ATRIANS

Actief materiaal: неларабин
Wanneer ATH: L01BB07
CCF: Anti-drug. Antimetaʙolit
ICD-10 codes (getuigenis): C91.0
Wanneer CSF: 22.02.02
Fabrikant: GlaxoSmithKline Trading Company (Rusland)

Farmaceutische VORM, SAMENSTELLING EN PACKAGING

Oplossing voor infusie duidelijk, kleurloos, zonder zichtbare mechanische insluitsels.

Hulpstoffen: sodium chloride, zoutzuur, Natriumhydroxide, water d / en.

50 ml – flessen (6) – packs karton.

Farmacologische werking

Anti-drug. Antimetaʙolit. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, en dan, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, Bijgevolg, гибель клетки. In vitro is aangetoond, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Farmacokinetiek

Absorptie

C_max ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, dan C_max неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 mg / m² взрослым больным средние значения C_max неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 mmol, respectievelijk.

AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, respectievelijk, после инфузии 1500 mg / m². Внутриклеточная C_max для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_max и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Distributie

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_D. V_D в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, respectievelijk, 115 л/м² en 89.4 л/м². In Кажущийся_D ара-Г составляет 44.8 л/м² en 32.1 л/м² bij volwassenen en kinderen, respectievelijk.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 mmol. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, incl. при схеме введения “1, 3, 5 dag”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме “1, 3, 5” с увеличением значений C_max en AUC(_0-t) на третий день лечения на 50% en 30%, respectievelijk, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Metabolisme

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Behalve, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Aftrek

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T_1/2 is, respectievelijk, 30 Mijnen en 3 ч после инфузии в дозе 1500 mg / m².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 naar 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял, respectievelijk, 138 л/ч/м² en 125 л/ч/м² in een dag 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 л/ч/м² volwassenen en 10.8 л/ч/м² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, respectievelijk, 5.3% en 23.2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 l / – для ара-Г.

Farmacokinetiek in bijzondere klinische situaties

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 ml / min, с нарушением функции почек легкой степени (CC 50-80 ml / min) и умеренной степени (CC minder dan 50 ml / min) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях – CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) in 18% gevallen (DI 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 naar 195+ weken; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (Groep 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% gevallen (DI 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 naar 36.4 weken; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 van 27 patiënten, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 patiënten (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 van 7 patiënten, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. In 3 van hen (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Getuigenis

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

Doseringsschema

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

Naar Volwassen (16 en oudere) De aanbevolen dosis is 1500 mg / m² I /, gedurende 2 Nee, в дни 1, 3 en 5 ieder 21 dag.

Naar kinderen (naar 16 jaar) De aanbevolen dosis is 650 mg / m², I /, gedurende 1 Nee, последовательно 5 dagen (dagen 1-5) ieder 21 dag.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при schendingen nierfunctie (CC minder dan 50 ml / min). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для patiënten met een verminderde leverfunctie.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Bijwerking

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 volwassenen en 84 kinderen, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: vermoeibaarheid, gastro-intestinale stoornissen, schending van hematopoiese, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

De incidentie van bijwerkingen als volgt ingedeeld: Vaak (≥1 / 10), vaak (≥ 1/100, <1/10), soms (≥1 / 1000, <1/100), zelden (≥1 / 10 000, <1 /1000), zelden (<1/10 000), inbegrip van individuele gevallen.

Infecties en parasitaire aandoeningen: Vaak – infectie, met inbegrip van sepsis, бактериемию, longontsteking, schimmelinfecties. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

Gezwellen (доброкачественные и злокачественные, inclusief cysten en poliepen): часто у взрослых – Syndroom van de Lysis van de tumor.

Metabolisme: Vaak – kaliopenia (kinderen); vaak – kaliopenia (volwassenen), hypocalcemia, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (kinderen), anorexia (volwassenen), увеличение концентрации креатинина в крови.

Vanaf het hematopoietische systeem: Vaak – febriele neutropenie (volwassenen), neutropenie, leukopenie (kinderen), trombocytopenie, bloedarmoede; vaak – febriele neutropenie (kinderen), leukopenie (volwassenen).

Cardiovasculair systeem: часто у взрослых – bloeddrukdaling.

Het ademhalingssysteem: очень часто у взрослых – kortademigheid, hoesten; vaak – borstvliesuitstroming, свистящие хрипы

Uit het spijsverteringsstelsel: очень часто у взрослых – diarree, misselijkheid, braken, constipatie; часто у взрослых – stomatitis, buikpijn, kinderen – diarree, stomatitis, misselijkheid, braken, constipatie.

Van de zijkant van de lever en galwegen: очень часто у детей – verhoging van levertransaminasen; vaak – giperʙiliruʙinemija, volwassen – verhogen van de concentratie van AST.

Op het deel van het bewegingsapparaat: очень часто у взрослых – spierpijn; часто у взрослых – spierzwakte, pijn in de rug, gewrichtspijn, pijn in de ledematen, kinderen – gewrichtspijn, pijn in de ledematen.

Uit het lichaam als geheel: очень часто у взрослых – zwelling, perifeer oedeem, koorts, pijn, vermoeibaarheid, asthenie; часто у взрослых – loopstoornis, kinderen – koorts, pijn, vermoeibaarheid, asthenie.

Voor een deel van het uitzicht: часто у взрослых – wazig zicht.

Uit het zenuwstelsel: очень часто у взрослых – duizeligheid, снижение чувствительности, paresthesie, slaperigheid, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), hoofdpijn, kinderen – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), hoofdpijn; часто у взрослых – verwarring, geheugenverlies, dysgeusie, нарушение контроля равновесия тела, wazig zicht, krampen (включая конвульсии, status epilepticus, большой эпилептический приступ), ataxie, tremor, kinderen – slaperigheid, снижение чувствительности, paresthesie, krampen (включая конвульсии, status epilepticus, большой эпилептический приступ), tremor, ataxie, verwarring; zelden – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

Contra

- Overgevoeligheid voor een bestanddeel van het geneesmiddel.

Zwangerschap en borstvoeding

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (borstvoeding) Nee.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Waarschuwingen

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Neurotoxiciteit is een dosisbeperkende factor. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 en oudere). Misschien, dat patiënten 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

Effecten op het vermogen om voertuigen en mechanismen voor het beheer rijden

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Overdose

Не существует специфического антидота.

Symptomen: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Behandeling: symptomatische behandeling. Hemodialyse is niet effectief.

Geneesmiddelinteracties

30-минутная инфузия 30 mg / m² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4. Behalve, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (minder 25%) и не зависит от концентрации. Dus, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

Voorwaarden voor de levering van apotheken

Het geneesmiddel wordt afgegeven onder de voorgeschreven.

Voorwaarden en bepalingen

Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. Houdbaarheid – 3 jaar.

При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 Nee.