het gebruik van het geneesmiddel voor de maaltijd verminderd met 17% en 51% - In nuchtere toestand, punt O. optimale absorptie van het geneesmiddel bereikt zijn ontvangst na de maaltijd. TCMax - 4 Nee. Contact eiwitten - 99,9% (voornamelijk aan albumine - 99,6% en alfa-1-zuur glycoproteïne - 97,66-99,02%). Etravirine ondergaat oxidatieve metabolisme in levermicrosomen onder de invloed van de lever iso-enzymen CYP3A en CYP2C (minder) gevolgd door glucuronidatie. Verminderde klaring van etravirine patiënten, HIV-1 en hepatitis B en / of hepatitis C., geen klinische betekenis. End T1 / 2 - 30-40 h. Verslag van het nieuws - 1,2% en darmen - 93,7% (81,2-86,4% - Ongewijzigd). Paul, leeftijd, en milde tot matige leverinsufficiëntie had geen invloed op de farmacokinetiek van.

Getuigenis

HIV-1-besmetting, een antiretrovirale middelen, waaronder patiënten met resistentie tegen niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (in een combinatietherapie).

Contra

Overgevoeligheid, zwangerschap, het zogen, jeugd (naar 18 jaar). Voor LF bevat lactose (bovendien): Lactose Intolerantie, lactase-deficiëntie, slechte absorptie van glucose / galactose.

Doseringsschema

Binnen, na de maaltijd, in combinatie met andere. antiretrovirale geneesmiddelen voor 200 mg 2 maal per dag op hetzelfde tijdstip. De maximale dagelijkse dosis - 400 mg.

Als u een dosis eenmaal missen (niet meer dan 6 Nee), u moet zo snel mogelijk deze dosis, neem de volgende dosis op de gebruikelijke tijd.

Als er meer dan 6 uur na toediening van het geneesmiddel benodigde tijd, moet de patiënt niet de gemiste dosis, maar gewoon weer met de drug op de gebruikelijke manier.

Etravirine combinatie met didanosine kunnen zonder dosisaanpassing worden gebruikt. Didanosine moet worden genomen op een lege maag (voor 1 uur voor of na 2 h na toediening etravirine, die wordt genomen na de maaltijd) door 400 mg 1 eenmaal per dag.

Bijwerking

Frequentie: Vaak (meer 1/10), vaak (meer 1/100 minder 1/10), zeldzaam (meer 1/1000 minder 1/100).

Vanuit de CCC: vaak - verhoogde bloeddruk; zelden - myocardinfarct, Boezemfibrilleren, angina, hemorragische beroerte.

Van de kant van hematopoiese: Parts - trombocytopenie, bloedarmoede.

Uit het zenuwstelsel: vaak - perifere neuropathie, hoofdpijn, alarm, slapeloosheid; zelden - epileptische aanvallen, ineenstorting, geheugenverlies, tremor, slaperigheid, paresthesie, gipesteziya, hypersomnia, verwarring, desoriëntatie, nachtmerries, slaapstoornissen, nervositeit, ongewone dromen.

Van de zintuigen: zelden - wazig zicht, duizeligheid.

Het ademhalingssysteem: zelden - bronchospasme, kortademigheid bij inspanning.

Uit het spijsverteringsstelsel: vaak - hastroэzofahealnыy reflux, diarree, braken, misselijkheid, buikpijn, winderigheid, gastritis; zelden - pancreatitis, hematemesis, stomatitis, constipatie, droge mondslijmvlies, vomiturition, hepatitis, vervetting van de lever, cytolytische hepatitis, gepatomegaliya.

Patiënten, coinfected met hepatitis B en / of hepatitis C virus, was er een toename van de activiteit ACT en ALT.

Uit de urinewegen: vaak - nierfalen.

Voor de huid: vaak - een uitslag; zeldzame - zwelling van het gezicht, lipohypertrofie, nacht zweet, hyperhidrose, prurigo, xerosis, lipodystrofie, angio-oedeem, erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom.

Metabolisme: vaak - diabetes, giperglikemiâ, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hyperlipidemie, dyslipidemie; zeldzaam – anorexia.

Laboratoriumbevindingen: toename van amylase, lipase, totaal cholesterol, LDL, TG, Glucose, GOLD, HANDELING, neutropenie.

Ander: vaak - vermoeidheid; zelden - lusteloosheid, immuunreconstitutiesyndroom, overgevoeligheid, gynaecomastie.

De meest voorkomende bijwerkingen waren: huiduitslag, diarree, misselijkheid, hypertriglyceridemie.

De meest voorkomende oorzaak van drugs terugtrekking: huiduitslag (milde tot matige, algemeen macula, maculopapulaire of erythemateuze), optreedt in de 2e week van de behandeling (zelden na de 4de week), en verdwijnen binnen 1-2 weken op voortgezette therapie zonder specifieke behandeling.

Matig ernstige bijwerkingen (niet meer 0,5%) bыli priobretennaya lipodystrofie, angio-oedeem, erythema multiforme en hemorragische beroerte.

Zelden (minder 0,1%) waargenomen Stevens-Johnson-syndroom.

Overdose

Behandeling: kunstmatige braken, maagspoeling, Geactiveerde koolstof, simptomaticheskaya therapie.

Dialyse niet leidt tot aanzienlijke verwijdering van het geneesmiddel uit de hoge associatie met plasmaproteïnen.

Geneesmiddelinteracties

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, en zijn metabolieten ondergaan glucuronidering onder invloed van het enzym uridindifosfatglyukuronoziltransferazy. PM, CYP3A4 induceren, CYP2C9, CYP2C19, versnellen de klaring van etravirine, waardoor de concentratie in plasma verlagen.

Het gelijktijdig gebruik van etravirine met CYP3A4-remmers, CYP2C9, CYP2C19 vertraagt ​​de klaring en verhoogt de plasmaconcentratie.

Etravirine is een zwakke inductor van CYP3A4. Gelijktijdig met het gebruik van drugs, gemetaboliseerd door CYP3A4, kunnen de concentraties in het plasma te verminderen en, Bijgevolg, verminderen of hun therapeutische effecten verkorten.

Etravirine is een zwakke remmer van de isoenzymen CYP2C9 en CYP2C19. Gelijktijdig met het gebruik van drugs, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, kan de concentratie in plasma te verhogen en, Bijgevolg, versterken of verlengen hun therapeutische effecten of nadelige.

Etravirine wordt niet aanbevolen in combinatie met anderen. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.

Hoewel het gebruik van tenofovir doses vereisen geen correctie; Tenofovir moet nemen 300 mg 1 eenmaal per dag. Abacavir, эmtricitabin, lamivudine, stavudine, Zidovudine getoond vooral nieren, waarschijnlijk, Daarom etravirine, die voornamelijk ingewanden afkomstig, geen interactie met genoemde PM.

Niet aanbevolen gelijktijdig gebruik van atazanavir (400 mg 1 eenmaal per dag) zonder gelijktijdige lage dosis ritonavir en etravirine (de concentratie van atazanavir verminderd 47%, concentratie van etravirine wordt verhoogd door 58%).

Het wordt afgeraden om zowel volledige dosis ritonavir gebruiken (600 mg 2 eenmaal per dag) met etravirine, tk. mogelijke significante afname van de plasmaconcentraties van etravirine, waardoor het therapeutische effect verminderen.

Bij gelijktijdig gebruik van etravirine met nelfinavir nelfinavir plasma concentratie toeneemt.

Gelijktijdig gebruik met fosamprenavir kan de concentratie in plasma amprenavir verhogen.

Niet aanbevolen voor gebruik met andere etravirine. Proteaseremmers (waaronder zoals saquinavir) zonder gelijktijdige lage dosis ritonavir.

Tegelijkertijd een combinatie van tipranavir / ritonavir (500/200 mg 2 eenmaal per dag) en etravirine wordt niet aanbevolen, tk. de concentratie van tipranavir steeg met 24%, en de concentratie wordt gereduceerd met etravirine 82%.

Bij gelijktijdig gebruik van etravirine en een combinatie van fosamprenavir / ritonavir (700/100 mg 2 eenmaal per dag) mag aanpassing van de dosering van deze geneesmiddelen nodig.

Etravirine kunnen gelijktijdig worden gebruikt met combinaties: atazanavir / ritonavir (300/100 mg 1 eenmaal per dag), darunavir / ritonavir (600/100 mg 2 eenmaal per dag), lopinavir / ritonavir (400/100 mg 2 eenmaal per dag), saquinavir / ritonavir (1000/100 mg 2 eenmaal per dag) zonder aanpassing van de dosering.

Etravirine kunnen gelijktijdig worden gebruikt met de combinatie van lopinavir / saquinavir / ritonavir (400/800-1000/100 Mg 2 eenmaal per dag) zonder aanpassing van de dosering.

Bij gelijktijdig gebruik van etravirine en enfuvirtide (90 mg 2 eenmaal per dag) Het veronderstelde, dat zij niet met elkaar.

De combinatie van etravirine en raltegravir (400 mg 2 eenmaal per dag) Het kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt.

Bij gelijktijdig gebruik van etravirine met anti-aritmica (Amiodaron, bepridil, disopyramide, flekainid, lidokain (I /), mexiletine, propafenon, kinidine), kunnen hun concentratie te verlagen. Zorg moet worden genomen, misschien, beeldscherm concentraties van anti-aritmische geneesmiddel in plasma.

Bij gelijktijdig gebruik van etravirine met warfarine concentraties van warfarine kunnen veranderen, daarom raadzaam om de indicator van de internationale genormaliseerde ratio controleren.

Etravirine mag niet gelijktijdig gebruikt worden met carbamazepine, fenoʙarʙitalom, fenytoïne (inductoren van CYP450 iso-enzym systeem), tk. Dit kan een aanzienlijke vermindering van de concentratie in plasma veroorzaken en, respectievelijk, therapeutisch effect.

Fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol zijn krachtige remmers van de CYP3A4 en kan de concentratie in plasma etravirine verhogen. Aan de andere kant, etravirine kan de concentratie van ketoconazol en itraconazol het plasma verminderen, aangezien zij ook substraten voor CYP3A4.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. Het gebruik van voriconazol in combinatie met etravirine kan de plasmaconcentraties van beide geneesmiddelen verhogen.

Azitromycine wordt uitgescheiden door de nieren, en daarom, blijkbaar, Het heeft geen interactie met etravirine.

Etravirine vermindert de concentratie van claritromycine (500 mg 2 eenmaal per dag) in plasma 53%; Echter, metaboliet concentratie ego aktivnogo (14-hydroxy-claritromycine) stijgt met 46%. 14-gidroksiklaritromitsin heeft activiteit verminderde tegen Mycobacterium avium complex, Derhalve kan de totale activiteit van claritromycine en de metaboliet tegen deze pathogeen variëren. Daarom, om infecties te behandelen, вызванных Mycobacterium avium complex, het wenselijk gebruik, etc. is. PM, bv, azithromycin.

Rifampicine, rifapentine zijn krachtige inductoren van CYP450-iso-enzymen. Etravirine mag niet worden gebruikt in combinatie met rifampicine en rifapentine, tk. Dit vermindert de concentratie in plasma en etravirine, respectievelijk, therapeutisch effect.

De combinatie van etravirine / rifabutine (300 mg 1 eenmaal per dag) Het kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt.

Ribavirine wordt uitgescheiden door de nieren, en daarom, blijkbaar, Het heeft geen interactie met etravirine.

Toepassing etravirine gelijktijdig met diazepam kan de concentratie in plasma verhogen.

Dexamethason (oraal of parenteraal) induceert CYP3A4 isozym en kan de concentratie in plasma en etravirine verminderen, respectievelijk, therapeutisch effect. Dexamethason (behalve voor uitwendig gebruik) moeten met voorzichtigheid worden gebruikt of het gebruik van alternatieve geneesmiddelen, vooral bij langdurige therapie.

Combinatie-oestrogeen anticonceptiva (ethinylestradiol, norethisteron) en / of progesteron receptoren en kunnen zonder etravirine dosisaanpassing worden gebruikt.

St. Janskruid (hypericum perforatum) Het is een krachtige inductor van CYP450-iso-enzymen. Niet aanbevolen gelijktijdige toepassing LS, die Sint Janskruid, met etravirine, tk. Dit leidt tot een aanzienlijke vermindering van de concentratie in plasma en, respectievelijk, therapeutisch effect.

Tegelijkertijd nemen etravirine en atorvastatine (40 mg 1 eenmaal per dag) laatste dosis moet worden aangepast om het gewenste klinische effect te bereiken (de concentratie van atorvastatine verlaagd 37%, 2 concentratie wordt verhoogd met gidroksiatorvastatina 27%).

Pravastatine, blijkbaar, Het heeft geen interactie met etravirine.

Lovastatin, rosuvastatine en simvastatine zijn CYP3A4 substraten en het gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen met etravirine kunnen hun concentratie in het plasma te verminderen.

Fluvastatine, rosuvastatine en, minder, pitavastatine worden gemetaboliseerd door CYP2C9 iso-enzym en de gelijktijdige toepassing van etravirine de plasmaconcentraties van statines verhogen. Het kan nodig zijn om de dosering te passen.

Ranitidine (150 mg 2 eenmaal per dag) Het kan gelijktijdig worden gebruikt met etravirine zonder dosisaanpassing.

Bij gelijktijdig gebruik van etravirine met systemische immunosuppressiva (cyclosporine, sirolimus, tacrolimus) Zorg moet worden genomen, etravirine kan veranderen als de concentraties in plasma.

Bij gelijktijdig gebruik van methadon (60-130 Mg per dag) met etravirine en toen was er geen noodzaak voor dosisaanpassing van methadon.

Bij gelijktijdig gebruik van etravirine met sildenafil, vardenafilom, tadalafilom (50 mg) Dit kan aanpassing van de dosis vereist om het gewenste klinische effect te bereiken (zwarten met sildenafil en N-desmethyl-sildenafil daalden 57% en 41% respectievelijk).

Omeprazol (40 mg 1 eenmaal per dag) Het kan gelijktijdig worden gebruikt met etravirine zonder dosisaanpassing.

Paroxetine (40 mg 1 eenmaal per dag) Het kan gelijktijdig worden gebruikt met etravirine zonder dosisaanpassing.

Etravirine heeft een additief antivirale activiteit in combinatie met proteaseremmers: amprenavir, atazanavirom, darunavirom, indinavirom, lopinavir, nelfinavirom, ritonavirom, saquinavir en tipranavir; met nucleoside of nucleotide reverse transcriptaseremmers: zalcitabine, didanozinom, stavudine, abacavir en tenofovir; een niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers: EFV, delavirdine en nevirapine, en in combinatie met het fusie enfuvirtide.

Etravirine geeft een synergistisch of additief antiviraal effect in combinatie met nucleoside reverse transcriptaseremmers: emtricitabine, lamivudine en zidovudine.

Waarschuwingen

De behandeling moet worden behandeld door een arts, met voldoende ervaring in de behandeling van HIV-infectie.

Modern antiretrovirale geneesmiddelen zijn geen genezing en geen overdracht van HIV naar anderen niet voorkomen. mensen met bloed of seksueel contact. Tijdens de behandeling, moeten de patiënten voldoen aan de relevante veiligheidsmaatregelen.

Bij de behandeling van etravirine moeten overwegen geschiedenis, en, misschien, De resultaten van de bepaling van de gevoeligheid van HIV-1 antiretrovirale geneesmiddelen. Voor de behandeling van patiënten, die de behandeling virologisch falen non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor en nucleoside plaatsgevonden of nucleotide reverse transcriptaseremmers, etravirine wordt niet aanbevolen in combinatie met slechts nucleotide reverse transcriptaseremmers.

Onder patiënten, besmet met zowel hepatitis B en / of hepatitis C virus, De behandeling werd gestaakt wegens bijwerkingen van de lever of galwegen. Patiënten met chronische hepatitis B wordt aanbevolen standaard klinische controle.

De renale klaring van etravirine - minder 1,2%, dan bij patiënten met een verminderde nierfunctie, totale klaring van het geneesmiddel vrijwel onveranderd, zodat het niet nodig om de dosering van etravirine verlagen.

Antiretrovirale combinatietherapie wordt begeleid door lipodystrofie, vermindering van perifeer en faciaal subcutaan vetweefsel, toename van het aantal intra-abdominale en visceraal vet, hypertrofie borst, de ophoping van vet in het gebied dorsotservikalnoy (de vorming van vette bult). Er is bewijs van het verband tussen viscerale lipomatose en PI's, en tussen lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Verhoogd risico op lipodystrofie in verband met de individuele kenmerken van de patiënt (leeftijd, langdurige antiretrovirale therapie en gerelateerde metabole stoornissen). Klinisch onderzoek moet onder andere de evaluatie van visuele tekenen van herverdeling van vet.

Bij patiënten met ernstige immunodeficiëntie begin (in de eerste weken of maanden) antiretrovirale combinatietherapie kan asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties verergeren, die kan leiden tot slechte klinische status. Misschien is de ontwikkeling van CMV retinitis, gegeneraliseerde en / of focale mycobacteriële infecties en longontsteking, veroorzaakt Pnewnocystis jiroveci. Het verschijnen van de symptomen van ontsteking vereist onmiddellijke behandeling en, indien nodig, behandeling.

Niet aanbevolen therapie delavirdine, efavirenz en / of nevirapine patiënten, die etravirine ineffectief met virologisch oogpunt was.