Entacapone

Wanneer ATH:
N04BX02

Farmacologische werking

Farmacologische werking – antiparkinson. COMT Inhibitor.

Entacapone is een nieuwe klasse van geneesmiddelen - remmers catechol-O-methyltransferase (KOMT). Dit geneesmiddel is omkeerbaar, specifieke en hoofdzakelijk perifeer werkende, die is bedoeld voor gelijktijdig gebruik met levodopa. Entacapone, remming van het enzym COMT, remt de metabolische afbraak van levodopa en draaien in een 3-O-methyldopa (3-UMD). Dit leidt tot een toename in de biobeschikbaarheid van levodopa en een grotere hoeveelheid van levodopa, bereiken van de hersenen. Actie entacapon bevestigd door klinische studies, gevallen waarin werd aangetoond, dat het gecombineerde gebruik van entacapon met levodopa verhoogt de "aan" -tijd voor 16% en vermindert de "off" op 24%.

Entacapone het enzym COMT overwegend perifere weefsels. Inhibitie van COMT erythrocyten duidelijk afhankelijk van de concentratie in het plasma entacapon, met vermelding van de reversibele aard van COMT-remming.

Farmacokinetiek

De absorptie van entacapone wordt gekenmerkt door aanzienlijke variabiliteit. De maximum plasmaconcentratie (Cmax ) Het bereikte ongeveer 1 uur na inname van de tabletten entacapone, bevat 200 mg. De drug wordt grotendeels gemetaboliseerd in de "first-pass" door de lever. Na orale biologische beschikbaarheid van entacapone ongeveer 35%. Voedsel heeft geen significante absorptie van entacapone beïnvloeden.

Entacapone wordt snel gedistribueerd naar de perifere weefsels. Het verdelingsvolume bij steady-state 20 l. Over 92% de dosis wordt uitgescheiden in de b-fase, halfwaardetijd is zeer kort en is 30 notulen.

Entacapon heeft een hoge mate van binding aan plasmaproteïnen, voornamelijk aan albumine. Wanneer het therapeutische concentratiebereik van de ongebonden fractie in menselijk plasma is ongeveer 2%. Het therapeutisch bereik van concentraties van entacapone niet verdringen vanwege eiwitten andere drugs, gekenmerkt door een hoge mate van binding (bv, warfarine, salicylzuur, fenylbutazon, of diazepam). De stoffen in therapeutische of hogere concentraties, op zijn beurt, significante mate van entacapone niet verdringen vanwege plasmaproteïnen.

Een geringe hoeveelheid entacapone, die (E)-isomeer, Het verandert in (VAN)-isomeer. (E)-isomeer van 95% de grootte van de oppervlakte onder de curve "concentratie-tijd" (AUC) entacapone. Resterende 5% omhoog (VAN)-isomeer, en sporen van andere metabolieten.

Over 80-90% van de dosis wordt uitgescheiden in de ontlasting van entacapone (Hoewel klinische trials, uitgevoerd bij mensen, deze gegevens zijn nog niet volledig bevestigd). Over 10-20% het geneesmiddel wordt uitgescheiden in de urine, en vooral (95%) als conjugaten met glucuronzuur. Ongemodificeerde entacapone gevonden in de urine in trace alleen bedraagt. Onder de metabolieten gevonden in de urine alleen 1% vertegenwoordigd door de verbindingen, gevormd als gevolg van oxidatie reacties. De totale klaring van entacapone bedraagt ​​ongeveer 800 ml / min.

Farmacokinetische parameters van entacapone bij volwassenen jong en oud. Het metabolisme van entacapon is vertraagd bij patiënten met milde en matige leverinsufficiëntie, wat leidt tot de verhoging van de plasmaconcentraties in de aanzuigfase, en een fase eliminatie. Nierinsufficiëntie heeft geen invloed op de farmacokinetiek van entacapone. Niettemin, in de behandeling van patiënten, hemodialyse, Het moet rekening houden met de noodzaak om het verlengen van de intervallen tussen de doses van het geneesmiddel.

Getuigenis

Als aanvulling op de therapie met levodopa / benserazide of levodopa / carbidopa.

Voor de behandeling van patiënten met ziekten en motorische fluctuaties Parkinson eind dosis waarbij, wanneer de toepassing van de bovengenoemde gecombineerde preparaten niet leidt tot een stabiele.

Doseringsschema

Entacapone ingerichte interieur, gelijktijdig met elke dosis levodopa / carbidopa of levodopa / benserazide. Bij gelijktijdig gebruik van entacapone met levodopa gebruiksaanwijzingen van deze geneesmiddelen niet veranderd.

Entacapone kan worden genomen met voedsel, en vasten.

Eén tablet, bevat 200 mg entacapone, samengenomen met elke dosis van het geneesmiddel, bestaande uit levodopa en een decarboxylaseremmer dopa.

Entacapone versterkt de effecten van levodopa. Aangaande, om de bijwerkingen van levodopa, dopamine verminderen (waaronder dyskinesie, misselijkheid, braken en hallucinaties) in de eerste dagen en weken na de start van de therapie entacapon vaak noodzakelijke correctie doseringsschema van levodopa. De dagelijkse dosis levodopa te worden verlaagd met ongeveer 10-30%, zowel door meer intervallen tussen doses, en / of door het verminderen enkelvoudige dosis, geleid door de klinische toestand van de patiënt.

In het geval van beëindiging van de behandeling entacapone, om een ​​adequate controle van de symptomen van de ziekte van Parkinson te bereiken moet worden 'gecorrigeerd doseringsschema van andere antiparkinsongeneesmiddelen drugs, vooral levodopa .

Onder invloed van entacapone biologische beschikbaarheid van levodopa uit standaard levodopa / benserazide verhoogt aantal meer (op 5-10%), dan levodopa / carbidopa. Daarom vroegtijdige behandeling entacapone patiënten, neem het medicijn levodopa / benserazide, Het kan een aanzienlijke vermindering van de dosis levodopa vereisen.

In nierinsufficiëntie de farmacokinetiek van entacapone niet verandert, Bijgevolg, Er is geen noodzaak om de dosering te wijzigen. Patiënten, hemodialyse, moet zijn, Echter, rekening houden met de mogelijkheid van het verhogen van de intervallen tussen de doses van het geneesmiddel.

Voor oudere patiënten correctie modus is niet vereist.

Bijwerking

Vaak – dyskinesie, misselijkheid en verkleuring van de urine (urine kan een roodbruine kleur te verwerven, dit fenomeen is onschadelijk.

Vaak – diarree, verhoogde effecten van de ziekte van Parkinson, duizeligheid , buikpijn, slapeloosheid, droge mond, vermoeidheid, hallucinaties, constipatie, dystonie, verhoogde transpiratie, giperkineziya , hoofdpijn, beenkrampen, desoriëntatie, nachtmerries, drop, orthostatische hypotensie, uitgedrukt duizeligheid en tremor.

De meeste bijwerkingen, veroorzaakt door entacapone, geassocieerd met verhoogde dopaminerge activiteit en wordt meestal waargenomen bij aanvang van de behandeling. Door het verminderen van levodopa dosis vermindert de ernst en frequentie van voorkomen van deze verschijnselen.

Entacapone veroorzaakte bijwerkingen zijn meestal mild of matig uitgedrukt. De reden voor het stoppen van de behandeling met entacapone bijwerkingen waren meestal van het maagdarmkanaal (bv, diarree, 2,5%) en dopaminerge symptomen (bv, dyskinesie, 1,7%).

Bij het gebruik van entacapone, vergeleken met placebo, vaker waargenomen verschijnselen zoals dyskinesie (27%), misselijkheid (11%), diarree (8%), buikpijn (7%) en een droge mond (4,2%).

Sommige bijwerkingen, Taki hoe dyskinesie, misselijkheid en buikpijn, kunnen vaker voorkomen bij hogere doseringen entacapone (1,4-2,0 g per dag), dan bij lagere doses.

Er zijn meldingen van een lichte daling van het hemoglobinegehalte , hematocriet, en rode bloedcellen tijdens de behandeling met entacapone. De basis van dit mechanisme kan liggen verminderen ijzerabsorptie uit het maagdarmkanaal. Tijdens langdurige (6 maanden) behandeling entacapone een klinisch significante afname in hemoglobine werd waargenomen in 1,5% patiënten.

Er zijn zeldzame meldingen van klinisch significante toenames in de leverenzymen.

Contra

Overgevoeligheid.

Zwangerschap.

Het zogen.

Abnormale leverfunctie.

Feochromocytoom (vanwege het verhoogde risico van een hypertensieve crisis).

Gelijktijdig gebruik van entacapone met niet-selectieve MAO-remmers (MAO-A en MAO-B) bv, fenelzine, tranylcypromine.

De gelijktijdige toepassing van een combinatie van entacapon en selectieve remmer van MAO-A selectieve MAO-B-remmer.

Notities een geschiedenis van maligne neuroleptica syndroom en / of rhabdomyolyse, niet van het trauma.

Leeftijd tot 18 jaar (bij het ontbreken van klinische gegevens voor deze leeftijdsgroep).

Zwangerschap en borstvoeding

Zoals de ervaring met entacapon bij zwangere vrouwen heeft geen, voorgeschreven het geneesmiddel tijdens de zwangerschap mag niet worden.

Waarschuwingen

Patiënten met de ziekte van Parkinson zelden rhabdomyolyse gekenmerkt door ernstige dyskinesieën of maligne neurolepticasyndroom (NMS). Er waren geen meldingen van soortgelijke verschijnselen bij entacapone gemeld.

NMS, inclusief rhabdomyolyse en hyperthermie, Het wordt gekenmerkt door motorische symptomen (stijfheid, myoclonus, tremor), veranderingen in de psyche en bewustzijn (opwinding, desoriëntatie, coma ), aandoeningen van het autonome zenuwstelsel (tachycardie, onstabiele bloeddruk) en verhoogde creatinine fosfokinase (CPK) serum. In sommige gevallen kan er slechts een paar van deze symptomen.

In gecontroleerde studies,, waarbij plotseling geannuleerd entacapone, Er waren geen gevallen van rhabdomyolyse of CSN. Niettemin, omdat in zeldzame gevallen van MNS bij patiënten met de ziekte van Parkinson zijn gemeld bij de plotselinge annulering van andere dopaminerge drugs, artsen moeten voorzichtig zijn bij het annuleren van entacapone. Als u nodig hebt om entacapone annuleren, moet langzaam gebeuren. Indien, ondanks de trage afschaffing, symptomen optreden, U kan nodig zijn om de dosering van levodopa verhogen .

Entacapone, vanwege het werkingsmechanisme, kunnen het metabolisme veranderen en verhoging van de effecten van drugs, die een catecholgroep. Daarom moet entacapone met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten, behandeling met, gemetaboliseerd met deelname van catechol-O-methyltransferase (KOMT), bv, zoals rimiterol, Isoprenaline , adrenaline , noradrenaline, Dopamine , doʙutamin , alfamethyldopa en apomorfine.

Entacapone wordt altijd gebruikt als een aanvulling op levodopa behandeling . Vandaar, Waarschuwingen, in verband met levodopa, moet worden beschouwd bij de behandeling van entacapone. Onder invloed van entacapone biologische beschikbaarheid van levodopa uit standaard levodopa / benserazide stijgt met 5-10% beter, dan levodopa / carbidopa. In dit verband, met de toevoeging van entacapone met levodopa / benserazide eerder de ongewenste neveneffecten van dopaminergische voldoen. Om levodopa te verlagen als gevolg van de dopaminerge bijwerkingen vereisen vaak aanpassing van de dosering van levodopa in de eerste dagen of weken na het starten van de behandeling entacapone, rekening houdend met de klinische toestand van de patiënt.

Entacapone kan levodopa-geïnduceerde orthostatische hypotensie verbeteren. Voorzichtigheid is geboden bij het toewijzen van patiënten entacapone, nemen andere geneesmiddelen, die orthostatische hypotensie kunnen veroorzaken.

In klinische studies werd opgemerkt, dat ongewenste dopaminerge effecten, bv, dyskinesie, kwamen vaker voor bij patiënten, ontvangen van entacapone en dopamine-agonisten (zoals bromocriptine ), selegiline of amantadine , vergeleken met patiënten, die placebo kregen, samen met entacapone. Vroege behandeling entacapone kan aanpassing van doses van andere antiparkinsongeneesmiddelen drugs nodig.

Geneesmiddelinteracties

Het gelijktijdig gebruik van entacapone met selegiline (Een selectieve remmer van MAO-B), maar de dagelijkse dosis van selegiline niet overschrijden 10 mg.