Erlotinib

Wanneer ATH:
L01XX34

Farmacologische werking

Krachtige remmer van tyrosinekinase van de epidermale groeifactorreceptor, verantwoordelijk voor het proces van intracellulaire fosforylatie van epidermale factor groei, waarvan de uitdrukking normaal op het oppervlak wordt waargenomen, en tumorcellen. Fosfotyrosine-remming van epidermale factorreceptoren remt de groei van tumorcellijnen en / of leidt tot hun dood.

Farmacokinetiek

Wordt goed opgenomen na orale toediening. Tcmax – 4 Nee. Biobeschikbaarheid – 59%, voedselopname verhoogt de biologische beschikbaarheid. Cmax in plasma – 1.995 ng / ml. De TCSS – 7-8 dagen. Voordat u de volgende dosis Cmin – 1.238 ng / ml. AUC in het interdosisinterval bij het bereiken van Css – 41.3 mcg x h / ml. Distributievolume – 232 l (met distributie in tumorweefsel). In tumorweefselmonsters (longkanker, kanker van het strottenhoofd) op 9 dag van behandeling Erlotinib-concentratie – 1.185 ng / g, wat is 63% van Cmax in plasma wanneer Css wordt bereikt . Concentratie van de belangrijkste actieve metabolieten in tumorweefsel 160 ng / g, overeenkomstig 113% Cmax in plasma bij het bereiken van Css. Сmax in tumorweefsels – over 73% over de concentratie van het medicijn in plasma, TСmax in stof – 1 Nee. Connectiviteit eiwit (albumine en alfa-1 zuur glycoproteïne) – 95%. Gemetaboliseerd in de lever met de deelname van het CYP3A4-enzym (in vitro 80-95%), in mindere mate CYP1A2 en pulmonale isovorm CYP1A1. Metabolisme vindt op drie manieren plaats: O-dimethylering van een van de zijketens of beide ketens, gevolgd door oxidatie tot carbonzuren; oxidatie van het acetylenische deel van het molecuul gevolgd door hydrolyse tot arylcarbonzuur; aromatische hydroxylering van de fenylacetyleengroep. Belangrijkste metabolieten (minder 10% Erlotinib-concentratie) worden gevormd als resultaat van O-dimethylering van een van de zijketens en hebben de activiteit, vergelijkbaar met erlotinib; hun farmacokinetiek is vergelijkbaar met die van erlotinib. Opruiming – 4.47 l /. T1 / 2 - 36.2 Nee. Erlotinib-metabolieten en sporenhoeveelheden worden uitgescheiden, overwegend, met uitwerpselen (meer 90%), verwaarloosbare hoeveelheid (minder 9% eenmalige toediening) – nier. Met een toename van de concentratie van totaal bilirubine en alfa-1 zuur glycoproteïne, wordt een afname van de klaring van erlotinib opgemerkt, verhogen – rokers.

Getuigenis

Lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker na het falen van een of meer chemotherapiebehandelingen. De eerste therapielijn voor lokaal gevorderden, niet-operabele of gemetastaseerde alvleesklierkanker (in combinatie met gemcitabine).

Contra

Overgevoeligheid, zwangerschap, het zogen. Leverfalen, Leeftijd tot 18 jaar.

Doseringsschema

Binnen, voor 1 uur voor of na 2 uur na het eten, 1 eenmaal per dag. Niet-kleincellige longkanker: door 150 mg dagelijks, herhaaldelijk ook. Alvleesklierkanker: door 100 mg dagelijks, langdurig in combinatie met gemcitabine. Wanneer tekenen van ziekteprogressie optreden, wordt de therapie gestopt. Indien nodig wordt de dosis geleidelijk verminderd met 50 mg.

Bijwerkingen

Vaak (ongeacht het oorzakelijk verband met het medicijn): huiduitslag (69-75%) en diarree (48-54%), allereerst 1 en 2 Artikel. ernst en vereisen geen tussenkomst. Uitslag en diarree 3/4 Artikel. zwaartekracht (9% en 6% respectievelijk bij patiënten met niet-kleincellige longkanker en 5% – bij patiënten met alvleesklierkanker). Gemiddelde tijd tot het ontstaan ​​van uitslag 8-10 dagen, vóór het begin van diarree – 12-15 dagen. De incidentie van bijwerkingen bij monotherapie en in combinatie met gemcitabine: Vaak (meer 10%); vaak (meer 1% minder 10%); zeldzaam (meer 0.001% minder 1%); zelden (meer 0.0001 minder 0.001%); zelden (me 0.0001%), inbegrip van individuele gevallen.

Uit het spijsverteringsstelsel: Vaak – anorexia, diarree, braken, stomatitis, indigestie, buikpijn, vaak – gastro-intestinale bloeden, waarvan sommige geassocieerd zijn met gelijktijdig gebruik van warfarine of NSAID's, abnormale leverfunctie (incl. AЛT, HANDELING, bilirubine), allereerst, voorbijgaand, milde tot matige st. ernst of geassocieerd met levermetastasen.

Van de zintuigen: Vaak – conjunctivitis, keratoconjunctivitis droog; vaak – keratit (1 geval van overgang naar een hoornvlieszweer).

Het ademhalingssysteem: Vaak – hoesten, kortademigheid, vaak – bloedneus; zeldzaam – interstitiële longziekte (interstitiële pneumonie, uitwissen van bronchiolitis, fibrose lyegkikh, acute respiratory distress syndrome, infiltratie van de longen, incl. fataal).

Uit het zenuwstelsel: Vaak – hoofdpijn, Neuropathie, depressie.

Voor de huid: Vaak – huiduitslag, alopecia, xerosis, jeuk.

Ander: Vaak – koorts, vermoeidheid, rillingen, ernstige infecties (longontsteking, bloedvergiftiging) incl. neutropenie, fibreuze ontsteking van het onderhuidse weefsel, gewichtsverlies.

Overdose

Symptomen: diarree, huiduitslag, verhoogde activiteit van "hepatische" transaminasen.

Behandeling: simptomaticheskaya therapie.

Waarschuwingen

Interstitiële longziekte (IZL), incl. Een dodelijke afloop werd zelden vastgesteld bij patiënten met niet-kleincellige longkanker, alvleesklierkanker of anderen. solide tumoren, het medicijn krijgen. Totale incidentie van ILD bij patiënten, inclusief gebruik in combinatie met chemotherapie – 0.6%. De meeste gevallen van IPL waren geassocieerd met gelijktijdige of eerder toegediende chemotherapie., bestralingstherapie, geschiedenis van parenchymale longziekte, gemetastaseerde longziekte of infectie. Met de ontwikkeling van nieuwe en / of progressie van symptomen (kortademigheid, hoest en koorts) het medicijn moet worden onderbroken totdat de oorzaak is vastgesteld. Als ILD zich ontwikkelt, is het noodzakelijk om het medicijn te staken en een passende behandeling uit te voeren.. Als er ernstige of matige diarree optreedt, kan loperamide worden voorgeschreven. In sommige gevallen kan een dosisverlaging van erlotinib nodig zijn. Bij ernstige of aanhoudende diarree, misselijkheid, anorexia of braken met uitdroging, het medicijn wordt tijdelijk geannuleerd en gerehydrateerd. Tijdens de behandeling, en, minst, binnen 2 weken na voltooiing moet u betrouwbare anticonceptiemethoden gebruiken.

Geneesmiddelinteracties

Dosisaanpassing van inductoren of remmers van het CYP3A4-enzym kan nodig zijn. CYP3A4-remmers (incl. ketoconazol) het metabolisme van erlotinib verminderen en de plasmaconcentratie ervan verhogen: dosis ketoconazol 200 mg oraal 2 tweemaal daags 5 dagen verhoogt de AUC van erlotinib met 86% en Cmax van 69%. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van erlotinib in combinatie met CYP3A4-remmers. Als zich toxiciteit ontwikkelt, de dosis moet worden verlaagd. Inductoren CYP3A4 (incl. rifampicine) het metabolisme van erlotinib verhogen en de plasmaconcentratie aanzienlijk verlagen: dosis rifampicine 600 mg oraal 4 tweemaal daags 7 dagen vermindert de AUC van erlotinib met 69% (klinische betekenis is niet opgezet). Toename van de internationale genormaliseerde ratio opgemerkt (INR) en de ontwikkeling van bloedingen, inclusief gastro-intestinaal, waarvan sommige in verband zijn gebracht met gelijktijdig gebruik van warfarine. Bij gelijktijdig gebruik van warfarine, etc.. coumarinederivaten moeten regelmatig worden gecontroleerd op protrombinetijd of MHO.