Actemra: instructies voor het gebruik van het medicijn, structuur, Contra

Actief materiaal: tocilizumab
Wanneer ATH: L04AC07
CCF: Specifieke immunosuppressieve geneesmiddelen. Receptorantagonist, interleukine-6
ICD-10 codes (getuigenis): M05
Wanneer CSF: 05.02.01
Fabrikant: F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Zwitserland)

Actemra: doseringsvorm, samenstelling en verpakking

Concentraat voor oplossing voor infusie als een heldere of opalescente kleurloze of lichtgele vloeistof.

Hulpstoffen: polysorbaat 80, sucrose, natriumwaterstoffosfaat dodecahydraat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, water d / en.

4 ml – kleurloze glazen flesjes (1) – packs karton.
4 ml – kleurloze glazen flesjes (4) – packs karton.

Concentraat voor oplossing voor infusie als een heldere of opalescente kleurloze of lichtgele vloeistof.

Hulpstoffen: polysorbaat 80, sucrose, natriumwaterstoffosfaat dodecahydraat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, water d / en.

10 ml – kleurloze glazen flesjes (1) – packs karton.
10 ml – kleurloze glazen flesjes (4) – packs karton.

Concentraat voor oplossing voor infusie als een heldere of opalescente kleurloze of lichtgele vloeistof.

Hulpstoffen: polysorbaat 80, sucrose, natriumwaterstoffosfaat dodecahydraat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, water d / en.

20 ml – kleurloze glazen flesjes (1) – packs karton.
20 ml – kleurloze glazen flesjes (4) – packs karton.

Actemra: farmacologisch effect

Tocilizumab – recombinante gehumaniseerde monoklonale antilichamen tegen menselijke interleukine-6-receptor (IL-6) uit de subklasse van immunoglobulinen IgG₁. Tocilizumab bindt selectief en remt beide oplosbare, en membraanreceptoren voor IL-6 (sIL-6R en mIL-6R). IL-6 is een multifunctioneel cytokine, geproduceerd door verschillende soorten cellen, betrokken bij paracriene regulatie, systemische fysiologische en pathologische processen, zoals stimulatie van Ig-secretie, T-cel activatie, stimulatie van de productie van acute fase-eiwitten in de lever en stimulatie van hematopoëse. IL-6 is betrokken bij de pathogenese van verschillende ziekten, incl. ontstekingsziekten, osteoporose en neoplasmata.

Klinische werkzaamheid bij reumatoïde artritis

Klinisch effect 20%, 50% en 70% volgens de criteria van het American College of Rheumatology (ACR) door middel van 6 maand werd vaker waargenomen tijdens behandeling met tocilizumab, dan placebo, ongeacht de aanwezigheid of afwezigheid van reumafactor, leeftijd, geslacht, race, aantal eerdere behandelingen of ziektestadium. Respons op therapie was snel (al in de tweede week), nam toe in de loop van de behandeling en hield langer aan 18 Maanden.

Patiënten, behandeld met tocilizumab, Er werden significante verbeteringen geconstateerd voor alle ACR-criteria (aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, verbetering van de algehele beoordeling van de effectiviteit van de behandeling volgens de arts en de patiënt, de mate van functiebeperking volgens de HAQ-vragenlijst, beoordeling van de ernst van het pijnsyndroom, indicatoren van C-reactief proteïne) vergeleken met patiënten, placebo krijgen + methotrexaat (MT)/basic anti-inflammatoire geneesmiddelen (DMARDs).

Patiënten, behandeld met tocilizumab, de ziekteactiviteitsindex significant verlaagd volgens de DAS28-schaal (Ziekteactiviteit schaal) vergeleken met patiënten, placebo krijgen + DMARDs. Een goede of matige respons volgens de EULAR-criteria werd waargenomen bij een significant groter aantal patiënten., behandeld met tocilizumab, dan degenen die placebo kregen + DMARDs.

Patiënten, behandeld met tocilizumab (monotherapie of combinatie met DMARD's), vergeleken met die, die MT/DMARD's hebben ontvangen, er waren klinisch significante verbeteringen in de mate van functionele beperking (HAQ-DI), vermoeidheid (DOES-F, functionele beoordeling van vermoeidheid bij chronische ziekten), evenals verbetering als indicatoren van fysieke, en geestelijke gezondheidsindicatoren volgens de SF-36 vragenlijst.

K 24 weekaandeel van de patiënten, die een klinisch significante verbetering hadden in HAQ-DI (gedefinieerd als een individuele afname van de totale score met > 0.25), tijdens therapie met tocilizumab was significant hoger, dan placebotherapie + MT/BPVP.

Tocilizumab als monotherapie, en in combinatie met DMARD's/MT, statistisch significant (p<0.0001), leidt tot een verhoging van hemoglobine 24 week. De grootste toename werd opgemerkt bij patiënten met chronische bloedarmoede., geassocieerd met reumatoïde artritis. De gemiddelde hemoglobine steeg tot 2 week en bleef voor iedereen binnen het normale bereik 24 weken.

Na de introductie van tocilizumab was er een snelle afname van de gemiddelde waarden van acute fase-parameters., C-reactief proteïne, ESR en serumamyloïde A, evenals een afname van het aantal bloedplaatjes binnen normale waarden.

Actemra: farmacokinetiek

Farmacokinetische parameters van tocilizumab veranderen niet in de loop van de tijd. Grootste dosisafhankelijke toename in AUC en Cmax_min genoteerd voor doses 4 en 8 mg/kg elke vier weken. C_max neemt toe in directe verhouding tot de verhoging van de dosis. Bij steady state, berekende AUC en C_min waren in 2.7 en 6.5 keer hoger bij dosis 8 mg/kg versus dosis 4 mg / kg, respectievelijk.

Voor tocilizumab in dosis 8 mg / kg elke 4 van de week, de volgende indicatoren zijn typisch:: geschat gemiddelde (± standaarddeviatie) AUC bij steady state - 35000 ± 15500 h x mcg/ml, C_min en C_max – respectievelijk 9,74±10,5 µg/ml en 183±85,6 µg/ml. Cumulatieve coëfficiënten voor AUC en C_ma snaren: 1.22 en 1.06, respectievelijk. De cumulatiefactor was hoger voor C_min (2.35), wat werd verwacht vanwege niet-lineaire klaring bij lage concentraties. De evenwichtstoestand werd bereikt na de eerste injectie en daarna 8 en 20 weken voor C_max, AUC и C_min, respectievelijk.

Distributie

Na intraveneuze toediening is de eliminatie van tocilizumab uit de systemische circulatie bifasisch.. Bij patiënten met reumatoïde artritis, centrale V_D is 3.5 l, perifere - 2.91 l, en V_D in evenwicht is 6.41 l.

Aftrek

De totale klaring van tocilizumab is afhankelijk van de concentratie en is de som van lineaire en niet-lineaire klaring. Lineaire speling is 12.5 ml / h. niet-lineaire speling, concentratie afhankelijk, is het belangrijkst bij lage concentraties tocilizumab. Bij hogere tocilizumab-concentraties overheerst lineaire klaring als gevolg van verzadiging van de niet-lineaire klaringsroute. T_1/2 hangt af van concentratie. Bij evenwicht is de effectieve T_1/2 voor tolicizumab in dosis 8 mg/kg eenmaal per dag 4 weken afgenomen met een afname van de concentratie in de intervallen tussen toediening van 14 naar 8 dagen.

Farmacokinetiek in bijzondere klinische situaties

De farmacokinetiek van tocilizumab is niet onderzocht bij patiënten met leverinsufficiëntie..

De farmacokinetiek van tocilizumab is niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie.. Bij de meeste patiënten, waarmee rekening wordt gehouden in de farmacokinetische populatieanalyse, een normale nierfunctie of een lichte nierfunctiestoornis had (CC volgens de formules van Cockcroft-Golta < 80 ml/min en 50 ml / min), die de farmacokinetiek van tocilizumab . niet beïnvloedden.

Dosisaanpassing van tocilizumab is niet nodig bij oudere patiënten, evenals geslacht en ras.

Actemra: getuigenis

• reumatoïde artritis met matige of ernstige activiteit bij volwassenen als monotherapie, en in combinatie met methotrexaat en/of andere basis ontstekingsremmers.

Actemra: het doseringsregime

Het medicijn wordt intraveneus toegediend in een dosis 8 mg/kg voor tenminste 1 Nee, 1 eens 4 van de week.

Aktemru^® gefokt om 100 ml steriel 0.9 % natriumchloride-oplossing onder aseptische omstandigheden.

De veiligheid en werkzaamheid van tocilizumab bij kinderen niet ingesteld.

Dosisaanpassingen voor: ouderen niet verplicht.

Dosisaanpassingen voor: patiënten nierfalen niet verplicht.

De veiligheid en werkzaamheid van tocilizumab bij Patiënten met leverfalen Ik heb niet onderzocht.

Regels voor de bereiding en opslag van de oplossing

De benodigde hoeveelheid van het medicijn uit de berekening 0.4 ml 1 kg lichaamsgewicht (0.4 ml / kg) verzameld onder aseptische omstandigheden en verdund tot de berekende concentratie in de infuusfles (verpakking) van 0.9 % natriumchloride-oplossing voor injectie (oplossing moet steriel en niet-pyrogeen zijn). Keer de injectieflacon voorzichtig om om te mengen. (verpakking) om schuimvorming te voorkomen. Voor toediening is het noodzakelijk om de oplossing te inspecteren op afwezigheid van onzuiverheden of verkleuring..

Bereide infusieoplossing van Actemra^® fysisch en chemisch stabiel c 0.9 % natriumchloride-oplossing voor 24 uur bij 30 ° C.

Vanuit microbiologisch oogpunt moet de bereide oplossing onmiddellijk worden gebruikt..

Als het medicijn niet onmiddellijk wordt gebruikt, de tijd en de voorwaarden van opslag van de voorbereide oplossing zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen niet overschrijden 24 h bij een temperatuur van 2°C tot 8°C en alleen als, als de bereiding van de oplossing is uitgevoerd onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

Actemra: bijwerking

Bepaling van de frequentie van bijwerkingen: Vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 en < 1/10), zelden (≥ 1/1000 en < 1/100).

Infectie: Vaak – bovenste luchtweginfectie; vaak - flegmona, infectie, veroorzaakt door het type herpes simplex 1 en Herpes zoster; zelden - diverticulitis. Ernstige infectieziekten werden geregistreerd tijdens langdurige follow-up., incl. longontsteking, flegmona, infectie, veroorzaakt door herpes zoster, gastro-enteritis, diverticulitis, bloedvergiftiging, bacteriële artritis, reactivering van latente infecties, incl. mycobacterieel.

Op het gedeelte van het spijsverteringskanaal: vaak - mondzweren, gastritis; zelden - stomatitis.

CNS: vaak - hoofdpijn, duizeligheid.

Cardiovasculair systeem: vaak - verhoogde bloeddruk.

Dermatologische reacties: vaak - huiduitslag, jeuk; zelden - netelroos.

Allergische reacties: zelden - overgevoeligheidsreacties, incl. anafylactische reacties (in 0.3 % patiënten).

Uit de laboratoriumparameters: vaak - leukopenie, neutropenie, hypercholesterolemie, verhoging van levertransaminasen; zelden – hypertriglyceridemie, toename van totaal bilirubine.

Actemra: Contra

• actieve infectieziekten (incl. tuberculose);
• zwangerschap;
• het zogen (borstvoeding);
• overgevoeligheid voor tocilizumab of andere bestanddelen van het geneesmiddel.

VAN voorzichtigheid het medicijn moet worden gebruikt voor terugkerende infecties in de geschiedenis, comorbiditeiten, vatbaar voor infecties (incl. diverticulitis, suikerziekte), met leverziekte in de actieve fase of met leverfalen, met neutropenie.

Actemra: Zwangerschap en borstvoeding

Veiligheid en werkzaamheid van Actemra^® tijdens de zwangerschap worden niet goed begrepen..

IN experimentele studies diertoediening van Actemra^® in hoge doses verhoogt het risico op spontane miskramen/embryofoetale sterfte. Het potentiële risico voor de mens is niet bekend..

Onbekend, Wordt tocilizumab uitgescheiden in de moedermelk bij de mens?. Ondanks de uitscheiding van endogeen IgG in moedermelk, systemische absorptie van het geneesmiddel tijdens borstvoeding is onwaarschijnlijk vanwege de snelle proteolytische afbraak van dergelijke eiwitten in het spijsverteringsstelsel.

Actemra: speciale instructies

Start geen behandeling met Actemra^® patiënten met actieve infectieziekten. Met de ontwikkeling van ernstige infecties, therapie met Actemra^® moet worden onderbroken totdat de infectie is verdwenen. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van Actemra^® bij patiënten met een voorgeschiedenis van terugkerende infectieziekten, evenals comorbiditeiten, vatbaar voor infecties (bv, in divertikels, suikerziekte).

Bij behandeling met Actemra^® verhoogd risico op het ontwikkelen van ernstige infectieziekten (longontsteking, flegmona, Herpes zoster, gastro-enteritis, diverticulitis, bloedvergiftiging, bacteriële artritis). In zeldzame gevallen waren ernstige infecties dodelijk. Er zijn geïsoleerde gevallen van opportunistische infecties geregistreerd, gevoelig voor therapie (longontsteking, veroorzaakt door Pneumocystis jirovecii en Mycobacterium avium).

Bij patiënten met reumatoïde artritis moet speciale aandacht worden besteed aan het vroegtijdig opsporen van ernstige infecties., het ontvangen van biologische medicijnen, omdat tekenen of symptomen van acute ontsteking wazig kunnen zijn, door onderdrukking van de acute fase reactie. Patiënten moeten worden geïnstrueerd om bij eventuele symptomen onmiddellijk medische hulp in te roepen., wijst op een infectie, met het oog op een tijdige diagnose en het voorschrijven van de noodzakelijke behandeling.

Immunisatie met levende en verzwakte levende vaccins mag niet gelijktijdig met behandeling met Actemra worden uitgevoerd.^®, aangezien de veiligheid van een dergelijke combinatie niet is vastgesteld. Er zijn geen gegevens over secundaire overdracht van infectie door patiënten, levende vaccins ontvangen, aan patiënten, tocilizumab ontvangen.

Bij de introductie van het medicijn worden in sommige gevallen infusiereacties waargenomen. (individuele verschijnselen, optredend tijdens infusie of tijdens 24 uur na). Tijdens de infusie waren er voornamelijk episodes van verhoogde bloeddruk, en tijdens de 24 h - huidreacties (huiduitslag, netelroos). Deze effecten beperkten de mogelijkheid van therapie niet..

Tijdens de tweede tot vijfde infusie van Actemra^® anafylactische reacties en ernstige overgevoeligheidsreacties zijn waargenomen (in 0.3% patiënten). Geneesmiddelen die nodig zijn voor de behandeling van anafylactische reacties moeten beschikbaar zijn voor onmiddellijk gebruik tijdens het gebruik van Actemra.^®.

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een actieve leverziekte of leverfalen, sinds Actemra therapie^®, vooral tegelijk met methotrexaat, kan in verband worden gebracht met verhoogde levertransaminase-activiteit.

Voorbijgaande toename van ALT/AST-activiteit met meer dan 3 keer ten opzichte van ULN werd waargenomen in 2.1% patiënten, behandeld met tocilizumab 8 mg / kg, en 6.5 % patiënten, behandeld met tocilizumab 8 mg/kg in combinatie met DMARD's. Toevoeging van mogelijk hepatotoxische geneesmiddelen (methotrexaat) tocilizumab leidde tot een verhoging van de frequentie van verhoogde enzymactiviteit. Toename van ALT/AST-activiteit met meer dan 5 keer ten opzichte van ULN werd waargenomen in 0.7% patiënten, behandeld met tocilizumab als monotherapie, en 1.4% patiënten, behandeld met tocilizumab in combinatie met DMARD's, de meeste patiënten stopten met de behandeling. Deze veranderingen gingen niet gepaard met een klinisch significante stijging van de directe bilirubinespiegels., klinische tekenen van hepatitis of leverfalen.

Actemra moet met voorzichtigheid worden gebruikt^® patiënten met neutropenie. Het aantal neutrofielen hieronder verminderen 1.0 X 10⁹/ml genoteerd in 3.4%, en lager 0.5 X 10⁹/ml - u 0.3 % patiënten, behandeld met Actemra^® dosis 8 mg/kg in combinatie met DMARD's, geen duidelijk verband met het ontstaan ​​van ernstige infecties. Met absoluut aantal neutrofielen < 0.5 x 10⁹/l Behandeling met Actemra^® niet aangeraden.

Er is een toename van het lipidenmetabolisme (totaal cholesterol, HDL, LDL, triglyceriden). Bij de meeste patiënten nam de atherogene index niet toe., en een verhoging van het totale cholesterolgehalte werd effectief gecorrigeerd door lipidenverlagende medicijnen.

In 1.4% patiënten hadden antilichamen tegen tocilizumab, 0.2% waarvan allergische reacties. In 1% patiënten, die neutraliserende antilichamen hebben, het verminderen van de effectiviteit van de behandeling met Actemra^® gedurende de gehele cursus van 96 weken werd niet waargenomen.

Effecten op het vermogen om voertuigen en mechanismen voor het beheer rijden

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar het effect van het medicijn op het vermogen om auto te rijden en met mechanismen te werken.. Gebaseerd op werkingsmechanisme en veiligheidsprofiel, Actemra^® heeft dit effect niet..

Actemra: overdosis

Beschikbare gegevens over overdosering van Actemra^® beperkt. In één geval van onbedoelde overdosering van het medicijn in een dosis 40 mg/kg bij een patiënt met multipel myeloom werden geen bijwerkingen opgemerkt. Er waren ook geen ernstige bijwerkingen bij gezonde vrijwilligers., die een enkele dosis Actemra . hebben gekregen^® bij een dosis 28 mg / kg, hoewel neutropenie werd waargenomen, invloed op dosisverlaging.

Actemra: geneesmiddelinteractie

Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen voor de behandeling van reumatoïde artritis, zoals methotrexaat, chloroquine en zijn derivaten, immunosuppressiva (azathioprine, leflunomide), GCS (prednisolon en derivaten), foliumzuur en zijn derivaten, NSAID's (diclofenac, Ibuprofen, naproxen, meloxicam, celecoxib en andere COX-2-remmers), analgetica (paracetamol, codeïne en zijn derivaten, tramadol), heeft geen invloed op de farmacokinetiek van tocilizumab.

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar het gecombineerde gebruik van tocilizumab met andere biologische DMARD's..

De vorming van enzymen van het CYP450-systeem wordt geremd door cytokinen, het stimuleren van chronische ontstekingen. Daarom wordt verwacht, dat elke drug, met een uitgesproken ontstekingsremmend effect, zoals tocilizumab, kan de CYP450-enzymactiviteit normaliseren. Dit is klinisch relevant voor CYP450-substraten met een smalle therapeutische index., waarvoor de doses individueel worden geselecteerd. Aan het begin van de behandelingskuur met Actemra^® patiënten, soortgelijke medicijnen krijgen, therapeutisch effect moet zorgvuldig worden gecontroleerd (bv, voor warfarine) of medicijnconcentratie (bv, voor ciclosporine) en, indien nodig, pas de dosis individueel aan.

Actemra: voorwaarden van uitgifte van apotheken

Het geneesmiddel wordt afgegeven onder de voorgeschreven.

Actemra: opslagvoorwaarden

Het geneesmiddel moet buiten het bereik van kinderen te worden opgeslagen, donker bij een temperatuur van 2 ° tot 8 ° C; Niet in de vriezer. Houdbaarheid – 2 jaar 6 maanden.