Imatinib

Wanneer ATH:
L01XX28

Karakteristiek.

Antitumormiddel, een remmer van proteïne tyrosine kinase (Bcr-Abl тирозинкиназы) — аномального фермента, продуцируемого филадельфийской хромосомой при хроническом myeloïde leukemie.

Иматиниба мезилат — белый или почти белый с коричневатым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Растворим в водных буферных растворах при pH≤5,5; растворим очень незначительно или нерастворим в нейтральных/щелочных водных растворах. Растворимость в неводных растворителях варьирует от неограниченной до очень незначительной в диметилсульфоксиде, methanol en ethanol; нерастворим в n-октаноле, ацетоне и ацетонитриле. Moleculair gewicht 589,7.

Farmacologische werking.
Antitumor.

Toepassing.

Chronische myeloïde leukemie (blastnыy crisis, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.

Leeftijd tot 18 jaar (De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld).

Toewijzen zwangere vrouwen kunnen alleen worden, Als de voordelen van therapie opwegen tegen de mogelijke risico's voor de foetus (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили). In het geval van zwangerschap of tijdens de geplande zwangerschap moet de patiënt van het potentiële risico voor de foetus aankondigen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd tijdens therapie, bleek het noodzakelijk om de effectieve methoden van anticonceptie gebruiken.

Categorie acties resulteren in FDA - D. (Er is bewijs van het risico op bijwerkingen van geneesmiddelen op de menselijke foetus, verkregen in onderzoek of de praktijk, De potentiële voordelen, geassocieerd met geneesmiddelen bij zwangere, kan het gebruik ervan te rechtvaardigen, ondanks het mogelijke risico, als het geneesmiddel nodig in levensbedreigende situaties of ernstige ziekte, wanneer er veiliger middelen niet mag worden gebruikt of niet effectief zijn.)

Иматиниба мезилат оказывает тератогенное действие у крыс при дозах ≥100 мг/кг (примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 mg / dag, gebaseerd op het lichaamsoppervlak). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ≥45 мг/кг (over 1/2 МРДЧ — 800 mg / dag, gebaseerd op het lichaamsoppervlak) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0–4 день после родов. Bij doses die groter is dan 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах <30 mg / kg (over 1/3 МРДЧ — 800 mg / dag) они не наблюдались.

Самки и самцы крыс были подвергнуты воздействию иматиниба мезилата в дозе 45 мг/кг в период внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем эти животные не получали иматиниб около 2 Maanden. У этих крыс была снижена масса тела при рождении и до окончания наблюдений. Хотя нарушений фертильности у животных не наблюдалось, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.

Bij dierproeven, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Dus, при введении лактирующим самкам крыс в дозе 100 мг/кг иматиниб и его метаболиты экстенсивно экскретировались в грудное молоко. Концентрация в молоке была примерно в 3 maal hoger, dan in plasma. Gevestigd, ruw 1,5% материнской дозы экскретировалось в молоко, что эквивалентно дозе для младенца, gelijke 30% материнской дозы, gebaseerd op het lichaamsoppervlak. Onbekend, выделяется ли иматиниба мезилат и/или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Однако с учетом возможности развития потенциально серьезных побочных реакций у ребенка в случае попадания ЛС в организм, иматиниба мезилат не следует назначать кормящим матерям.

У пациентов с хроническим миелолейкозом в большинстве случаев наблюдались побочные эффекты от легкой до умеренной степени выраженности. Однако отмена иматиниба мезилата в связи с развитием нежелательных эффектов, связанных с приемом ЛС, была проведена у 4% пациентов с хронической фазой заболевания, in 5% пациентов в фазе обострения и у 5% больных при бластном кризе.

De meest voorkomende bijwerkingen, связанными с терапией иматинибом, были отеки, misselijkheid en overgeven, spierpijn en spierkramp, diarree, huiduitslag. Периферические отеки отмечались преимущественно в периорбитальной области и на нижних конечностях, они проходили при терапии диуретиками или при уменьшении дозы иматиниба мезилата. Выраженные периферические отеки наблюдались с частотой 0,9–6%. Bijwerkingen, gerelateerd aan vochtretentie, включая плевральный выпот, ascites, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них, были дозозависимыми, более часто отмечались в исследованиях при бластном кризе и в фазе обострения (у пациентов в этих исследованиях доза составляла 600 mg / dag), и у пожилых пациентов. Эти неблагоприятные эффекты также обычно устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Однако в некоторых случаях эти осложнения могут быть серьезными или угрожающими жизни. Зафиксирован один случай летального исхода у пациента с бластным кризом и появлением плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.

Onderstaande tabel geeft bijwerkingen, waargenomen in klinisch onderzoek bij patiënten, получавших иматиниба мезилат, и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов.

Bijwerkingen, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний у пациентов с хроническим лимфолейкозом

* Andere effecten, gerelateerd aan vochtretentie, включают плевральный выпот, ascites, longoedeem, pericardeffusie, распространенный отек подкожной клетчатки (анасарка), отягощенные отеки, неспецифическую задержку жидкости

Hematologische toxiciteit. Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой — при назначении в высоких (≥750 мг) doses (исследование Фазы I). Однако развитие цитопении у пациентов с ХМЛ зависело также от стадии заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась менее часто, dan andere patiënten. Частота нейтропении 3–4 степени (3 de mate van: число нейтрофилов ≥0,5–1,0·10⁹/l, 4 de mate van: aantal neutrofielen <0,5·10⁹/l) trombocytopenie en (3 de mate van: число тромбоцитов ≥10–50·10⁹/l, 4 de mate van: het aantal bloedplaatjes <10·10⁹/l) была в 2–3 раза выше при бластном кризе и в фазе обострения по сравнению с хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 naar 3 нед и от 3 naar 4 нед соответственно. Dosisverlaging, либо временное прекращение лечения приводили к уменьшению проявлений гематотоксичности.

Gepatotoksichnostь. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось в 3–6% случаев и обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением лечения (медиана продолжительности таких эпизодов была около 1 Zon). Лечение было отменено в связи с изменением лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% patiënten. Однако зафиксирован один случай летального исхода — один больной в фазе обострения, принимавший регулярно парацетамол в связи с лихорадкой, умер от острой печеночной недостаточности.

Bijwerkingen bij kinderen. Bijwerkingen, waargenomen in 39 kinderen, получавших иматиниба мезилат, были аналогичны зафиксированным у взрослых пациентов, за исключением костно-мышечных болей, наблюдавшихся реже (20,5%); также не было отмечено периферических отеков.

Побочные эффекты в других популяциях пациентов. У больных ≥65 лет, не было отличий в частоте и выраженности неблагоприятных эффектов, за исключением отеков, которые наблюдались более часто. У женщин чаще наблюдалась нейтропения, а также периферические отеки, hoofdpijn, misselijkheid, rillingen, braken, huiduitslag, vermoeidheid. Не было обнаружено расовых различий, но выборка была очень небольшой.

Samenwerking.

Иматиниб повышает концентрацию субстратов изоферментов CYP3A4 (включая триазолобензодиазепины, БКК дигидропиридинового ряда, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, incl. simvastatine, cyclosporine, pimozid), CYP2C9 (варфарин и др.), CYP2D6, CYP3A5.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 (incl. ketoconazol, itraconazol, Erythromycine, claritromycine) увеличивают концентрацию иматиниба в плазме. Display, что у здоровых добровольцев при совместном приеме иматиниба и однократной дозы кетоконазола значения C_max и AUC увеличивались на 26 en 40% respectievelijk. Индукторы изофермента CYP3A4 (incl. fenytoïne, Dexamethason, Carbamazepine, rifampicine, fenobarbital) снижают концентрацию иматиниба в плазме.

Studies in vitro shows, что иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он оказывает действие на активность CYP3A4. В связи с этим возможно усиление системного воздействия препаратов-субстратов CYP2D6 при совместном применении с иматинибом; специальных исследований не проведено, Voorzichtigheid is geboden.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (K_l=58,5 мкМ) при терапевтических уровнях. Системное воздействие парацетамола при совместном применении с иматинибом может возрастать; специальных исследований не проведено, Voorzichtigheid is geboden.

Overdose.

Опыт применения иматиниба в дозах свыше 800 мг ограничен. В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.

Имеется сообщение о повышении уровня сывороточного креатинина (de ernst van 1), развитии асцита и повышении уровня печеночных трансаминаз (de ernst van 2), повышении уровня билирубина (de ernst van 3) у пациента с миелоидным бластным кризом, получавшего иматиниб в дозе 1200 mg 6 dagen. Терапия была временно приостановлена и все эти показатели полностью вернулись к исходным значениям в течение 1 Zon. Лечение было возобновлено в ежедневной дозе 400 mg, при этом повторного повышения этих показателей не отмечалось.

Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 mg / dag 6 dagen. После временного прекращения терапии иматинибом судороги прекратились.

Doseren en Administratie.

Binnen (tijdens het eten, met een vol glas water), 1 eenmaal per dag.

Volwassenen, рекомендуемая суточная доза в стадии ремиссии — 400 mg, в стадии обострения и при бластном кризе — 600 mg. При прогрессировании заболевания, недостаточном гематологическом эффекте в течение 3 мес терапии и отсутствии серьезных побочных эффектов возможно увеличение дозы: в стадии ремиссии — до 600 mg / dag, в стадии обострения и при бластном кризе — до 800 mg / dag (door 400 mg 2 eenmaal per dag). Лечение — длительное, с целью достижения и поддержания клинической и гематологической ремиссии.

В случае появления нейтропении и тромбоцитопении тактика лечения зависит от стадии заболевания. В стадии ремиссии при снижении числа нейтрофилов до 1,0·10⁹/l, тромбоцитов — до 50·10⁹/л лечение прекращают до нормализации показателей (нейтрофилов — не менее 1,5·10⁹/l, тромбоцитов — не менее 75·10⁹/l), затем лечение возобновляют в прежнем режиме (400 mg / dag); если вновь происходит снижение показателей ниже границы допустимых значений, лечение возобновляют после перерыва (необходимого для восстановления показателей крови) в сниженной дозе — 300 mg / dag. При бластном кризе и в стадии обострения (режим дозирования — 600 mg / dag) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0,5·10⁹/л и/или числа тромбоцитов — менее 10·10⁹/л лечение прекращают. Для дифференцирования причины, вызвавшей цитопению, проводят биопсию костного мозга; если цитопения не связана с лейкемией, дозу иматиниба мезилата снижают до 400 mg; если цитопения сохраняется в течение последующих 2 Zon, дозу уменьшают до 300 mg; если цитопения продолжается до 4 Zon, лечение прекращают до восстановления показателей крови (нейтрофилов — не менее 1,0·10⁹/l, тромбоцитов — не менее 20,0·10⁹/l), а затем возобновляют в сниженной дозе — 300 mg / dag.

При нарушении функции печени (увеличение концентрации билирубина в 3 voudig vergeleken met de bovengrens van normaal, активности печеночных трансаминаз — в 5 keer in vergelijking met de normale bovengrens) de behandeling moet worden gestopt, пока значения показателей не снизятся до <1,5 en <2,5 respectievelijk. В этом случае лечение возобновляют, снижая дозы с 400 naar 300 мг и с 600 naar 400 mg.

Расчет дозы для детей проводится исходя из площади поверхности тела (mg / m²). Общая суточная доза для детей не должна превышать эквивалентные дозировки для взрослых (400 en 600 mg).

Voorzorgsmaatregelen.

Применение возможно только под наблюдением онколога или гематолога, die ervaring hebben met dergelijke behandeling.

Задержка жидкости и отеки. Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (cm. «Bijwerkingen van»). В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. Patiënten ouder 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, получавших иматиниба мезилат, и у 2–6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.

Bloeden. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 strengheid.

Hematologische toxiciteit. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, neutropenie, trombocytopenie. Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 eens 2 нед в течение второго месяца и каждые 2–3 мес — в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания — увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.

Gepatotoksichnostь. Gepatotoksichnostь, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (cm. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.

Токсичность при длительном лечении. Het zal duidelijk, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. Dus, у собак, получавших ЛС в течение 2 Zon, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 Zon; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению эффективно подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).

В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) необходимо отменить прием препарата до исчезновения этих побочных эффектов (cm. "Dosering en administratie").

Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.