NORVIR

Bahan aktif: Ritonavir
Apabila ATH: J05AE03
KFG: Ubat antivirus, aktif terhadap HIV
ICD-10 kod (keterangan): B24
Apabila FMC: 09.01.04.02
Pengeluar: ABBOTT LABORATORIES Ltd. (United Kingdom)

DADAH BORANG, KOMPOSISI DAN PEMBUNGKUSAN

Kapsul lembut gelatine, putih, с напечатанными черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот, “100” dan “DS”; kandungan kapsul – прозрачная жидкость.

1 Caps.
ritonavir100 mg

Eksipien: etanol, penstabil, олеиновая кислота, polioksil 35 касторового масла, air.

Shell komposisi kapsul: Gelatin, sorbitol (содержит безводный сорбитол и маннитол), Glycerol, Air yang ditapis, Titanium dioksida, триглицериды среднецепочные, Lesitin, dakwat hitam.

84 Pieces. – botol plastik (1) – pek kadbod.
84 Pieces. – botol plastik (4) – pek kadbod.

 

Kesan farmakologi

Противовирусный препарат для применения при ВИЧ-инфекции.

Ritonavir – ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Антивирусная активность ритонавира in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах для подавления репликации вируса на 50% (ЕС50) варьировала в диапазоне от 0.0038 kepada 0.153 мкмоль в зависимости от используемых изолятов ВИЧ-1. При этом среднее значение ЕС50 было 0.022 mmol. В МТ4 клетках показано аддитивное действие ритонавира в комбинации с зидовудином (ZDV) или диданозином (ddI) в отношении ВИЧ-1.

Исследования цитотоксичности ритонавира на ряде клеточных линий показали, что в концентрации больше 20 мкмоль ритонавир подавляет рост нормальных клеток на 50%, т.о. терапевтический индекс in vitro для ритонавира составляет не менее 1000.

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к спцеифическим заменам аминокислот в кодонах 84 (изолейцин на валин), 82 (валин на фенилаланин), 71 (аланин на валин) dan 46 (метионин на изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), показал, что мутации в гене протеазы ВИЧ проявлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (валин на аланин/фенилаланин), 54 (изолейцин на валин), 71 (аланин на валин/треонин) dan 36 (изолейцин на лейцин), в последующем сопровождались комбинациями мутаций в 5 jawatan asid amino. Ia didapati, что наличие мутации 82 perlu, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в ≥5 раз по сравнению с исходным уровнем in vitro. Kaitan klinikal fenotip dan genotip perubahan, связанных с лечением ритонавиром не установлена.

Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы исследована не полностью. Tidak diketahui, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы. Серийные изоляты ВИЧ, полученные от 6 пациентов во время лечения ритонавиром, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от 2 из этих 6 пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от 2 daripada 5 pesakit, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14-кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру. Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. In vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.

 

Pharmacokinetics

Фармакокинетика ритонавира дозозависима: при увеличении дозы ритонавира увеличиваются значения AUC и Cmaks dalam plasma.

Penyerapan

Абсорбция препарата при приеме натощак повышается на 12%. При однократном приеме натощак капсул ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 dan 1000 mg, AUC составляла от 3.92 kepada 123 мкг×ч/мл соответственно, Cmaks была в пределах от 0.416 kepada 12.7 ug / ml. Tmaks kira-kira 2 ч при приеме препарата натощак и 4 ч после приема пищи и с увеличением дозы препарата остается постоянным. Klirens buah pinggang adalah <0.1 л/ч и относительно постоянен при применении разных доз. Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. При однократном приеме после еды капсул ритонавира в дозе 600 мг AUC составляла 121.7±53.8 мкг×ч/мл.

При многократном приеме не натощак кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения клиренса (C1/F). Ia didapati, что концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, mungkin, из-за индукции ферментов, Walau bagaimanapun, стабилизировалась к окончанию двух недель.

Css в плазме крови при приеме препарата в дозе 600 mg 2 раза/сут достигается к концу 2 dalam seminggu, di mana Cmaks и остаточная концентрация в плазме (Ctrоugh) masing-masing 11.2 µg/ml dan 3.7 ug / ml. В равновесном состоянии клиренс у пациентов, принимавших 600 mg 2 kali / hari, secara purata, adalah 8.8 ± 3.2 /.

Клинически значимой разницы AUC и Cmaks у мужчин и женщин не было отмечено. Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.

Peruntukan

V jelasd ритонавира составляет около 0.41 ±0.25 л/кг после однократной дозы 600 mg. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99%. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеидом человека, так и с альбумином сыворотки человека со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 ug / ml.

Metabolisme

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 печени, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазола (М-2), антивирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого препарата.

Pengeluaran

Выведение ритонавира происходит, dengan ketara, dengan najis – mengenai 86%. T1/2 ritonavir 3-5 tidak.

Farmakokinetik dalam situasi klinikal khas

Dalam kanak-kanak di bawah umur 14 tahun равновесный клиренс ритонавира при приеме внутрь в дозе от 250 mg/m2 kepada 400 mg/m2 2 раза/сут был приблизительно в 1.5-1.7 kali lebih tinggi, daripada dewasa. Концентрация ритонавира в крови после приема доз от 350 mg/m2 kepada 400 mg/m2 2 раза/сут у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, принимавших 600 mg (mengenai 330 mg/m2) 2 kali / hari.

Dalam pesakit tua фармакокинетика ритонавира при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы не отличается у пациентов в возрасте 50-70 лет и у пациентов более молодого возраста.

В настоящее время отсутствуют данные о фармакокинетике ритонавира при применении у pesakit-pesakit dengan buah pinggang secara. Walau bagaimanapun,, поскольку ритонавир активно связывается с белком, Ia tidak mungkin, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Dalam пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени dos pembetulan tidak diperlukan, поскольку действие ритонавира в дозе 400 mg apabila ditadbirkan 2 раза/сут соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 mg 2 kali / hari. Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени нет. Печеночная недостаточность легкой или средней степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.

 

Testimoni

— в составе комбинированной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 3 tahun.

 

Regimen pelega

Препарат следует принимать внутрь во время приема пищи.

Dalam Dewasa dos yang disyorkan adalah 600 mg (6 Caps.) 2 kali / hari. Постепенное увеличение дозы Норвира в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата.

Начальная доза составляет не менее 300 mg 2 раза/сут в течение первых 3-х дней, далее дозу увеличивают на 100 mg 2 kali / hari untuk 600 mg 2 раза/сут в течение периода времени, не превышающего 2-х недель. Не следует продолжать лечение ритонавиром в дозе 300 mg 2 раза/сут более 3 hari.

Следует информировать пациента о наиболее частых побочных реакциях (желудочно-кишечные расстройства средней и тяжелой степени, paresthesia), которые могут уменьшаться в процессе лечения.

Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ

Клинический опыт двойной терапии, предусматривающий применение терапевтических доз ритонавира в комбинации с другим ингибитором протеазы, terhad. При планировании двойной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных средств. Следует предусматривать применение комбинации двух ингибиторов протеазы с наименьшей перекрестной устойчивостью.

При одновременном применении ритонавира с саквинавиром следует провести тщательное титрование дозы, при этом начальная доза ритонавира составляет 300 mg 2 kali / hari.

При одновременном применении ритонавира с индинавиром также следует провести тщательное титрование дозы, начиная лечение с дозы ритонавира 200 mg 2 kali / hari, постепенно увеличивая ее в течение 2-х недель на 100 mg 2 kali / hari untuk 400 mg 2 kali / hari.

Dalam Kanak-kanak berumur lebih dari 3 tahun следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

Dos yang disyorkan adalah 350-400 mg/m2 2 раза/сут и не должна превышать 600 mg/m2 2 kali / hari. Dos permulaan 250 mg/m2, далее дозу увеличивают на 50 mg/m2 2 kali sehari dengan sela 2-3 hari.

Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу из-за побочного действия, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими противовирусными лекарственными средствами.

Площадь поверхности тела (BSA) рассчитывается по формуле: BSA (m2)=корень квадратный из (рост в см×масса тела в кг)/3600.

Безопасность и эффективность ритонавира у kanak-kanak di bawah 3 tahun tidak dipasang.

Dalam pesakit tua dos pembetulan tidak diperlukan.

 

Kesan-kesan sampingan

Наиболее часто у Dewasa пациентов наблюдались астения, Gastro-usus (loya, cirit-birit, muntah, tiada selera makan, sakit perut, rasa) и неврологические расстройства, включая околоротовые и периферические парестезии.

Kesan-kesan sampingan, наблюдавшиеся более, daripada u 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

Dari sistem saraf pusat dan periferi: kebimbangan, insomnia, pening, sakit kepala, гиперестезии, paresthesia, mengantuk.

Sistem pernafasan: batuk bertambah, sakit tekak.

Daripada sistem penghadaman: mulut kering, dispepsia, sendawa, kembung perut, изъязвления полости рта.

Pada bahagian sistem otot: myalgia.

Dari metabolisme yang: Hyperlipidemia, penurunan berat badan.

Reaksi dermatologi: ruam makulo-papular, gatal, ruam kulit, Berpeluh.

Lain-lain: demam, sakit, keletihan.

Kesan-kesan sampingan, наблюдавшиеся менее, daripada u 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

Dari sistem saraf pusat dan periferi: gangguan tidur, amnesia, aphasia, ataxia, sawan, dystaxia, neuralgia, периферическая и сенсорная невропатия, lumpuh, потеря вкуса, gegaran, pelanggaran terhadap bidang pandangan, pelanggaran terhadap bau, kebimbangan, kekeliruan, kemurungan, ketidakstabilan emosi, keghairahan, halusinasi, gemuruh, личностные расстройства, аномалии мышления.

Kardio-vaskular sistem: berdebar-debar, runtuh, gemorragii, hypotension, Migrain, периферические сосудистые нарушения, ortostaticheskaya gipotenziya, tachycardia, infarksi miokardium, sakit di dalam sternum.

Sistem pernafasan: bronchospasm, dyspnea, hidung berdarah, hiccup, gipoventilatia, pneumonia intersticial'naâ, поражения легких, rinitis.

Daripada sistem penghadaman: pelanggaran kerusi, диарея с кровью, Cheilitis, kolitis, sembelit, dysphagia, esophagitis, gastrik, gastroenteritis, gangguan gastrousus, pendarahan gastrousus, gingivitis, ileitis, membran mukus candidiasis rongga mulut, pankreatitis, периодонтальные абсцессы, tenesmus, dahaga, cholangitis, hepatitis, hepatomegaly, hati, kegagalan hepatik.

Daripada sistem kencing: dysuria, gematuriya, batu karang, sakit di kawasan pinggang, Nokturia, polyuria, pyelonephritis, uretrit, kerap kencing, pengekalan air kencing, kegagalan buah pinggang.

Dari deria: masalah penglihatan, амблиопия/неясное зрение, .Aloe, diplopia, kesakitan di Mata, воспаление радужной оболочки глаза, fotofobia, uveitis, патологические изменения на электроокулограмме, электроретинограмме; боль в ухе, pendengaran, повышенное образование ушной серы, sonitus, pening.

Pada bahagian sistem otot: arthralgia, Osteoartritis, sakit belakang, суставные нарушения, kekejangan otot (sawan), kelemahan otot, myositis, sakit di leher, kekejangan otot leher, судорожные подергивания (тик), gaya berjalan yang.

Di pihak sistem endokrin: kencing manis.

Sistem pembiakan: mati pucuk, nafsu berahi semakin berkurangan.

Daripada sistem hematopoietik: anemia, ecchymosis, leukopenia, Lymphadenopathy, Lymphocytosis, thrombocytopenia.

Dari metabolisme yang: авитаминоз, cachexia, degidratatsiya, bengkak, glycosuria, Gout, hiperkolesterolemia, edema periferal, перераспределение/накопление жира в тканях.

Reaksi dermatologi: Jerawat, Contact Dermatitis, kulit kering, Ekzema, bengkak muka, Folliculitis, molluscum contagiosum, photosensitization, psoriasis, Seborrhea, gatal-gatal, везикулобуллезная сыпь.

Lain-lain: reaksi alahan, kesakitan di dada, menggigil, Sindrom grippopodobnyy, kemalasan, hipothermia.

Kesan-kesan sampingan, зарегистрированные при маркетинговом опыте применения ритонавира:

Dari sistem saraf pusat dan periferi: sawan, связь которых с приемом ритонавира не установлена.

Kardio-vaskular sistem: infarksi miokardium.

Sistem pembiakan: menorrhagia.

Dari metabolisme yang: degidratatsiya, обычно связанная с желудочно-кишечными расстройствами (иногда сопровождалась артериальной гипотензией, обмороком или почечной недостаточностью).

Oleh Makmal penunjuk: повышение/понижение содержания глюкозы (<1%), natrium, Kalium, klorida, общего кальция, Magnesium; peningkatan creatinine (<1%), неорганического фосфора (<1%), Asid urik (2%), bilirubin jumlah (1%), ALP (1%), AKTA (4%), GOLD (6%), LDH (<1%), triglycerides (7%), GGTP (12%), amylase (2%), CKF (8%); Bilangan sel-sel (1-16%), числа нейтрофилов (1-3%), числа эозинофилов (2%), протромбинового времени (1%), ACTV (<1%), уменьшение содержания гемоглобина (3%), Hematocrit (8%), albumin (<1%), Bilangan sebagai platlet (<1%).

Характер наблюдаемых побочных явлений у kanak-kanak был сходным с таковым у взрослых пациентов. Muntah, диарея и кожная сыпь/аллергия были единственными связанными с приемом препарата побочными явлениями средней и тяжелой степени, наблюдаемыми более, daripada u 2% kanak-kanak, принимавших ритонавир.

Следующие изменения лабораторных показателей 3-4 степени наблюдались более, daripada u 3% kanak-kanak, получавших лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы: neutropenia (9%), amylase meningkat (7%), thrombocytopenia (5%), anemia (4%) и повышение ACT(3%).

 

Kontra

— тяжелая степень почечной недостаточности;

— одновременное применение альфузозина, amiodarone, astemizola, бепридила, Cisapride, дигидроэрготамина, эргометрина, метилэргометрина, эрготамина, энкаинида, флекаинида, clozapine, pimozida, propafenon, hinidina, terfenadina, Ipoh, Perak, triazolama, vorikonazola, simvastatin, ловастатина, rifabutin, петидина, пироксикама, декстропропоксифена, фузидовой кислоты, дикалия клоразепата, эстазолама, diazepam, флуразепама, бупропиона, препаратов зверобоя продырявленного;

- Kanak-kanak sehingga umur 3 tahun;

— повышенная чувствительность к ритонавиру и/или компонентам препарата.

C berhati-hati следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, Hepatitis, другими сопутствующими заболеваниями печени, при повышении активности печеночных ферментов.

Одновременное применение ритонавира с некоторыми антигистаминными, седативными, hypnotics, антиаритмическими препаратами может привести к потенциально тяжелым и/или угрожающим жизни побочным эффектам вследствие возможного влияния ритонавира на метаболизм лекарственных препаратов в печени.

 

Semasa hamil dan laktasi

В настоящее время отсутствуют адекватные данные по применению ритонавира у беременных женщин.

Permohonan kehamilan boleh didapati hanya dalam kes, unjuran manfaat bagi seorang ibu daripada potensi risiko kepada janin.

ВИЧ-инфицированным женщинам не следует кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

 

Arahan khas

Прием ритонавира сопровождается изменением уровня триглицеридов, kolesterol, GOLD, AKTA, GGTP, КФК и мочевой кислоты. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала терапии ритонавиром и повторять с периодическим интервалом во время нее или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.

Лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с саквинавиром приводит к значительному увеличению концентрации триглицеридов и общего холестерина. Определение триглицеридов и холестерина следует проводить перед началом лечения ритонавиром и с периодическими интервалами во время него, должна быть назначена соответствующая терапия в случае нарушения этих показателей.

У пациентов с гемофилией типа А или В, получающих лечение ингибиторами протеазы, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был назначен дополнительный фактор VIII. A lebih, чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено. Хотя причинная связь установлена, механизм взаимодействия неизвестен.

Pesakit, получающих АРВТ, наблюдается перераспределение/накопление жира в теле с отложением его в области спины и шеи (“горб буйвола”), уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением грудных желез икушингоидной” penampilan.

Синдром восстановления иммунной системы был описан у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную АРВТ, включающую ритонавир. Во время начальной фазы АРВТ у пациентов могут обостряться ранее бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (Bil. вызванные Micobacterium Avium, цитомегаловирусом, radang paru-paru, вызванная Pneumocystis carinii, batuk kering), которые могут потребовать дальнейшего наблюдения и лечения.

Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, слабые кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек. Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.

Pesakit, принимающих ритонавир в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, встречается 5-кратное повышение печеночных трансаминаз, клинические проявления гепатита и желтуха. Риск повышения трансаминаз наблюдается у пациентов, имеющих гепатит В или С. Поэтому пациентам с заболеваниями печени, изменением печеночных ферментов или гепатитом, следует назначать ритонавир с осторожностью.

Имеются сообщения о нарушении функции печени, причем в нескольких случаях с летальным исходом. Tempahan, sebagai peraturan, наблюдались у пациентов, принимающих большое количество сопутствующих препаратов и/или имеющих позднюю стадию СПИД. Наличия определенной причинной взаимосвязи с приемом ритонавира не было установлено.

Sesetengah pesakit, получающих терапию ритонавиром, наблюдался панкреатит с гипертриглицеридемией. Сообщается о случаях с летальным исходом. У пациентов на поздней стадии СПИД риск повышения триглицеридов и панкреатита возрастает. Панкреатит следует заподозрить при наличии характерных клинических симптомов (loya, muntah, sakit perut) или изменения лабораторных показателей (Bil. повышенные уровня липазы или амилазы в сыворотке). Pesakit, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, должны быть обследованы, dan, если установлен диагноз панкреатита, терапия ритонавиром должна быть прекращена.

Сообщалось о впервые возникшем сахарном диабете, утяжелении имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам для лечения этих состояний требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы не была установлена.

Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, были описаны при одновременном назначении ритонавира с ингаляционным или интраназальным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании ритонавира с другими ингаляционными ГКС, которые метаболизируются сходно с флутиказоном (budezonid) не может быть исключено. Следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении ритонавира и любого из вышеупомянутых ингаляционных или интраназальных ГКС.

Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (simvastatin, ловастатина) значительно зависит от метаболизма изофермента CYP3A, таким образом одновременное применение ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо также соблюдать осторожность и уменьшать дозировки при одновременном назначении аторвастатина, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 в меньшей степени. Dalam kes, если пациенту показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Основываясь на результатах исследования лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, другим мощным ингибитором CYP3A4, и альфузозином, в присутствии ритонавира (600 mg 2 kali / hari), следует ожидать значительного увеличения воздействия альфузозина. Поэтому альфузозин не следует назначать вместе с ритонавиром.

Сообщается, что применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печеночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях. Особую осторожность необходимо проявлять в отношении пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксического действия этих препаратов у них повышен.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация в плазме дикалия клоразепата, diazepam, эстазолама, флуразепама, midazolama dan triazolama, поэтому возрастает риск чрезмерного седативного действия и угнетения дыхания.

Gunakan dalam Pediatrics

Dalam Kanak-kanak berumur lebih dari 3 tahun следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

Kesan ke atas keupayaan untuk memandu kenderaan dan mekanisme pengurusan

Ритонавир специально не испытывался в отношении его возможного влияния на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Поскольку сонливость и головокружение являются известными нежелательными эффектами ритонавира, это следует принимать во внимание при вождении автомобиля и работе с механизмами.

 

Overdose

Наблюдения острой передозировки у человека ограничены.

Gejala: pesakit, принимавшего 1500 мг/сут ритонавира в течение двух дней, наблюдались парестезии, прекратившиеся с уменьшением дозы препарата. В другом случае сообщалось о развитии почечной недостаточности, сопровождавшейся эозинофилией.

Rawatan: заключается в проведении поддерживающих мероприятий, включая наблюдение за жизненно важными показателями и состоянием пациента. Рекомендуется промывание желудка через зонд и введение активированного угля. Penawar khusus wujud. Поскольку ритонавир интенсивно метаболизируется печенью и в значительной степени связывается с белками плазмы крови, для удаления большого количества препарата диализ будет неэффективен.

 

Interaksi ubat-ubatan yang ditetapkan

Persediaan, являющиеся индукторами CYP3A: Phenobarbital, carbamazepine, Dexamethasone, phenytoin, рифампицин и рифабутин, приводят к повышению клиренса ритонавира, вследствие чего уменьшается его концентрация в плазме крови.

Рифампицин приводит к снижению AUC и Cmaks ritonavir, в то время как кларитромицин и флуконазол повышают значения указанных параметров, а диданозин и зидовудин не влияют на них. Флуоксетин повышает AUC ритонавира, но на его Cmaks влияния не оказывает.

При курении табака AUC ритонавира уменьшается на 18%.

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоферментам системы цитохрома Р450, которые можно расположить по степени убывания в ряду: CYP3A4>СYP2D6>СYP2C9>СYP2C19>>СYP2A6, СYP1А2, СYP2E1.

Membuktikan, что ритонавир может увеличивать активность глюкуронозилтрансферазы, что может потребовать увеличения дозировки препаратов, биотрансформирующихся под действием этого фермента, вследствие снижения их эффективности при одновременном применении.

Имеются сообщения о развитии побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином, нефазодоном, fluoxetine.

Статистически значимо понижается Cmaks alprazolam (16%) и его седативный эффект при одновременном применении с ритонавиром. Могут наблюдаться также незначительные психомоторные нарушения.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация ампренавира.

Буспирон в первую очередь метаболизируется CYP3A4, поэтому его концентрация может значительно повышаться, вследствие чего рекомендуется снижение дозы буспирона при одновременном применении с ритонавиром.

Метаболизм значительно ингибируется, вследствие чего Cmaks == meningkat sebanyak 31%, Cmin – daripada 182% dan Karamah oleh 77%. Практически полностью подавляется образование 14-гидроксикларитромицина (основной метаболит кларитромицина). Из-за большого терапевтического диапазона действия кларитромицина нет необходимости снижения его дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует скорректировать дозу: Bila QC 30-60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%, Bila QC<30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75%. Дозы кларитромицина >1 г/сут не следует назначать в сочетании с ритонавиром.

Delavirdine – ингибитор CYP3A4-метаболизируемых препаратов. Увеличивает равновесные Cmaks и AUC ритонавира на 50% dan 75% masing-masing, вследствие чего требуется снижение дозы ритонавира. В свою очередь ритонавир не оказывает воздействия на фармакокинетику делавирдина.

Ритонавир увеличивает на 145% AUC дезипрамина, поэтому следует предусмотреть снижение дозы дезипрамина для пациентов, принимающих его в сочетании с ритонавиром.

Ритонавир понижает равновесные Cmaks и AUC диданозина на 16% dan 13% masing-masing. Во избежание несовместимости рекомендуется применять препараты с интервалом не менее, daripada dalam 2.5 tidak.

Одновременное применение ритонавира (300 mg setiap 12 tidak) и дигоксина приводит к значительному повышению уровня дигоксина. Berhati-hati perlu dilaksanakan, осуществляя адекватный мониторинг уровня дигоксина в плазме.

В капсулах с ритонавиром содержится 12% etanol, поэтому следует избегать комбинации ритонавира с дисульфирамом или препаратами, обладающими подобным дисульфираму действием, sebagai contoh, с метронидазолом.

При одновременном применении с ритонавиром равновесная AUC эфавиренза увеличивалась на 21%. В связи с этим на 17% увеличивалась AUC ритонавира.

Одновременное применение ритонавира и флутиказона пропионата приводит к увеличению концентрации флутиказона пропионата.

Adalah diandaikan, что применение ритонавира в сочетании с фузидовой кислотой увеличивает концентрацию как фузидовой кислоты, так и ритонавира в плазме.

Не следует принимать зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) в комбинации с ритонавиром, поскольку концентрация ритонавира в плазме понижается вследствие индукции CYP3A4. В результате чего понижается терапевтическая эффективность и развивается устойчивость к ритонавиру.

Ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, протекающий с участием CYP3A, и приводит к увеличению концентрации индинавира в плазме. Риск нефролитиаза может увеличиваться при сочетании ритонавира с индинавиром в дозах, равных или превышающих 800 mg 2 kali / hari. Необходимо поддержание адекватной гидратации пациентов и проведение контроля за их состоянием.

Одновременное применение ритонавира с кетоконазолом (200 mg / hari) выражалось в заметном подъеме уровней кетоконазола в плазме: средняя AUC0-24 увеличивалась на 244% dan (C)maks – daripada 55%. Purata T1/2 кетоконазола увеличивался с 2.7 kepada 13.2 tidak. Средние значения AUC0-24 dan (C)maks ритонавира увеличивались на 18% dan 10% masing-masing. Дозы ритонавира не нуждаются в корректировке при одновременном приеме с кетоконазолом, в то время как дозы кетоконазола ≥200 мг/сут не следует применять в сочетании с ритонавиром. Рекомендуется снижать дозы кетоконазола.

Одновременное применение ритонавира с метадоном вызывало снижение концентрации метадона. Может потребоваться увеличение дозы метадона.

Взаимодействие между ритонавиром и нелфинавиром, mungkin, происходит как с ингибированием, так и с индукцией изоферментов системы цитохрома Р450. Одновременно со значительным увеличением концентрации М8 (основного активного метаболита нелфинавира), концентрация самого нелфинавира увеличивается в меньшей степени.

Одновременное применение ритонавира с комбинированными формами этинилэстрадиола (для приема внутрь или в форме пластыря) выражалось в снижении средней AUC этинилэстрадиола на 32%, dan (C)maks – daripada 40%. Следует увеличить дозы контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, или использовать альтернативные методы контрацепции.

Одновременное применение рифабутина с ритонавиром приводит к многократному (daripada 4 kepada 35 masa) увеличению AUC рифабутина и его активного метаболита 25-О-дезацетил рифабутина соответственно, что имеет клиническое значение. Рекомендуется снижение дозы рифабутина, sekurang-kurangnya, daripada 3/4 от обычной суточной дозы 300 mg (iaitu. 150 mg sehari atau 3 kali seminggu). При необходимости рекомендуется дальнейшее уменьшение дозы.

Данные исследований фармакокинетики у пациентов указывают на то, что одновременное применение саквинавира с ритонавиром вызывает многократное увеличение концентрации саквинавира в крови (KARAMAH, 17-кратное увеличение). Длительная комбинированная терапия в дозах >400 mg 2 раза/сут каждого препарата сопровождалась увеличением частоты побочных реакций. Не следует назначать саквинавир и ритонавир вместе с рифампицином из-за риска тяжелого гепатотоксического действия, проявляющегося повышением уровня печеночных трансаминаз.

Рекомендуется с осторожностью использовать сильденафил пациентам, принимающим ритонавир. Прием сильденафила в комбинации с ритонавиром вызывает значительное (11-кратное) увеличение AUC сильденафила в плазме, в связи с чем повышается риск развития побочных реакций, ассоциированных с сильденафилом (Bil. hypotension, pengsan, masalah penglihatan, длительная эрекция).

Тадалафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, dalam dos yang kecil – tidak >10 mg setiap 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Варденафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, dalam dos yang kecil – tidak >2.5 mg setiap 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Одновременное применение ритонавира с комбинацией сульфаметоксазол/триметоприм вызывало 20% снижение AUC сульфаметоксазола и 20% увеличение AUC триметоприма. Коррекции дозировки сульфаметоксазола/триметоприма во время терапии ритонавиром обычно не требуется.

Может потребоваться увеличение дозы теофиллина, поскольку применение в комбинации с ритонавиром вызывало снижение AUC теофиллина на 43%.

Одновременное применение ритонавира и тразодона может увеличивать концентрацию тразодона. Наблюдались такие нежелательные явления, как тошнота, pening, артериальная гипотензия и обморок. Следует соблюдать осторожность при назначении тразодона в комбинации с ритонавиром: может потребоваться уменьшение дозы тразодона.

Одновременное применение ритонавира по 400 mg setiap 12 ч уменьшает AUC вориконазола в равновесном состоянии в среднем на 82%. Совместное назначение этих препаратов не рекомендуется.

Концентрация варфарина может меняться при одновременном применении вместе с ритонавиром. Рекомендуется контролировать показатели свертываемости крови.

При одновременом применении ритонавир снижал Cmaks и AUC зидовудина примерно на 27% dan 25% masing-masing. Однако изменения дозы зидовудина при применении с ритонавиром не требуется.

Ритонавир приводит к значительному увеличению AUC (≥3 раза) следующих препаратов: алфетанил, amiodarone, Atorvastatin, bromocriptine, Buspirone, Verapamil, Dexamethasone, diltiazem, indinavir, израдипин, itraconazole, carbamazepine, ketoconazole, lidocaine, lovastatin, Loratadine, miconazole, nefazodone, nikardeepin, Nimodipine, нисолдипин, nitrendipin, nifedipin, rifabutin, Saquinavir, Sertraline, simvastatin, Sirolimus, tacrolimus, Tamoxifen, фелодипин, fentanyl, Fluticasone propionate, фузидовая кислота, quinine, cyclosporine, erythromycin.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению AUC (dalam 1.5-3 kali) persediaan: amitriptyline, bupropion, venlafaxine, Vinblastine, vynkrystyn, haloperidol, гидрокодон, desipramine, дексфенфлурамин, diazepam, dizopiramid, дронабинол, золпидем, imipramine, clarithromycin, Clomipramine, клоназепам, дикалия клоразепат, мапротилин, mexiletine, methamphetamine, Metoprolol, nortriptyline, оксикодон, ondansetron, paclitaxel, paroxetine, пенбутолол, перфеназин, pindolol, prednisolone, Dextropropoxyphene, risperidone, thioridazine, тразодон, Accutane, тримипрамин, Fluoxetine, флуразепам, chlorpromazine, эстазолам, etoposide, этосуксимид.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению или уменьшению AUC препаратов: глибурид, глимеприд, glipizid, diclofenac, Ibuprofen, indometaцin, ифосфамид, ланзопразол, лозартан, omeprazole, piroxicam, прогуанил, Propranolol, tolbutamid, flurbiprofen, cyclophosphamide.

При одновременном применении с ритонавиром возможно уменьшение AUC препаратов: атовахон, гидроморфон, дивалпрекс, дифеноксилат, ketoprofen, кеторолак, klozapyn, clofibrate, codeine, lamotrigine, loperamide, lorazepam, pethidine, метадон, Metoclopramide, morfin, naproxen, oxazepam, propofol, темазепам, teofillin, phenytoin, ethinylestradiol.

 

Bidang farmasi

Dadah ini dihasilkan di bawah preskripsi.

 

Menyimpan terma dan syarat

Ubat perlu disimpan daripada jangkauan kanak-kanak pada suhu dari 2 ° hingga 8 ° c; Jangan membekukan. Tarikh tamat tempoh – 2 tahun.

Открытый флакон может храниться без холодильника при температуре не выше 25°С в течение 30 hari.

Butang kembali ke atas