Het werkingsmechanisme van geneeskrachtige stoffen

In de overgrote meerderheid van de gevallen,, aan geneeskrachtige stof (Ligand) het effect heeft gehad, Het moet voldoen aan bepaalde onderdelen in de doelsoort zijn lichaam receptoren, moleculaire structuren, vertegenwoordigen zijn eiwitten, minder vaak nucleïnezuren, lipiden- of andere configuraties, gelegen in of op het oppervlak van cellen, met wie het interageert, het op gang brengen van een keten van biochemische en fysisch-chemische processen, wat tot een bepaald effect leidt.

Er zijn twee soorten membraanreceptoren: ionkanalen en receptoren, G-eiwit gekoppeld. Bijvoorbeeld, Adetylcholine en soortgelijke geneesmiddelen worden gekenmerkt door een natriumkanaal. Acetylcholine interageert met kanaaleiwit, conformationele veranderingen daarin veroorzaken, die de opening van het kanaal en de penetratie van natriumionen in de cel bevorderen. Dit proces ligt ten grondslag aan nerveuze opwinding. Sommige medicijnen, interactie met natriumkanaaleiwit, voorkomen dat deze opengaat, waardoor de overdracht van zenuwprikkeling wordt geblokkeerd.

Een zogenaamd G-eiwit hecht zich aan de binnenkant van het plasmamembraan van cellen., wat zorgt voor synchronisatie van het geneesmiddelinteractieproces met gelijktijdige activering van de overeenkomstige intracellulaire doeleiwitten. Zoals de foto laat zien, geneesmiddelmolecuul interageert met de receptor (P) op het buitenoppervlak van het membraan, wat conformationele veranderingen in het receptoreiwit veroorzaakt. Hierdoor verandert het G-eiwit zijn ruimtelijke structuur, migreert in het vlak van het membraan naar enzymen, die zich in de cel in een inactieve toestand bevinden. Interactie van G-eiwit met enzymen (T) veroorzaakt hun activering (LV/R/T). Norepinephrine, dopamine en andere liganden interageren specifiek met receptoren, G-eiwit gekoppeld. Het moet worden opgemerkt, dat acetylcholine niet alleen een interactie kan aangaan met het kanaaleiwit, maar ook met receptoren, G-eiwit gekoppeld.

Om interactie tussen een ligand en een bioreceptor te laten plaatsvinden, is dit noodzakelijk, zodat ze complementariteit hebben, dat wil zeggen, er moet een zekere affiniteit tussen hen bestaan, of affiniteit (maat passend, ruimtelijke configuratie, de aanwezigheid van tegengestelde ladingen, enz.. d.). Bijvoorbeeld, de positieve lading van het exogene ligand moet overeenkomen met de negatieve lading van de receptor, en niet-polaire radicalen van de stof kunnen binden aan de hydrofobe gebieden van de receptor.

Onder de fysisch-chemische eigenschappen van medicinale stoffen, hun interactie met receptoren beïnvloeden, de grootte van het molecuul moet worden benadrukt, afhankelijk van welke stof een interactie kan aangaan met de gehele receptor of met zijn component. De kinetiek van de penetratie ervan door biologische membranen hangt ook af van de grootte van het medicijnmolecuul.. Naarmate de grootte van een molecuul toeneemt, nemen doorgaans de flexibiliteit en de mogelijkheid om van der Waals-bindingen met een macromoleculaire partner te vormen toe.. Behalve, De stereochemie van het medicijnmolecuul is belangrijk. Van, In welke isomere vorm bevindt het medicijn zich?, hangt af van de farmacologische activiteit ervan. En je moet er rekening mee houden: hoe stijver de conformatie van het receptormolecuul, hoe groter het verschil in het effect van stereo-isomeren.

Geneesmiddel-receptorinteractie vindt plaats via intermoleculaire bindingen. Aanvankelijk wordt de stof door middel van elektrostatische krachten door de receptor aangetrokken, en in aanwezigheid van complementariteit vormt het bindingen met de receptor door middel van fysieke en fysisch-chemische interacties (typisch voor medicinale stoffen, die onveranderd of weinig veranderd uit het lichaam worden uitgescheiden) of chemische interacties (inherent aan verbindingen, die chemische transformaties in het lichaam ondergaan). De zwakste van der Waals-krachten nemen deel aan het bepalen van de specificiteit van de interactie van een medicijn met biochemische reactieve systemen. Waterstofbruggen zijn betrokken bij de processen van herkenning en fixatie van stoffen (van het ligand) naar biostructuren. Ionische bindingen komen voor wanneer, wanneer medicinale stoffen een kationische of anionische groep bevatten, en de tegenovergestelde structuren bevinden zich in bioreceptoren. Ionische bindingen worden vaak gevormd in de eerste stadia van een farmacologische reactie tussen stoffen en receptoren. In dergelijke gevallen is het effect van het medicijn omkeerbaar. De vorming van covalente coördinatiebindingen is belangrijk. Met hun deelname vinden interacties van alkyleringsmiddelen met biosubstraten plaats, evenals medicijnen en tegengiffen met metalen bij de vorming van stabiele chelaatcomplexen, bv, unithiol met arseen of thetacine-calcium met lood. Het effect van dergelijke stoffen is onomkeerbaar.

Behalve, er is een hydrofobe interactie. Hoewel de energie van zijn bindingen klein is, de interactie van een groot aantal lange alifatische ketens leidt tot het ontstaan ​​van stabiele systemen. Hydrofobe interacties spelen een rol bij het stabiliseren van de conformaties van biopolymeren en de vorming van biologische membranen.

Aminozuurresiduen in een eiwitreceptormolecuul bevatten polaire en niet-polaire groepen, die de vorming van polaire en niet-polaire bindingen tussen hen en medicinale stoffen bepalen. Polaire groepen (-OH, -NH, COO-, -N₃H, = O) onderwijs verzorgen, hoofdzakelijk, ionische en waterstofbruggen. Niet-polaire groepen (waterstof, methyl, cyclische radicalen, enz.) vormen hydrofobe bindingen met geneesmiddelen met een laag molecuulgewicht.

Dus, de interactie van geneesmiddelen met specifieke receptoren kan worden uitgevoerd als gevolg van verschillende chemische bindingen, ongelijke sterkte hebben. Dus, geschatte sterkte van curare-achtige stoffen met cholinerge receptoren voor elektrostatische elektriciteit (ionisch) interactie bedraagt 5 kcal/mol, ion-dipool - 2-5 kcal/mol, dipool-dipool - 1-3 kcal/mol, waterstofbruggen - 2-5 kcal/mol, van der Waals verbindingen - 0,5 kcal/mol, hydrofobe bindingen - 0,7 kcal per CH₂-groep. De afname van de bindingssterkte als functie van de afstand tussen atomen voor elektrostatische interactie is r^-2, ion-dipool - r^-3, dipool-dipool - r^-4, waterstofbruggen - r^-4, van der Waals obligaties - r^-7. Dit soort verbindingen kunnen verstoord raken, wat de omkeerbaarheid van de werking van medicijnen garandeert. Covalente bindingen zijn sterker, die zorgen voor langdurige en vaak onomkeerbare effecten van stoffen, bv, alkylerende geneesmiddelen tegen kanker. De meeste geneesmiddelen binden zich reversibel aan receptoren. Waarin, doorgaans, de aard van de verbinding is zeer complex: het kan tegelijkertijd ionisch zijn, dipool-dipool, van derWaals, hydrofobe en andere soorten bindingen, die grotendeels wordt bepaald door de complementariteit van de stof en de receptor en, respectievelijk, de mate van hun nabijheid tot elkaar.

De sterkte van de binding van een stof aan receptoren wordt ‘affiniteit’ genoemd.. Stoffen, werkt op dezelfde receptoren, могут обладать по отношению к ним разной степенью аффинитета. In dit geval kunnen stoffen met een hogere affiniteit stoffen met een lagere affiniteit verdringen van de verbinding met receptoren. Om de evenwichtstoestand tussen “bezette” receptoren te bepalen (Dr), vrije receptoren en vrije substantie (D) dissociatieconstante wordt gebruikt (K_D), die wordt bepaald door de volgende formule:

K_D=[D]*[R]/[ Dr]

Negatieve logaritme van K_D (pR_D) is een indicator van affiniteit. De pD-indicator wordt vaak gebruikt om affiniteit te karakteriseren₂, t. het is. negatieve logaritme van EC₅₀, (stof concentratie, waarin het een effect produceert, vorming 50% van maximaal effect).

Verscheidenheid aan chemische interactiebindingen en hun ongelijke sterkte, of de affiniteit tussen liganden en bioreceptoren wordt verklaard door de complexe structuur van geneesmiddelen, die radicalen met verschillende reactiviteit bevatten en een multidimensionale volumetrische vorm hebben, evenals de complexiteit van interactieprocessen, vaak in verschillende fasen (fasen): образование комплекса лекарственное вещество — рецептор; intramoleculaire groepering; dissociatie van het complex.

Dus, een farmacologisch effect kan alleen veroorzaakt worden door stoffen met een uitgesproken affiniteit voor de bioreceptor. Выраженность эффекта зависит от концентрации лекарственного вещества и общего числа рецепторов.

Als de stoffen voldoende interne activiteit hebben, dan worden ze agonisten genoemd. Intrinsieke activiteit verwijst naar het vermogen van agonisten om een ​​biologisch effect te veroorzaken door de conformatie van receptoren te veranderen, t. het is. vermogen van een ligand om een ​​receptor te activeren. Dit fenomeen wordt beschouwd als de affiniteit van het agonist-receptorcomplex voor de transducer, превращение внешних сигналов во внутренние получило название транедукции. Intracellulaire signaaloverdracht ligt ten grondslag aan dergelijke processen, zoals samentrekking van spiervezels, celdeling, proliferatie, differentiatie, enz.. Het is nu gevestigd, hoe zit het met veel stoffen (hormonen, bioactieve peptiden, Nucleotidam, steroïden, bioregulatoren met een laag molecuulgewicht, enz.) de cel heeft specifieke receptoren. Als gevolg van de interactie van deze stoffen met deze specifieke receptoren worden secundaire boodschappers gevormd (tussenpersonen), die een cascade van biochemische reacties veroorzaken.

Er is een concept"gedeeltelijke agonisten» - geneeskrachtige stoffen, dat, binding aan receptoren, geven geen maximaal effect. Dit raadselachtige fenomeen wordt vermoedelijk verklaard door onvolledig (een T) afhankelijkheid van de affiniteit van het geneesmiddel-receptorcomplex op de transducer. Bijvoorbeeld, De gedeeltelijke opiaatreceptoragonist nalorfine werkt op dezelfde manier als de volledige opiaatreceptoragonist morfine, hoewel zwakker dan de vorige. Tegelijkertijd verzwakt of elimineert nalorfine, wanneer het samen wordt gebruikt, de effecten van morfine; in het bijzonder, het remmende effect van morfine op de ademhaling wordt geëlimineerd. Isoprenaline is een echte agonist, en prenalterol is een gedeeltelijke agonist voor β-adrenerge receptoren. Volgens de receptortheorie, een echte agonist kan een maximale respons veroorzaken, zelfs als het slechts met een deel van de receptoren interageert.

Specifieke receptoren kunnen dezelfde of verschillende bindingsplaatsen voor agonisten en antagonisten hebben. Mogelijke verschillende bindingsplaatsen voor verschillende agonisten. In dat geval, wanneer de agonist en antagonist dezelfde bindingsplaatsen hebben en het blokkerende effect van de antagonist op de receptor volledig wordt geëlimineerd door de concentratie van de agonist te verhogen (het maximale agonistische effect wordt bereikt), de relatie tussen antagonist en agonist wordt competitief antagonisme genoemd. Als de bindingsplaatsen voor de agonist en antagonist verschillend zijn, vervolgens wordt de relatie tussen hen gedefinieerd als niet-competitief antagonisme. De pA-indicator wordt vaak gebruikt om antagonisten te karakteriseren₂

(negatieve logaritme van de molaire concentratie van antagonist, Om het standaardeffect van de agonist te verkrijgen, moet de concentratie ervan worden verdubbeld).

In omstandigheden van het hele organisme veroorzaken agonisten en antagonisten veranderingen in bepaalde fysiologische functies. De actie van antagonisten wordt in dit geval bepaald door, dat ze de invloed van de overeenkomstige natuurlijke liganden op specifieke receptoren verstoren (bv, de M-cholinergische receptorantagonist atropine interfereert met de werking van hun agonist acetylcholine). Wijzigingen, die rechtstreeks verband houden met de interactie van stoffen met specifieke receptoren, aangeduid met de term ‘primaire farmacologische reactie’, wat het begin kan zijn van een hele reeks reacties, leidend tot stimulatie of remming van bepaalde fysiologische functies".

Veranderingen in de functies van organen of systemen (bv, veranderingen in de kracht en frequentie van hartcontracties, gladde spiertonus van inwendige organen, klierafscheidingen, BP en anderen.), door medicijnen veroorzaakt, aangeduid als farmacologische effecten van deze stof. Dus, voor hartglycosiden is de primaire farmacologische reactie remming van de Na+-transportactiviteit, K-ATP-ase-vezels in het myocardium, dat wordt beschouwd als een mogelijke specifieke receptor voor hartglycosiden. In dit opzicht wordt de toegang van K+ tot de spiervezels en de uitgang van Na+ uit de vezels verstoord., Het Ca2+-gehalte in het cytoplasma neemt toe, wat de interactie van actine en myosine bevordert. Het resultaat van deze veranderingen is een toename van de kracht van de hartcontracties, wat is het belangrijkste farmacologische effect van hartglycosiden.

De langetermijneffecten van agonisten op specifieke receptoren gaan vaak gepaard met een afname van hun gevoeligheid. Dit laatste kan in verband worden gebracht met veranderingen in receptoren, het verminderen van hun aantal (dikte) of verstoring van processen, die volgen op de stimulatie van receptoren. Tegelijkertijd worden de farmacologische effecten van agonisten minder uitgesproken.

Dus, de farmacologische effecten van de meeste geneesmiddelen houden verband met hun effect op de overeenkomstige specifieke receptoren.

Stoffen met een hoge affiniteit voor de bioreceptor en een lage interne activiteit worden antagonisten genoemd, of blokkers, sinds zij, zonder veranderingen in de conformatie van de bioreceptor te veroorzaken, de interactie van endogene en/of exogene agonistliganden ermee voorkomen. Er zijn ook zogenaamde “secundaire of stille receptoren”, waaraan medicijnen binden, maar hebben geen farmacologisch effect. Dergelijke ‘stille’ receptoren zijn meestal aanwezig in eiwitten en bloedplasma (maar kan ook in weefsels worden aangetroffen). Verbinding met "stille" receptoren leidt tot een afname van de concentratie van vrije medicijnsubstantie, en dus tot een afname van het therapeutische effect.

Talrijke moderne theorieën, het verklaren van het mechanisme van ligand-receptorinteractie, toestand van de receptoren zelf, gebrek aan evenredigheid tussen het aantal bezette receptoren en de uiteindelijke reactie, veranderingen in de efficiëntie van signaaloverdracht en het bestaan ​​van reservereceptoren en gedeeltelijke agonisten, enz.. d. vormde de basis voor ideeën over het werkingsmechanisme van vertegenwoordigers van verschillende groepen medicinale stoffen. Deze interacties zijn onderverdeeld in receptorinteracties en chemische interacties.

Mechanisme van interactie van geneesmiddelen met bioreceptor kan worden weergegeven als het volgende diagram: elk ligand (geneesmiddel of fysiologisch substraat) bindt zich aan een specifieke plaats op een specifieke receptor. Geactiveerde receptoren reguleren direct of indirect de ionenfluxen (1) en/of andere intracellulaire processen (secretie of spiercontractie) of activeert het guanine-nucleotide-bindende eiwitsysteem (G-eiwitten), wat, op zijn beurt, verbetert de activering van het second messenger-enzymsysteem. Verschillende tweede boodschappers functioneren in het cytoplasma, het activeren van verschillende doeleiwitten, bijvoorbeeld eiwit- kinase. Deze laatste werken in op specifieke substraten en bemiddelen het farmacologische effect.

Uit de gepresenteerde beschrijving is het duidelijk, dat de werking van medicinale stoffen plaatsvindt via de volgende mechanismen:

• fysiologische functies van weefsel (bv, contractiel, secretoir) kan worden gereguleerd door meerdere receptoren, en dus, en verschillende liganden;
• Er kunnen verschillende tussenstappen bestaan ​​tussen geneesmiddel-receptorinteractie en weefsel- of orgaanreactie, in het bijzonder activering van receptor-geassocieerde tweede boodschappersystemen;
• efficiëntie van mechanismen, verantwoordelijk voor de stimulus-responssequentie, en de receptordichtheid kan van weefsel tot weefsel variëren.

Het therapeutische effect van sommige medicinale stoffen is te danken aan hun directe werking (niet geassocieerd met specifieke receptoren) chemische interactie met endogene verbindingen of andere interactiemechanismen (osmotische druk, adsorptie). Dus voor osmotische diuretica - mannitol, ureum - er zijn geen specifieke receptoren. Deze stoffen verhogen de osmotische druk in de niertubuli, Als gevolg hiervan wordt de waterreabsorptie verminderd en neemt de diurese toe. De werking van adsorberende stoffen is niet geassocieerd met specifieke receptoren, zuurvormende diuretica.

Antacida (bv, aluminium- of magnesiumhydroxiden) reageren met zoutzuur om producten te vormen met zwak zure eigenschappen. Chelaatvormers, binding met bepaalde metalen, vormen inactieve chemische complexen.

Naarmate de kennis over de structuur van receptoren en het mechanisme van mogelijke farmacodynamische interactie van geneesmiddelen op cellulair niveau is verdiept, is hun gerichte creatie mogelijk geworden, evenals een toelichting, Waarom kunnen medicinale stoffen vergelijkbare effecten hebben?, verschillend, op het eerste gezicht, zijn structuur. Een voorbeeld van dit fenomeen is estradiol en het trans-isomeer van diethylstilbestrol, een synthetisch analoog van het vrouwelijke geslachtshormoon.. Hun structurele moleculen zijn verschillend, maar bevatten functionele hydroxygroepen met identieke eigenschappen en groottes, vergelijkbaar gelegen en georiënteerd in de ruimte, waardoor de moleculen van deze stoffen kunnen interageren met dezelfde receptor en vergelijkbare farmacologische effecten kunnen hebben.

Methoden, waardoor geneeskrachtige stoffen bepaalde farmacologische effecten veroorzaken, aangeduid met de term “actiemechanismen”. Dit concept wordt gebruikt om de werking van medicijnen op het molecuul te verklaren, orgaan- en systeemniveau. Bijvoorbeeld, Het werkingsmechanisme van anticholinesterasegeneesmiddelen op moleculair niveau wordt gereduceerd tot de blokkade van acetylcholinesterase door interactie met de anionische en esterasecentra ervan.. Op hetzelfde moment, het verklaren van het mechanisme van de hypotensieve werking van anticholinesterasegeneesmiddelen, wijzen op bradycardie en vasodilatatie als oorzaak van dit effect, t. het is. overweeg het mechanisme van dit effect op orgaanniveau.

Er wordt onderzoek gedaan naar de werkingsmechanismen van medicinale stoffen, Bovendien kunnen ideeën over het werkingsmechanisme van een bepaalde medicinale stof niet alleen gedetailleerder worden naarmate nieuwe gegevens worden verkregen, maar ook aanzienlijk veranderen.