Bortezomib

Wanneer ATH:
L01XX32

Antitumormiddel, proteasomnyj-remmer. Bortezomib is een gemodificeerde boorzuur. Oplosbaarheid in water 3.3-3.8 mg/ml bij pH bereik 2-6.5. Moleculair gewicht 384,24.

Farmacologische werking.
Antitumor.

Toepassing.

Multiple myeloma-patiënten, verleden, minst, 2 behandeling, Er is een progressie van de ziekte na de laatste cursus geweest.

Childhood (veiligheid en effectiviteit bij kinderen zijn niet vastgesteld).

Toewijzen zwangere vrouwen kunnen alleen worden, Als de voordelen van therapie opwegen tegen de mogelijke risico's voor de foetus (adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen uitgevoerd). Onbekend, of bortezomib placenta. In het geval van zwangerschap of tijdens de geplande zwangerschap moet de patiënt van het potentiële risico voor de foetus aankondigen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd tijdens therapie, bleek het noodzakelijk om de effectieve methoden van anticonceptie gebruiken.

Categorie acties resulteren in FDA - D. (Er is bewijs van het risico op bijwerkingen van geneesmiddelen op de menselijke foetus, verkregen in onderzoek of de praktijk, De potentiële voordelen, geassocieerd met geneesmiddelen bij zwangere, kan het gebruik ervan te rechtvaardigen, ondanks het mogelijke risico, als het geneesmiddel nodig in levensbedreigende situaties of ernstige ziekte, wanneer er veiliger middelen niet mag worden gebruikt of niet effectief zijn.)

Bortezomib toonde geen teratogene eigenschappen in preklinische toxiciteit bij ratten en konijnen bij de hoogste geteste dosis (0,075 mg / kg; 0,5 mg / m² bij ratten en 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² konijnen) met de invoering in de periode van de organogenese.. Deze doses zijn ongeveer gelijk 1/2 klinische dosis 1,3 mg / m² gebaseerd op het lichaamsoppervlak.

Bij zwangere konijnen, behandeld met bortezomib tijdens organogeneza dosis 0,05 mg / kg (0,6 mg / m²), Er waren aanzienlijke postimplantacionnye verlies en afname aantal levensvatbare pups bij de geboorte. Pups van deze opbrengsten bij de geboorte had ook verminderd lichaamsgewicht.

Onbekend, of bortezomib in de moedermelk van vrouwen. Sinds veel HP excretiruyutza in borst melk en ernstige nadelige gevolgen kan hebben voor kinderen, borstvoeding, op het moment van therapie moet bortezomibom stoppen met borstvoeding.

Presenteert de resultaten van twee studies waarbij 228 patiënten met multipel myeloom, behandeld met bortezomib dosis 1,3 mg / m² tweemaal per week voor 2 weken met een 10-daagse vakantie (de duur van de behandeling is 21 dag) een maximale periode van niet meer dan 8 cycli.

De meest voorkomende bijwerkingen werden asthenic voorwaarden (met inbegrip van vermoeidheid, algemene zwakte, malaise) (65%), misselijkheid (64%), diarree (51%), verminderde eetlust (met inbegrip van anorexia) (43%), constipatie (43%), trombocytopenie (43%), perifere neuropathie (met inbegrip van perifere sensoriële en verslechterende perifere neuropathie) (37%), koorts (36%), braken (36%), bloedarmoede (32%). Ten minste 14% patiënten ervaren ten minste één aflevering 4 de mate van toxiciteit, de meest voorkomende onder hen waren trombocytopenie (3%) en neutropenie (3%).

De volgende tabel ziet u de meest voorkomende bijwerkingen, waargenomen in klinisch onderzoek bij patiënten, behandeld met bortezomib. Alle opgenomen in tabel effecten werden waargenomen bij ≥ 10% van de patiënten. In de nerandomizirovannom is studie vaak onmogelijk om te onderscheiden tussen ongewenste voorvallen, verband met de acquisitie van drugs en effecten, wegens ziekte.

Bijwerkingen, waargenomen in klinisch onderzoek bij patiënten in de behandeling van bortezomibom (N = 228)

Ernstige bijwerkingen. Ernstige bijwerkingen zijn gedefinieerd als ieder geval, ongeacht de oorzaak daarvan,, die was het resultaat van de dood, was levensbedreigend, hospitalisatie nodig of te verlengen van de huidige hospitalisatie, de resulterende grote onmacht of beschouwd als belangrijke medische zaak.

Tijdens de studie, zijn ernstige bijwerkingen waargenomen in 113 (50%) van 228 patiënten. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen werden koorts (7%), longontsteking (7%), diarree (6%), braken (5%), degidratatsiya (5%), misselijkheid (4%).

Bijwerkingen, gemarkeerd door onderzoekers als gevolg van drugsgebruik en het veroorzaken van de stopzetting van de behandeling, werden genoteerd in 18% patiënten. De reden voor de beëindiging van de medicatie diende als perifere neuropathie (5%), trombocytopenie (4%), diarree (2%), vermoeidheid (2%).

Twee sterfgevallen gemeld, Volgens onderzoekers als naar verluidt verbonden met studie geneeskunde: één geval van hartstilstand als gevolg van cardio-pulmonaire ziekte en één geval — wegens respiratoire insufficiëntie.

Asthenic voorwaarden (vermoeidheid, gegeneraliseerde zwakte, malaise). Vermoeidheid werd gekenmerkt in 65% patiënten en vooral had 1 en 2 de mate van Ernst. In eerste instantie werd vermoeidheid opgemerkt vaakst tijdens de 1-St en 2-nd cycli van therapie. Asthenie 3 graad kreeg op de 18% patiënten. Gestopt behandeling vanwege toegenomen vermoeidheid 2% patiënten.

Gastro-intestinale effecten, bij de meeste patiënten-misselijkheid waargenomen, diarree, constipatie, braken. Effects 3 en 4 graden van symptomen werden waargenomen in 21% en zijn aangemerkt als ernstige uit 13% patiënten. Braken en diarree werden zware en had 3 mate van 7%, 4 de mate van kleiner is dan 1% patiënten. Beëindigde behandeling als gevolg van aandoeningen van het MAAGDARMKANAAL 5% patiënten. Verminderde eetlust (anorexia) werd gemarkeerd als een neveneffect van 43% patiënten (3 Ernst — 3%).

Trombocytopenie bij de behandeling van bortezomibom oedeem is waargenomen 43% patiënten, Het werd gekenmerkt door een daling van de dosis-afhankelijk van het aantal bloedplaatjes in de toepassingsperiode waarbij bortezomib (van 1 door 11 dag) en keerde terug naar het oorspronkelijke niveau in de periode-einde (dagen met 12 door 21) in elke cyclus. Het aantal bloedplaatjes daalde 40% in vergelijking met het origineel. Het aantal bloedplaatjes minder dan 50 th. cellen/l of minder 10 th. cellen/µl op 27 en 3% patiënten, respectievelijk. Beëindigde behandeling als gevolg van trombocytopenie, ongeacht de mate van Ernst 4% patiënten.

Perifere sensorische neuropathie. Neuropathie, met inbegrip van zintuiglijke en verslechterende perifere neuropathie, werd verwezen in 37% gevallen. Perifere neuropathie 3 mate — 14%, Er zijn gevallen geweest van neuropathie 4 graden. De eerste manifestatie of verergering van eerdere neuropathie geconstateerd tijdens de behandeling-cyclus. Neuropathie was de reden voor de afgelasting van de drug 6% gevallen. Meer dan 80% patiënten, betrokken bij deze studie, Er waren tekenen en symptomen van perifere neuropathie in vergelijking met de uitgangstoestand. Frequentie van neuropathie 3 diploma was 5% (2 van 41 geduldig) mensen zonder eerdere neuropathie. Symptomen kunnen verbeteren of terugkeren naar het oorspronkelijke niveau in sommige patiënten tijdens opname. Volledige score volgens de ontwikkeling van dit soort toxiciteit van tijd tot tijd niet gehouden.

Koorts (>38 ° C) gemarkeerd als een neveneffect van 36% patiënten en had 3 mate van 4% patiënten.

Neutropenie met u 26% ziek en had 3 mate in 13% gevallen en 4 de mate is in 3%. De frequentie van de koorts neutropenie was <1%.

Gipotenziya (met inbegrip van verslagen van orthostatische hypotensie) werd opgemerkt in 12% patiënten, meeste gevallen geweest 1 en 2 strengheid, in 4% - 3 graden, Niemand had hypotensie 4 strengheid. Patiënten, met gerapporteerde ortostatical gipotenzia, had geen dergelijke vroege onderzoek, de helft van de patiënten had vorige hypertensie, in 1/3 -perifere neuropathie. Doses van antihypertensieve drugs kunnen worden aangepast bij patiënten, ontvangende bortezomib. In 4% patiënten met hypotensie, waaronder orthostatische, Er werden gelijktijdig flauwvallen.

Ernstige bijwerkingen tijdens klinische proeven. Ongeveer 580 patiënten ervaren ernstige bijwerkingen (niet beschreven), beschouwd als mogelijk met betrekking tot behandeling en ten minste één patiënt gemarkeerd, ontvanger van bortezomib als monotherapie of in combinatie met andere middelen van chemotherapie. Deze studies werden uitgevoerd bij patiënten met hematologische kwaadaardige gezwellen en tumoren van de sólidnymi.

Ziekten van het bloed en lymfestelsel: Gedissemineerde intravasculaire coagulatie.

Hartziekte: aanvallen van boezemfibrilleren, auricular flutter, Cardiale amyloidose, hartstilstand, congestief hartfalen, myocardiale ischemie, myocardiaal infarct, pericardeffusie, longoedeem, ventriculaire tachycardie.

Ziekten van het spijsverteringskanaal: ascites, dysfagie, fekaloma, hemorragische gastritis, gematemezis, pseudoileus, obstructie van de dikke darm, obstructie van de dunne darm, CPMSR tostoj darm, stomatitis, grond, acute pancreatitis.

Hepatobiliaire systeem: giperʙiliruʙinemija, Portal-veneuze trombose.

Het immuunsysteem: anafylactische reacties, hypersensitiviteitsreacties.

Infecties en parasitaire aandoeningen: bacteriëmie.

Schade, vergiftiging, complicaties: fracturen, Subduraal hematoom.

Metabolisme en metabolisme: hypocalcemia, hyperuricemia, kaliopenia, giponatriemiya, Syndroom van de Lysis van de tumor.

Zenuwstelsel: ataxie, coma, duizeligheid, dysartrie, verstoring van het autonome zenuwstelsel, verlamming van de hersenzenuwen, Convulsive past grand mal type, hemorragische beroerte, bewegingsstoornissen, ruggenmergcompressie, tranzitornaya ishemicheskaya aanval.

Psychiatrie: ažitaciâ, verwarring, psychose, zelfmoordgedachten.

Nieren en urinewegen manieren: nierstenen, bilaterale hydronephrosis, blaas spasmen, hematurie, urinaire incontinentie, urineretentie, nierfalen (acute en chronische), klubočkovyj proliferatieve nefritis.

Ademhalingssysteem: acute respiratory distress syndrome, atelectase, verergering van chronische obstructieve longziekte, dysfagie, kortademigheid, kortademigheid bij inspanning, bloedneus, hemoptysis, gipoksiya, infiltratie van de longen, borstvliesuitstroming, pneumonitis, respiratoire nood, respiratoire insufficiëntie.

Vasculaire: cerebrovasculaire aandoeningen, diepe veneuze trombose, perifere longembolie, longembolie.

Samenwerking.

IN in vitro studies over mens lever Ca2 + shows, dat bortezomib is een substraat voor cytochroom P450 isoenzymes CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. De conditie van patiënten, ontvangende gelijktijdig bortezomib en HP, remmers of van CYP3A4 inductoren zijn, omwille van mogelijke toxiciteit moeten worden geobserveerd of de effectiviteit van therapie. Tijdens de klinische proeven meldde hypoglykemie en hyperglykemie bij patiënten met diabetes mellitus, nemen van orale gipoglikemicakie betekent. Patiënten, host gelijktijdig bortezomib en mondelinge gipoglikemicakie HP, U moet mogelijk controleren van het niveau van glucose in het bloed en dosis aanpassing betekent hypoglycemic.

Bortezomib is een zwakke inhibitor van hepatische microsomale cytochroom P450 isoenzymes CYP1A2 —, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 IC₅₀ >30 µm (>11,5 ug / ml). Bortezomib kan CYP2C19 activiteit remmen (IC₅₀= 18 µm; 6,9 ug / ml) en verhoging van de blootstelling stoffen, Wie zijn de substraat voor dit enzym. Bortezomib is niet induceert CYP3A4 en CYP1A2 activiteit in primaire culturen van menselijke hepatocyten.

Overdose.

Beschrijving van één geval van overdosis waarbij bortezomib (meer dan de aanbevolen dosis meer dan 2 tijden) bij een patiënt met sepsis, die eindigde op dodelijke.

Symptomen: acute symptomatische hypotensie en trombocytopenie.

Behandeling: controle van hemodynamica, behoud van vitale functies, simptomaticheskaya therapie (incl. infuzionnaya therapie). Spetsificheskiy tegengif onbekend.

Doseren en Administratie.

B /. De aanbevolen dosis 1,3 mg / m² Als een bolus over 3-5 met twee keer per week gedurende 2 Zon (in 1, 4, 8 en 11 dag) Na een onderbreking van 10-daagse (12 dagen-21). Voor langdurige behandeling, meer 8 cycli kunnen de drug toegediend aan het standaardkleurenschema of regime — 1 eenmaal per week 4 Zon (dagen 1, 8, 15 en 22) Na een onderbreking van 13-daagse (23 dagen-35). Tussen de invoering van seriële doses moet ten minste waarbij bortezomib 72 Nee.

Voorzorgsmaatregelen.

Bortezomib kan alleen door de arts worden benoemd, met de ervaring van antikanker chemotherapie.

Perifere neuropathie. Als u neuropathie ondervindt (cm. «Bijwerkingen van»), meestal touchpad (Al zijn er andere gevallen, incl. gemengde neuropathie van de sensorische-motor), verrichten van ondersteunende therapie. Bij patiënten met eerdere symptomen (ongevoeligheid, pijn of branderig gevoel in handen of voeten) en/of symptomen van perifere neuropathie kunnen verergeren ziekten. Patiënten moeten worden gecontroleerd voor tijdige opsporing van dergelijke symptomen, Als de stekende gevoel, giperesteziya, gipesteziya, paresthesie, ongemak of neuropatische pijn. Bij de nieuwe of versterking bestaande symptomen van neuropathie kunnen eisen lagere doses en doseren moduswijziging.

Gipotenziya. Sinds therapie bortezomibom vergezeld gaan van de ontwikkeling van orthostatische hypotensie (cm. «Bijwerkingen van»), die zich kunnen voordoen tijdens therapie, U moet voorzichtig zijn bij de behandeling van patiënten, recente geschiedenis van afleveringen van verlies van bewustzijn, ontvangende gipotenzivee PP, zo goed als bij patiënten met uitdroging op de achtergrond van diarree of braken.

Bij de toepassing waarbij beschreven bortezomib de ontwikkeling of versterking van de bestaande Congestief hartfalen, dat kan predisponeren tot vochtretentie.

Voor en tijdens elke cyclus van therapie moet voeren analyse van bloed leukocyte formule en het aantal bloedplaatjes.

Trombocytopenie meestal uitgedrukt zo veel mogelijk op de 11e dag van de cyclus, Bloedplaatjes niveau wordt teruggezet op de oorspronkelijke waarden voor de volgende cyclus (cm. «Bijwerkingen van»). Met de daling in het aantal bloedplaatjes minder 25 gij. / μl therapie dient te worden geschorst, Bij het terugzetten van het aantal bloedplaatjes is voort te zetten in kleine doses met zorgvuldige vergelijking van de mogelijke voordelen en risico's van de behandeling. Er zijn meldingen geweest van gastro-intestinale en intracerebral′nyh bloeduitstortingen, verband met de zogenaamde bortezomibom trombocytopenie. Voor de behandeling van hematologische toxiciteit kan worden toegepast op de kolonie-stimulerende factoren, Bloedplaatjes transfusie en eritrocitarna massa.

Om te voorkomen dat de misselijkheid en het braken braakwerende drugs gebruikt, Als u diarree Antidiarrhoeal-HP ondervindt, om te voorkomen of behandelen uitdroging-rehydratatie therapie en behoud van vodno-elektrolitnogo evenwicht. In verband met de mogelijke ontwikkeling van ileus dient uit te voeren dynamische follow-up van patiënten met constipatie.

In verband met de mogelijke ontwikkeling van hyperurikemie, tumor Lysis syndroom gerelateerde, tijdens de therapie te bepalen van de concentratie van urinezuur en creatinine in het serum. Om te voorkomen dat gieperriquemii te drinken —, Indien nodig, allopurinol en alkaliseren van urine. Bij de behandeling van patiënten met amiloidozom voorzichtig, tk. onbekende gevolgen van onderdrukking activiteit van het proteasoom in ziekten, gepaard met een stijging van het gehalte aan andere melkeiwitten.

Bij het werken met moet het product voldoen aan de algemeen aanvaarde regels van cytotoxische medicatie worden behandeld.

Sommige bijwerkingen (vermoeidheid, duizeligheid, orthostatische hypotensie, wazig zicht), invloed kunnen zijn op het vermogen om te rijden en om activiteiten te verrichten, hoge concentratie en snelheid van de psychomotorische reacties vereisen, dus wees voorzichtig.