Pemetrexed

Wanneer ATH:
L01BA04

Karakteristiek.

Antitumormiddel, antimetaʙolit.

Пеметрексед динатрия гептагидрат — белое или почти белое вещество. Moleculair gewicht 597,49.

Farmacologische actie.
Antitumor.

Toepassing.

Злокачественная мезотелиома плевры в комбинации с препаратами платины. Niet-kleincellige longkanker (местно-распространенный или метастатический) в качестве терапии 2 lijnen.

Contra.

Overgevoeligheid.

Verminderde nierfunctie (Cl creatinine <45 ml / min), giperʙiliruʙinemija (уровень билирубина более чем в 1,5 раза превышающий ВГН), повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза при отсутствии метастазов в печени или более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени (недостаточно данных для оценки эффективности и безопасности применения), jeugd (werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld).

Нет исследований применения пеметрекседа у беременных женщин. In het geval van zwangerschap of tijdens de geplande zwangerschap moet de patiënt van het potentiële risico voor de foetus aankondigen. Пеметрексед может оказывать неблагоприятное воздействие на развитие плода при применении у беременных женщин.

Categorie acties resulteren in FDA - D. (Er is bewijs van het risico op bijwerkingen van geneesmiddelen op de menselijke foetus, verkregen in onderzoek of de praktijk, De potentiële voordelen, geassocieerd met geneesmiddelen bij zwangere, kan het gebruik ervan te rechtvaardigen, ondanks het mogelijke risico, als het geneesmiddel nodig in levensbedreigende situaties of ernstige ziekte, wanneer er veiliger middelen niet mag worden gebruikt of niet effectief zijn.)

Показана фетотоксичность и тератогенность пеметрекседа у мышей при в/в введении в дозах 0,2 mg / kg (0,6 mg / m²) of 5 mg / kg (15 mg / m²) в период с 6-го по 15-й день беременности. Пеметрексед вызывал уродства при развитии плода (неполная оссификация таранной кости и костей черепа) een T 0,2 mg / kg (over 1/833 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²) и волчья пасть при 5 mg / kg (over 1/33 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²). Эмбриотоксичность характеризовалась повышением эмбриофетальных смертей и снижением величины приплода.

Onbekend, выделяется ли пеметрексед или его метаболиты с грудным молоком женщин. Echter, gezien het feit dat de, что многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут вызывать серьезные побочные реакции у детей, borstvoeding, кормящим матерям рекомендуется прекратить вскармливание при лечении пеметрекседом.

Bijwerkingen, наблюдавшиеся у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры при терапии пеметрекседом/цисплатином при добавлении в терапию в качестве профилактической меры препаратов фолиевой кислоты и витамина В₁₂, worden in Tabel 1. Причинная связь с приемом ЛС не установлена. Onderstaande tabel geeft bijwerkingen, которые встречались по крайней мере у 5% patiënten, а также наблюдавшиеся с меньшей частотой, но рассматриваемые как важные (nierfalen, infectie). Наиболее частыми эффектами были гематологическая токсичность, лихорадка и инфекции, stomatitis/faryngitis, сыпь/десквамация.

Bijwerkingen, отмеченные в клинических исследованиях пеметрекседа
Normal 0 21 false false false UK X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Normal 0 21 false false false UK X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

In de tafel 2 представлены сравнительные данные частоты побочных эффектов (3 en 4 strengheid) patiënten, получавших и не получавших фолиевую кислоту и цианокобаламин.

Tafel 2

Сравнительная частота тяжелых побочных эффектов, ervaren in de uitvoering van klinische proeven
Normal 0 21 false false false UK X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Normal 0 21 false false false UK X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Bij patiënten met GAS was dezelfde indicator:, которые в исследовании встречались чаще у пациентов, дополнительно получавших фолиевую кислоту и витамин В₁₂, были гипертензия (11, 3%), pijn op de borst (8, 6%) и тромбоз/тромбоэмболия (6, 3%).

Patiënten ouder 65 лет чаще наблюдались лейкопения, neutropenie, trombocytopenie. У пациентов мужского пола чаще (24%), dan bij vrouwen (16%) отмечалась сыпь.

Samenwerking.

Нефротоксичные ЛС и/или ЛС, выводящиеся путем почечной тубулярной секреции, могут снизить клиренс пеметрекседа. Onderzoeksresultaten in vitro tonen, что пеметрексед не вызывает клинически значимого ингибирования метаболизма ЛС, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 цитохромома P450. При одновременном приеме внутрь фолиевой кислоты или в/м введении цианокобаламина фармакокинетика пеметрекседа не изменяется. Цисплатин не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Пеметрексед не изменяет общий клиренс платины. Ацетилсалициловая кислота при приеме в низких или средних дозах (325 mg elke 6 Nee) не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Эффект больших доз ацетилсалициловой кислоты на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен.

Ежедневный прием ибупрофена (400 mg 4 eenmaal per dag) снижает клиренс пеметрекседа примерно на 20% (и увеличивает AUC на 20%) bij patiënten met een normale nierfunctie (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). Эффект бóльших доз ибупрофена на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ибупрофена и пеметрекседа при нарушении функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина — 45–79 мл/мин). Больным с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности не следует применять НПВС с коротким T_1/2 gedurende 2 дней перед применением пеметрекседа, op de dag van aanvraag en tijdens de 2 dagen na toepassing. Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с длительным T_1/2, alle patiënten, принимающие НПВС, должны прервать лечение НПВС по крайней мере за 5 dagen vóór, в день приема и в течение 2 дней после применения пеметрекседа. Als u wilt dat de gezamenlijke benoeming van NSAID 's, необходим строгий контроль за токсичностью, особенно в отношении миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Overdose.

Имеется несколько случаев передозировки пеметрекседа. Symptomen: beenmergdepressie (neutropenie, trombocytopenie en anemie), secundaire infecties van de toetreding, diarree, mucositis, huiduitslag.

Behandeling: symptomatisch, incl. немедленное применение кальция фолината (Лейковорина).

Doseren en Administratie.

B / drop, gedurende 10 m.

При злокачественной мезотелиоме плевры (комбинированное лечение с цисплатином): рекомендованная доза пеметрекседа — 500 mg / m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла; цисплатин — 75 mg / m² в виде 2-часовой в/в инфузии на фоне гидратации через 30 мин после введения пеметрекседа в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

При немелкоклеточном раке легкого (monotherapie): рекомендованная доза — 500 mg / m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение по схеме (в монотерапии или в комбинации с цисплатином): при содержании нейтрофилов <500 cellen / mm³ и минимальном содержании тромбоцитов ≥50000/мм³ introduceerde 75% van de vorige dosis (оба ЛС); при количестве тромбоцитов <50000 cellen / mm³ независимо от минимального содержания нейтрофилов назначают 50% van de vorige dosis (оба ЛС). Negematologičeskoj ontwikkeling toxiciteit (met uitzondering van neurotoxiciteit) более 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) введение пеметрекседа необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню до начала лечения. Далее терапию продолжают по схеме: любая токсичность 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) или 4-й степени за исключением воспаления слизистой оболочки — 75% van de vorige dosis (оба ЛС); diarree, hospitalisatie vereist (ongeacht de mate van) или диарея 3-й или 4-й степени — 75% van de vorige dosis (оба ЛС); воспаление слизистой оболочки 3-й или 4-й степени — 50% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 100% от предыдущей дозы для цисплатина. В случае развития нейротоксичности коррекцию дозы пеметрекседа и цисплатина проводят по схеме: 0–1-я степень токсичности — 100% van de vorige dosis (оба ЛС); 2-я степень токсичности — 100% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 50% от предыдущей дозы для цисплатина. Лечение отменяют, если отмечается нейротоксичность 3-й или 4-й степени, а также гематологическая и негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после двух снижений доз (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) и немедленно отменяют при наличии нейротоксичности 3-й или 4-й степени.

Voorzorgsmaatregelen.

Пеметрексед должен назначаться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС.

Режим премедикации

Необходимость приема фолата и цианокобаламина. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В₁₂ — в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. Препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие суточную дозу фолиевой кислоты (350–1000 мкг, gemiddelde 400 g), необходимо принимать как минимум 5 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты должен продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Также необходимо однократно ввести цианокобаламин в дозе 1000 µg/m in de periode 7 дней перед первым введением пеметрекседа и через каждые 3 Fietsen na het begin van de behandeling. Последующие введения цианокобаламина в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа. В клинических исследованиях сообщалось о том, что при предварительном приеме фолиевой кислоты и витамина В₁₂ отмечалась меньшая токсичность в целом, снижение гематологической токсичности 3/4 степени и негематологической токсичности, incl. neutropenie, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3/4 graden.

Corticosteroïden. Patiënten, получавших лечение пеметрекседом и не применявших предварительно кортикостероиды, более часто отмечалась кожная сыпь. In klinische studies tonen, что назначение дексаметазона (of analoog) orale dosis 4 mg 2 keer per dag 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и в последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Verminderde nierfunctie. У пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина ≥45 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. Wanneer de creatinineklaring <45 мл/мин применение не рекомендуется ввиду недостаточности данных по использованию пеметрекседа у этой группы пациентов.

Один пациент с тяжелой почечной недостаточностью (creatinineklaring 19 ml / min), который не получал фолиевую кислоту и цианокобаламин, умер из-за лекарственно-обусловленной токсичности после введения пеметрекседа.

Супрессия костного мозга. Пеметрексед может вызывать угнетение функции костного мозга, manifesteert zich door neutropenie, trombocytopenie en anemie (cm. «Bijwerkingen van»). Миелосупрессия обычно является дозозависимой. Снижение дозы при повторных курсах следует проводить с учетом снижения абсолютного числа нейтрофилов, при подсчете числа тромбоцитов и анализе максимальной негематологической токсичности в предыдущем цикле (cm. "Dosering en administratie").

Лабораторный мониторинг. Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мм³, тромбоцитов — ≥100000 клеток/мм³. Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Om te beoordelen van de nierfunctie en de lever moet periodiek biochemische bloedwaarden.