Aprepitant

Wanneer ATH:
A04AD12

Karakteristiek.

Antibraakmiddel. Wit of bijna wit vast, vrijwel onoplosbaar in water, nauwelijks oplosbaar in ethanol en isopropylacetaat en slecht oplosbaar acetonitril. Moleculair gewicht 534,43.

Farmacologische werking.
Antibraakmiddel.

Toepassing.

Voor de preventie van acute en vertraagde misselijkheid en braken, veroorzaakt hoge- umerennoemetogennymi of geneesmiddelen tegen kanker (in combinatie met andere anti-emetica).

Contra.

Overgevoeligheid, ernstig leverfalen (>9 wijst op de Child-Pugh); gelijktijdig gebruik met pimozide, terfenadine, astemizol en cisapride (cm. "Interaction").

Beperkingen van toepassing.

Childhood (veiligheid en werkzaamheid van aprepitant is niet onderzocht bij kinderen).

Zwangerschap en borstvoeding.

Teratogene effecten. Onderzoek teratogeniciteit, bij ratten met orale doses tot 1000 mg / kg tweemaal daags (плазменная AUC_{0–24 ч} - Over 1,6 blootstelling bij de mens bij de aanbevolen dosering) en in konijnen bij orale doses tot 25 mg / kg / dag (плазменная AUC_{0–24 ч} - Over 1,4 blootstelling bij de mens bij de aanbevolen dosering) toonden geen verminderde vruchtbaarheid of afwijkingen bij de foetus. Adequate en goed gecontroleerde klinische studies veiligheid van de zwangerschap is niet, Daarom wordt de afspraak tijdens zwangerschap afgeraden.

Categorie acties resulteren in FDA - B. (De studie van de voortplanting bij dieren lieten geen risico van nadelige effecten op de foetus, en adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen niet hebben gedaan.)

Aprepitant wordt uitgescheiden in de melk van ratten. Onbekend, of aprepitant wordt toegewezen met de moedermelk bij de mens. Indien nodig, moet het gebruik tijdens borstvoeding de kwestie van de beëindiging van borstvoeding beslist vanwege het risico van ongewenste effect van aprepitant op de zuigeling (potentsialyno kankerverwekkend, что показано в исследованиях у грызунов).

Bijwerkingen.

Twee goed-gecontroleerde klinische studies bij patiënten, vysokoemetogennuyu ontvangen antikankertherapie, 544 van de patiënten die aprepitant 1 cyclus van chemotherapie. Aprepitant werd toegediend in combinatie met ondansetron en dexamethason. Meestal bijwerkingen, vastgesteld tijdens studies, Het was mild tot matig. In de lus 1 Bijwerkingen werden waargenomen bij ongeveer 69% patiënten, poluchavshih aprepitant, vergeleken met 68% patiënten, zijn op standaard therapie. Onderstaande tabel geeft bijwerkingen, waargenomen met een frequentie van ≥3%.

Tafel

Bijwerkingen, gemarkeerd tijdens de behandeling cyclus vysokoemetogennoy 1 tijdens klinische studies aprepitant

Behalve, We merken de volgende klinisch significante bijwerkingen (de frequentie >0,5% en hoger, dan met standaard therapie) ongeacht het oorzakelijk verband met de ontvangst van aprepitant:

Lichaam als geheel: overmatig zweten, zwelling, getijden, malaise, kwaadaardige tumor, bekkenpijn, septische shock, bovenste luchtweginfectie.

Cardiovasculair systeem: diepe veneuze trombose, Hypertensie / hypotensie, myocardiaal infarct, longembolie, tachycardie, bloedarmoede, febriele neutropenie, trombocytopenie.

Spijsverteringsorganen: zure reflux, slikken stoornis, dysgeusie, indigestie, dysfagie, winderigheid, constipatie, toegenomen speekselvloed, smaakstoornis, toegenomen eetlust, verhoging van levertransaminasen (GOLD, IS).

Zenuwstelsel en zintuigen: perifere neuropathie, sensorische neuropathie, angst, desoriëntatie, depressie.

Ademhalingssysteem: nazalynaya secretie, keelholteontsteking, stemstoornis, hoesten, kortademigheid, lagere luchtweginfecties, niet-kleincellig longcarcinoom, pneumonitis, respiratoire insufficiëntie.

Ander: kaliopenia, suikerziekte, gewichtsverlies, spierzwakte, spierpijn, spierpijn, alopecia, huiduitslag, dizurija, nierfalen.

Behalve, в отдельных случаях были отмечены следующие серьезные побочные реакции безотносительно причины их возникновения — брадикардия, desoriëntatie, geperforeerde darmzweren.

Samenwerking.

Aprepitant yavlyaetsya substratom, matige remmer (dosisafhankelijke) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. Bij gelijktijdig gebruik van aprepitant (in een dosis 40 mg of herhaalde doses) kan een aanzienlijke verbetering van de klinische plasmaconcentraties PM, de stofwisseling die plaatsvindt met de deelname van CYP3A4.

Aprepitant mogen niet gelijktijdig worden gebruikt met pimozide, terfenadine, astemizol en cisapride (cm. "Contra"), vanwege de remming van CYP3A4 van cytochroom P450 dosisafhankelijke onder invloed van aprepitant kan verhoogde concentraties van deze geneesmiddelen in het plasma en potentieel ernstige en levensbedreigende reacties.

Aprepitant induceert het metabolisme van S(-)-warfarine en tolbutamide. Gelijktijdige toediening van aprepitant met deze of andere drugs, которые метаболизируются CYP2C9 (zoals fenytoïne), kan de concentratie in plasma verlagen. Er was geen effect van aprepitant op de AUC R(+)- или S(-)-varfarina, Echter, werd een gezamenlijke aanvraag waargenomen vermindering van de minimale concentratie van S(-)-varfarina, die gepaard ging met een afname van INR 14% door middel van 5 dagen na ontvangst van de aprepitant.

Invloed op medicijnen, een substraat van P-glycoproteïne transporter, onwaarschijnlijk (in een klinische studie toonde geen interactie met digoxine). Aprepitant veroorzaakt geen klinisch significante veranderingen in de farmacokinetiek van tegenwerken 5-HT₃-рецепторов — ондансетрона, granisetron en gidrodolasetrona (aktivnogo metabolieten dolasetron).

Tegelijkertijd nemen aprepitant en glucocorticoïden werd een toename in AUC van dexamethason (inname) in 2,2 tijden, voor methylprednisolon, input / in, - In 1,3 tijden en methylprednisolone, принимаемого внутрь — в 2,5 tijden. In dit verband, het gewenste effect van een standaard dosis dexamethason te bereiken wanneer het in combinatie met aprepitant verminderd 50%, methylprednisolon op / in een daling van ongeveer 25%, при назначении внутрь — на 50%.

Bij het gebruik van aprepitant samen met chemotherapeutica, metabolisme voornamelijk of gedeeltelijk plaatsvindt met deelname van CYP3A4 (etoposide, vynorelbyn, docetaxel en paclitaxel), doses van deze geneesmiddelen kan aanpassen. We raden echter voorzichtig te zijn bij het gebruik van patiënten, ontvangst van deze drugs, en extra monitoring. Effect van aprepitant op de farmacokinetiek van docetaxel zijn geïdentificeerd.

De werkzaamheid van orale anticonceptiva, met ethinylestradiol / noretidron tijdens de ontvangst en voor 28 dagen na ontvangst van de aprepitant kan worden verminderd (tijdens de behandeling met aprepitant en voor 1 maanden na de laatste dosis aprepitant moeten alternatieven worden gebruikt of een back-up methoden van anticonceptie).

Gelijktijdig oraal midazolam en een toename van aprepitant AUC van midazolam. Mogelijke toename van de plasmaconcentraties van midazolam en andere benzodiazepinen, het metabolisme van die wordt uitgevoerd met de deelname van CYP3A4 uitgevoerd (Alprazolam, triazolam), Hierbij moet rekening worden gehouden, terwijl de benoeming van deze geneesmiddelen.

Het gecombineerde gebruik van aprepitant met drugs, die CYP3A4-activiteit te remmen, Dit kan leiden tot verhoogde concentraties van dexamethason in het plasma, Daarom dient voorzichtigheid aprepitant in combinatie benoemen met krachtige remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol). Echter, het gelijktijdig gebruik van aprepitant met matige CYP3A4-remmers (bv diltiazem) Het veroorzaakt geen klinisch significante veranderingen in de concentratie van dexamethason in het plasma. Gelijktijdige toediening van aprepitant met drugs, die sterke inductoren van CYP3A4 zijn (rifampicine bijv.), kan de concentratie van dexamethason in het plasma te verminderen en, dus, de effectiviteit ervan te verminderen.

Bij patiënten met milde tot matige hypertensie receptie 1 Tafel. aprepitant, dosis bevat, vergelijkbaar 230 mg per capsule, in combinatie met een dosis diltiazem 120 mg 3 tweemaal daags 5 dagen resulteerde in een verhoging van de AUC van aprepitant 2 tijd en de gelijktijdige toename van diltiazem AUC 1,7 tijden. De farmacokinetische effecten veroorzaakte geen klinisch significante veranderingen in ECG, Hartslag of bloeddruk in vergelijking met de ontwikkeling hiervan wanneer diltiazem.

Gelijktijdige toediening van aprepitant 1 eenmaal daags in tabletvorm in doseringen, vergelijkbaar 85 of 170 mg per capsule, paroxetine dosis 20 mg 1 eenmaal per dag resulteerde in een afname van de AUC van ongeveer 25% en C_max ongeveer 20% voor aprepitant, en paroxetine.

Overdose.

Symptomen: de beschikbare gegevens over het gebruik van hoge doses aprepitant zonder chemotherapie (keer eerder 600 mg of 375 mg daags 42 dagen) het bewijs van zijn goede verdraagbaarheid. In 1 geduldig, accepteren 1440 mg aprepitant, waargenomen slaperigheid en hoofdpijn.

Behandeling: stopzetting van het geneesmiddel, controle van de patiënt; indien nodig - symptomatische therapie. In verband met de anti-emetische werking aprepitant PM, braken opwekken, niet waarschijnlijk doeltreffend zijn. Antidote onbekend. Hemodialyse is niet effectief.

Doseren en Administratie.

Binnen (ongeacht de maaltijd), gedurende 3 dagen in combinatie met glucocorticoïden en antagonisten van serotonine 5-HT₃-receptoren. De aanbevolen dosis: 125 mg 1 uur voorafgaand aan het ontvangen van chemotherapie drugs in 1e dag 80 mg 1 een keer per dag in de ochtend 2- en 3-j dagen. Aanvulling afhankelijk van de mate van anti-tumortherapie emetogenicity.

Voorzorgsmaatregelen.

C Voorzichtigheid dient te worden gebruikt bij patiënten, terwijl het ontvangen van drugs, worden voornamelijk gemetaboliseerd door de deelname van CYP3A4 (incl. Sommige geneesmiddelen voor chemotherapie), tk. Remming van CYP3A4 aprepitant kan leiden tot verhoogde concentraties van deze geneesmiddelen in het bloedplasma. Gelijktijdige toediening van warfarine kan resulteren in een klinisch significante daling van INR. Patiënten, ontvangen op lange termijn warfarine therapie, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd voor INR 2 weken elke cyclus van chemotherapie, en in het bijzonder 7-10 dagen na het begin van de opvang aprepitant 3-dagen regeling. De werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan tijdens en gedurende worden verminderd 28 dagen na de behandeling aprepitant. Tijdens de behandeling met aprepitant en voor 1 maanden na de laatste dosis die u alternatieve methoden van anticonceptie en back-up moet gebruiken.

Patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie (van 5 naar 9 wijst op de Child-Pugh) dosisaanpassing noodzakelijk. Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <30 ml / min), evenals bij patiënten met eindstadium nierziekte, hemodialyse, dosisaanpassing noodzakelijk. Oudere patiënten (65 en oudere) dosisaanpassing noodzakelijk. Er is geen dosisaanpassing op basis van geslacht of ras is niet vereist.