Cetuximab

Wanneer ATH:
L01XC06

Farmacologische werking

Anti-drug. Is een hersenschimmig monoklonaal antilichaam IgG1, tegen de epidermale groeifactor receptor (EGFR).

Signaal EGFR-routes zijn betrokken bij de controle van celoverleving, bij de ontwikkeling van de celcyclus, angiogenese, celmigratie en celinvasie/metastaseproces.

Cetuximab bindt zich met affiniteit aan EGFR, waar gaat het over 5-10 keer hoger dan, kenmerk van endogene liganden. Cetuximab blokkeert de binding van endogene EGFR-liganden, wat leidt tot remming van receptorfuncties. Verder induceert het REGF-internalisatie, wat kan leiden tot downregulatie van de receptor. Cetuximab maakt ook cytotoxische immuuneffectorcellen gevoelig voor tumorcellen die EGFR tot expressie brengen.. In in vitro en in vivo studies remt cetuximab de proliferatie en induceert het apoptose in menselijke tumorcellen., EGFR . uitdrukken. In vitro remt Cetuximab de productie van angiogene factoren in tumorcellen en blokkeert de migratie van endotheelcellen.. In vivo remt cetuximab de productie van angiogene factoren in tumorcellen en vermindert het de activiteit van angiogenese en tumormetastase..

De opkomst van antichimere antilichamen bij mensen (THEE) is het resultaat van blootstelling aan een klasse van chimere antilichamen. De huidige gegevens over de CHAC-productie zijn beperkt.. Algemeen, meetbare titers van CHAC worden gedetecteerd in 3.7% onderzochte patiënten met frequenties van 0% naar 8.5% in onderzoeken met vergelijkbare indicaties. Op dit moment zijn er geen duidelijke gegevens over het neutraliserende effect van CHAC op Cetuximab.. Het optreden van CAHA is niet gecorreleerd met de ontwikkeling van overgevoeligheidsreacties of andere bijwerkingen van cetuximab.

Farmacokinetiek

Intraveneuze infusies van cetuximab lieten een dosisafhankelijke farmacokinetiek zien bij wekelijkse toediening van het geneesmiddel in doses variërend van 5 naar 500 mg/m2 lichaamsoppervlak.

Absorptie en distributie

Bij het voorschrijven van cetuximab bij de aanvangsdosis 400 mg/m2 lichaamsoppervlak gemiddelde Cmax was 185±55 µg/ml. De gemiddelde Vd was ongeveer gelijk aan het vasculaire gebied (2.9 l/m2 in het bereik van 1.5 naar 6.2 l/m2). De gemiddelde klaring kwam overeen 0.022 l/u/m2 lichaamsoppervlak.

Serumconcentraties bereikten stabiele waarden na 3 weken cetuximab monotherapie. De gemiddelde waarde van de piekconcentratie was 155.8 ug / mL in 3 week en 151.6 ug / mL in 8 weken, tegelijkertijd, de overeenkomstige gemiddelde waarde van verlaagde concentraties was 41.3 en 55.4 ug / ml, respectievelijk. In een onderzoek naar gelijktijdige toediening van cetuximab en irinotecan was de gemiddelde verlaging van de concentraties: 50.0 ug / mL in 12 weken en 49.4 ug / mL in 36 weken.

Metabolisme en uitscheiding

Er zijn verschillende paden beschreven., die kunnen bijdragen aan het metabolisme van antilichamen. Al deze routes omvatten de biologische afbraak van antilichamen tot kleinere moleculen., d.w.z. kleine peptiden of aminozuren.

Cetuximab heeft een lange halfwaardetijd met waarden variërend van 70 naar 100 h in de aangegeven dosis.

Farmacokinetiek in bijzondere klinische situaties

Farmacokinetische kenmerken van cetuximab zijn niet afhankelijk van ras, geslacht, leeftijd, nier- en leverfunctie.

Getuigenis

- uitgezaaide darmkanker in combinatie met standaard chemotherapie;

- monotherapie van gemetastaseerde colorectale kanker in geval van ineffectiviteit van eerdere chemotherapie met opname van irinotecan of oxaliplatine, evenals met intolerantie voor irinotecan;

- lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied in combinatie met radiotherapie;

- recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied in geval van ineffectiviteit van eerdere chemotherapie op basis van platinamedicijnen.

Doseringsschema

Cetuximab wordt toegediend als een intraveneuze infusie met een snelheid van maximaal 10 mg / min (5 ml / min). Voorafgaand aan de infusie is premedicatie met antihistaminica noodzakelijk..

Voor alle indicaties wordt het medicijn toegediend 1 eenmaal per week bij de aanvangsdosis 400 mg/m2 lichaamsoppervlak (eerste infusie) als een 120 minuten durende infusie en daarna in een dosis 250 mg/m2 lichaamsoppervlak als infusie van 60 minuten.

Bij combinatietherapie voor colorectale kanker wordt irinotecan gewoonlijk in dezelfde dosis gegeven, gebruikt in de laatste kuur van een eerdere irinotecan-bevattende chemotherapie. Aanbevelingen voor dosisaanpassing van irinotecan dienen echter te worden opgevolgd., uiteengezet in de informatie over dit medicijn. Irinotecan wordt niet eerder toegediend dan 1 h na het einde van de cetuximab-infusie. Het wordt aanbevolen de behandeling met cetuximab voort te zetten totdat tekenen van ziekteprogressie optreden..

Bij gebruik van cetuximab voor de behandeling van plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied in combinatie met radiotherapie, behandeling met cetuximab wordt aanbevolen om te starten 7 dagen vóór het begin van de bestralingsbehandeling en ga door met wekelijkse injecties van het medicijn tot het einde van de bestralingstherapie.

Aanbevelingen voor het aanpassen van het doseringsschema

Met de ontwikkeling van huidreacties 3 mate van toxiciteit volgens de classificatie van het National Cancer Institute cetuximab moet worden stopgezet. Hervatting van de therapie is alleen toegestaan ​​als de mate van toxiciteit van de reactie daalt tot 2 graden.

Als er voor de eerste keer ernstige huidreacties optreden, de behandeling kan worden hervat zonder de dosis te wijzigen.

Bij secundaire en tertiaire ontwikkeling van ernstige huidreacties moet het gebruik van cetuximab opnieuw worden onderbroken.. De therapie kan worden hervat met het gebruik van het medicijn in lagere doses. (200 mg/m2 lichaamsoppervlak na het tweede optreden van de reactie en 150 mg/m2 - na de derde), als de mate van toxiciteit van de reactie is afgenomen tot 2 graden.

Als zich voor de vierde keer ernstige huidreacties voordoen of niet eerder zijn verholpen 2 ernst tijdens het stoppen van het medicijn, behandeling met cetuximab moet worden stopgezet.

Gebruiksvoorwaarden van de drug

Cetuximab wordt IV toegediend via een intern inline-filter met behulp van een infuuspomp, zwaartekracht druppelsysteem of spuitpomp.

Voor infusie moet een aparte infusieset worden gebruikt. Aan het einde van de infusie moet het systeem worden gespoeld met steriele 0.9% natriumchlorideoplossing.

Cetuximab is een kleurloze oplossing, die witachtige amorfe medicijndeeltjes kan bevatten, die de kwaliteit niet aantasten.. Niettemin, de oplossing moet tijdens de toediening van het geneesmiddel worden gefilterd door een intern in-line filter met een poriegrootte van 0,2-0,22 micrometer.

Cetuximab is compatibel met polyethyleen, ethylvinylacetaat of PVC-zakken voor infusieoplossingen, met polyethyleen, ethylvinylacetaat, PVC, polybutadieen of polyurethaan infusiesystemen en met polyethersulfon, polyamide of polysulfon in-line filters.

Cetuximab mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.

Filtratie in een systeem met een infuuspomp of zwaartekrachtdruppel.

Vóór de introductie van de vereiste hoeveelheid van het medicijn met behulp van een steriele spuit (minimaal volume 50 ml) overgebracht van de injectieflacons naar een steriele container of zak voor infusieoplossingen. Vervolgens moet u het juiste inline-filter in de infusieset installeren., te smeren voordat de cetuximab-infusie wordt gestart, of 0.9% steriele natriumchloride-oplossing. Gebruik een druppelaar of infusiepomp om de infusiesnelheid in te stellen zoals aanbevolen..

Filtratie in een spuitpompsysteem

Vóór toediening wordt de benodigde hoeveelheid van het geneesmiddel uit de injectieflacon opgezogen in een steriele spuit met een minimumvolume van 50 ml. Een spuit met een oplossing van het medicijn is in een spuitpomp geïnstalleerd. Geschikt inline-filter aangesloten op infusieset, dan wordt de infusieset op de spuit aangesloten. De infusiesnelheid moet worden ingesteld zoals aangegeven en de infusie moet worden gestart nadat het inline-filter vooraf is bevochtigd met cetuximab of steriel 0.9% natriumchlorideoplossing. Herhaal de procedure tot de volledige infusie van het berekende volume van het medicijn.

Als er tekenen zijn van verstopping van het filter tijdens de infusie, moet het worden vervangen..

Cetuximab-oplossing bevat geen antibacteriële conserveermiddelen of bacteriostatische componenten en daarom, Houd u bij het hanteren ervan strikt aan de regels van asepsis. Het wordt aanbevolen om het medicijn zo snel mogelijk na opening van de injectieflacon te gebruiken..

Als het medicijn niet onmiddellijk werd gebruikt, de tijd en de voorwaarden van opslag van het medicijn klaar voor gebruik vóór gebruik niet mogen overschrijden 24 h bij een temperatuur van 2° tot 8° c.

Bij gebruik behoudt het medicijn zijn chemische en biochemische eigenschappen voor: 20 uur bij 25°C.

Bijwerking

Bijwerkingen hieronder vermeld, waargenomen met cetuximab, verdeeld naar frequentie van voorkomen in overeenstemming met de volgende gradatie:: Vaak (? 1/10), vaak (van ? 1/100 naar <1/10), zeldzaam (van ? 1/1000 naar <1/100), zelden (van ? 1/10000 naar <1/1000), zelden (<1/10000).

Infusie reacties: heel vaak - lichte of matige koorts, rillingen, misselijkheid, braken, hoofdpijn, duizeligheid, kortademigheid; vaak – uitgesproken infusiereacties (ontwikkelen zich gewoonlijk binnen het eerste uur na de eerste infusie en kunnen in zeldzame gevallen fataal zijn), inclusief luchtwegobstructie (bronchospasme, Stridor, heesheid, Spraakgebrek), krapivnicu, bloeddrukdaling, verlies van bewustzijn, stenokardiю. Het onderliggende mechanisme voor de ontwikkeling van deze reacties is niet vastgesteld.. Misschien zijn sommigen van hen anafylactoïde / anafylactisch van aard.

Dermatologische reacties: zeer vaak - acne-achtige uitslag en/of pruritus, xerosis, peeling, hypertryhoz, nagelveranderingen (bv, paronixija). IN 15% dermatologische reacties zijn uitgesproken, in geïsoleerde gevallen ontwikkelt zich huidnecrose. De meeste huidreacties ontwikkelen zich in de eerste 3 weken behandeling en gaan meestal zonder gevolgen voorbij na stopzetting van het geneesmiddel (onderworpen aan de aanbevelingen voor het corrigeren van het doseringsregime). Schending van de integriteit van de huid kan in sommige gevallen leiden tot de ontwikkeling van superinfecties., die een ontsteking van het onderhuidse vet kunnen veroorzaken, erysipelas en zelfs stafylokokken epidermale necrolyse (Syndroom van Lyell) of sepsis.

Het ademhalingssysteem: heel vaak - kortademigheid.

Op het gedeelte van het orgaan gezichtsveld: vaak - conjunctivitis.

Uit het spijsverteringsstelsel: zeer vaak - lichte of matige toename van leverenzymen (IS, GOLD, Alkalische fosfatase).

Ander: gipomagniemiya; in combinatie met irinotecan ontwikkelen zich nevenreacties die kenmerkend zijn voor irinotecan (het veiligheidsprofiel van irinotecan en cetuximab verandert niet wanneer ze samen worden gebruikt); in combinatie met bestralingstherapie worden bovendien bijwerkingen opgemerkt, geassocieerd met bestralingstherapie, terwijl mucositis en stralingsdermatitis zich iets vaker ontwikkelen, dan met radiotherapie alleen..

Contra

- Zwangerschap;

- Borstvoeding (borstvoeding);

- Kinderen leeftijd (werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld);

- uitgesproken (3 of 4 graden) overgevoeligheid voor cetuximab.

Het medicijn moet met voorzichtigheid worden gebruikt in strijd met de functies van de lever en / of de nieren. (gegevens over het gebruik van cetuximab met bilirubinespiegels van meer dan 1.5 tijden, transaminasen meer dan 5 keer en serumcreatinine meer dan 1.5 er zijn momenteel niet hoger dan VGN), onderdrukking van het beenmerg hematopoiëse, geschiedenis van hart- en longziekte, en op oudere leeftijd, met een afname van de functionele status.

Zwangerschap en borstvoeding

Het gebruik van het medicijn is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap en borstvoeding.

Tijdens de behandeling met cetuximab, evenals voor tenminste 3 maanden na voltooiing van de behandeling, Moet u betrouwbare methoden van anticonceptie.

Aanvraag voor schendingen van de leverfunctie

Het medicijn moet met voorzichtigheid worden gebruikt in strijd met de leverfunctie..

Aanvraag voor schendingen van de nierfunctie

Het medicijn moet met voorzichtigheid worden gebruikt in geval van een verminderde nierfunctie..

Waarschuwingen

Therapie met cetuximab moet worden uitgevoerd onder toezicht van een arts, ervaring met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.

Bij de introductie van cetuximab ontwikkelen zich infusiereacties gewoonlijk tijdens de eerste infusie of tijdens 1 h na het einde van de toediening van het geneesmiddel, ze kunnen echter na een paar uur optreden., evenals herhaalde injecties. De patiënt moet worden gewaarschuwd voor de mogelijkheid van dergelijke vertraagde reacties en moet worden geïnstrueerd om medische hulp in te roepen zodra ze optreden..

Als de patiënt een reactie heeft, geassocieerd met milde of matige infusie, infusiesnelheid moet worden verlaagd. Bij volgende infusies moet het medicijn ook met een lagere snelheid worden toegediend..

De ontwikkeling van ernstige symptomen van een infusiereactie vereist onmiddellijke en permanente stopzetting van de behandeling met cetuximab en kan leiden tot de noodzaak van medische noodhulp..

Bijzondere aandacht moet worden besteed aan verzwakte patiënten met een verminderde functionele status en patiënten met een voorgeschiedenis van hart- en longaandoeningen..

Dyspnoe kan optreden binnen een korte tijd nadat cetuximab is toegediend., als een van de symptomen van een infusiereactie, maar het werd ook een paar weken na het einde van de therapie waargenomen, wat, misschien, was geassocieerd met onderliggende ziekte. Risicofactoren voor kortademigheid, die ernstig en langdurig kan zijn, zijn op hoge leeftijd, verminderde functionele status en een voorgeschiedenis van hart- en/of ademhalingsdisfunctie. Als u kortademig wordt tijdens een kuur met cetuximab, de patiënt moet worden onderzocht op tekenen van progressie van longziekten. Er zijn geïsoleerde gevallen van interstitiële longaandoeningen beschreven., waarvoor geen causaal verband is vastgesteld met het gebruik van cetuximab. In het geval van de ontwikkeling van interstitiële longaandoeningen tijdens behandeling met cetuximab, behandeling met het geneesmiddel moet worden gestaakt en een passende therapie moet worden ingesteld.

Wanneer huidreacties optreden 3-4 De dosering en het regime van cetuximab moeten worden aangepast volgens de bovenstaande aanbevelingen..

Als u cetuximab in combinatie met irinotecan gebruikt, dient u de instructies voor medisch gebruik van irinotecan zorgvuldig te lezen..

Tot op heden is ervaring opgedaan met het gebruik van het geneesmiddel alleen bij patiënten met een normale nier- en leverfunctie. (serumcreatinine- en bilirubinespiegels waren niet langer dan 1.5 tijden, en het niveau van transaminasen is meer dan 5 tijd).

Het gebruik van cetuximab is ook niet onderzocht bij patiënten met beenmergsuppressie., dwz. met hemoglobinegehalte < 9 g / dl, het gehalte aan leukocyten < 3000/l, absoluut aantal neutrofielen <1500/µl en aantal bloedplaatjes < 100 000/l.

Gebruik in Pediatrics

De veiligheid en werkzaamheid van cetuximab bij kinderen is niet onderzocht..

Effecten op het vermogen om voertuigen en mechanismen voor het beheer rijden

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar het effect van het geneesmiddel op de rijvaardigheid en het bedienen van apparatuur.. Als de patiënt behandelingsgerelateerde symptomen opmerkt, invloed op zijn concentratievermogen en de reactiesnelheid, het wordt aanbevolen om niet te autorijden en mogelijk gevaarlijke activiteiten uit te voeren, vereisen een hoge concentratie en snelheid van de psychomotorische reacties.

Overdose

Gevallen van overdosering zijn niet beschreven. Er is momenteel geen ervaring met enkelvoudige doses., die zou overschrijden 500 mg/m2 lichaamsoppervlak.

Geneesmiddelinteracties

Informatie over het, dat irinotecan het veiligheidsprofiel van cetuximab beïnvloedt en vice versa. Gelijktijdige toediening van cetuximab en irinotecan leidde niet tot veranderingen in de farmacokinetische parameters van beide geneesmiddelen..

Er zijn geen andere interactiestudies uitgevoerd met cetuximab bij mensen..

Vanwege het gebrek aan gegevens over compatibiliteitsonderzoeken, is het mengen van cetuximab met andere geneesmiddelen verboden..