MILERAN

활성 물질: 술판
때 ATH: L01AB01
CCF: 항암제. Алкилирующее соединение
ICD-10 코드 (고백): C92.1, D45, D47.1, D47.3, Z51.5, Z94
때 CSF: 22.01.05
제조업 자: 글락소 스미스 클라인 무역 회사 (러시아)

투여 형태, 구성 및 포장

알약, 코팅 화이트, 둥근, 렌즈의, 새겨진 “GX EF3” 한쪽과 “M” – 다른.

첨가제: 유당 bezvodnaya, 전 젤라틴 화 전분, 마그네슘 스테아.

쉘의 조성을: опадрай белый OY-S-7322, gipromelloza, 이산화 티탄, triacetine.

25 PC. – 어두운 유리 병 (1) – 종이 팩.

약리 작용

항암제, бифункциональное алкилирующее соединение. 그것은 믿어진다, что его механизм действия обусловлен связыванием с ДНК; были выделены дигуаниловые производные, но образование межцепочечных связей не было окончательно подтверждено.

Причины уникального селективного влияния бусульфана на гранулоцитопоэз полностью не установлены. Хотя препарат не позволяет добиться излечения, но значительно снижает общее число гранулоцитов, приводит к облегчению симптомов заболевания и улучшению общего состояния пациентов.

Милеран вызывает длительную ремиссию при истинной полицитемии, особенно протекающей с выраженным тромбоцитозом. Может быть эффективным в отдельных случаях эссенциальной тромбоцитемии и миелофиброза.

Терапия препаратом более эффективна, чем облучение селезенки, по таким критериям, как выживаемость и поддержание уровня гемоглобина. По влиянию на размеры селезенки эффективность обоих методов одинакова.

약동학

흡수.У взрослых биодоступность бусульфана при пероральном приеме характеризуется выраженными различиями у одного и того же больного, 범위의 47% 에 103% (средняя – 68%). Площадь под кривой «концентрация в плазме – время» (AUC) и максимальные концентрации (Смакс) бусульфана в плазме линейно зависят от дозы. 단일 경구 투여 후 2 мг бусульфана AUCи Смакс составили 125 ±17 нг х час/мл и 28 ±5 нг/мл, 각기. Отмечено запаздывание появление бусульфана в плазме на 2 часа после его приема.

Показатели фармакокинетики бусульфана также изучались у пациентов, принимающих высокие дозы препарата (1 ㎎ / ㎏ 모든 6 을위한 시간 4 일). AUCи Смакс у взрослых сильно различались и при определении методом ВЭЖХ составили, 각기, 8260 нг х час/мл (범위 2484 에 21090) 과 1047 NG / ㎖ (범위 295 에 2558), а при определении методом газовой хроматографии – 6135 нг х час/мл (범위 3978 에 12304) 과 1980 NG / ㎖ (범위 894 에 3800).

분배.У взрослых объем распределения бусульфана равен 0.64 ±0.12 л/кг. При назначении бусульфана в высоких дозах он попадает в спинномозговую жидкость (SMZH) 농도, сопоставимых с плазменными, при этом среднее соотношение концентраций в СМЖ : плазме равняется 1.3 : 1. Распределение бусульфана в слюне : плазме составляет 1.1 : 1. Обратимое связывание бусульфана с белками плазмы варьирует от незначительного до 55%. Необратимое связывание препарата с клетками крови и белками плазмы составляет, 각기, 47% 과 32%.

대사. Метаболизм бусульфана включает реакцию с глютатионом, которая происходит в печени под влиянием глютатион-S-трансферазы.

환자, получавших высокие дозы бусульфана, в моче были обнаружены его метаболиты: 3-гидроксисульфолан, тетрагидротиофен-1-оксид и сульфолан.

공제. Средний период полувыведения бусульфана находится в диапазоне от 2.3 에 2.8 시. У взрослых пациентов клиренс бусульфана равняется 2.4 - 2.6 ㎖ / 분 / kg. При повторном приеме период полувыведения бусульфана уменьшается, что позволяет предполагать, что бусульфан, 혹시, ускоряет свой собственный метаболизм. Очень незначительное количество препарата (1-2%) 변화로 소변으로 배출.

Особые группы больных

어린이.Биодоступность бусульфана при пероральном приеме сильно варьирует в диапазоне от 22% 에 120% (평균, 80%). При назначении препарата в дозе 1 ㎎ / ㎏ 모든 6 часов в течение 4 дней плазменный клиренс у детей в 2 - 4 раза выше такового у взрослых. При дозировании препарата в зависимости от площади поверхности тела AUCи Смакс у детей такие же, 성인에로. Площадь под кривой у детей младше 15 лет составляет половину, а у детей младше 3 лет – четверть от аналогичного показателя у взрослых. Объем распределения бусульфана у детей равняется 1.15 ±0.52 л/кг. При назначении препарата в дозе 1 ㎎ / ㎏ 모든 6 часов в течение 4 дней соотношение его концентраций в СМЖ : плазме равняется 1.02 : 1. 하지만, при назначении в дозе 37.5 밀리그램 / M² 모든 6 часов в течение 4 дней это соотношения равняется 1.39 : 1.

Пациенты с ожирением.Ожирение повышает клиренс бусульфана. У пациентов с ожирением дозы препарата рассчитываются исходя из поверхности тела или на скорректированную идеальную массу тела.

고백

— режимы кондиционирования перед трансплантацией клеток-предшественников гемопоэза в тех случае, когда наилучшим вариантом кондиционирования для конкретного пациента является комбинация высоких доз бусульфана и циклофосфамида;

— паллиативное лечение хронического миелолейкоза в хронической фазе заболевания;

— истинная полицитемия, особенно протекающая с выраженным тромбоцитозом(для достижения длительной ремиссии);

— эссенциальная тромбоцитемия и миелофиброз (일부 경우에).

투약 처방

Препарат обычно назначают курсами или непрерывно. Дозу подбирают индивидуально для каждого пациента в зависимости от клинического состояния и гематологических показателей. Если пациенту необходима суточная доза меньше той, которая соответствует имеющейся лекарственной форме, препарат можно принимать не ежедневно, а с интервалами в один или более дней. Делить таблетку на части нельзя.

У пациентов с ожирением дозу рассчитывают исходя из площади поверхности тела или идеальной массы тела.

IN режимах кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников 성인 рекомендованная доза бусульфана составляет 1 당 mg의 / kg 체중 6 을위한 시간 4 일, 이상 시작 7 дней до трансплантации. Обычно через 24 ч после последнего приема бусульфана назначают циклофосфамид в дозе 60 대한 ㎎ / ㎏ / 일 2 일.

세 미만의 어린이 18 년 рекомендованная кумулятивная доза бусульфана находится в диапазоне от 480 에 600 밀리그램 / M². Дозы циклофосфамида такие же, 성인에로.

에 만성 골수성 백혈병 에 индукции ремиссии 에 성인 лечение обычно начинают сразу после установления диагноза. 투여 량은 0.06 ㎎ / ㎏ / 일; максимальная начальная доза – 4 밀리그램 / 일, ее можно назначать в один прием. Индивидуальная реакция на бусульфан очень различна; у некоторых пациентов возможна высокая чувствительность клеток костного мозга к препарату. Во время индукции ремиссии необходимо контролировать число форменных элементов крови не реже одного раза в неделю.

Дозу следует повышать только при отсутствии ожидаемого эффекта через 3 주의. Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока общее число лейкоцитов не снизится до 15 000–25 000/мкл (обычно в течение 12–20 недель). Затем лечение можно прервать; после этого в течение еще 2 недель может происходить дальнейшее снижение числа лейкоцитов. Продолжение лечения в индукционной дозе после этого момента или после снижения числа тромбоцитов менее 100 000/мкл сопровождается значительным риском длительной и, 혹시, необратимой аплазии костного мозга.

При проведении поддерживающей терапии у взрослых длительную ремиссию лейкоза можно поддерживать без последующей терапии бусульфаном; дополнительные курсы лечения обычно проводят при повышении числа лейкоцитов до 50 000×10⁹/л или при возобновлении симптомов заболевания.

Некоторые клиницисты предпочитают проводить непрерывную поддерживающую терапию. Постоянное лечение является более целесообразным при короткой продолжительности ремиссий. 치료의 목표 – поддержать число лейкоцитов на уровне 10 000-15 000/L; число клеток крови следует контролировать не реже одного раза в 4 주의. Обычно поддерживающая доза составляет 0.5-2 밀리그램 / 일, однако в индивидуальных случаях она может быть значительно ниже.

В комбинации с другими цитотоксическими средствами бусульфан следует назначать в меньших дозах.

만성 골수성 백혈병 에 어린이 드문. Бусульфан можно применять для лечения лейкоза с филадельфийской хромосомой (Ph’-позитивного). Ювенильный Ph’-негативный вариант на терапию бусульфаном отвечает плохо.

에 적혈구 베라 권장량은 4-6 밀리그램 / 일; лечение проводится в течение 4–6 недель под тщательным контролем числа клеток крови, особенно тромбоцитов.

При развитии рецидивов проводят повторные курсы лечения. В качестве альтернативы можно проводить поддерживающую терапию в дозе, составляющей приблизительно половину индукционной дозы.

Если лечение полицитемии в основном осуществляется путем венесекций, то для контроля числа тромбоцитов могут быть назначены короткие курсы бусульфана.

에 mielofiʙroze рекомендуемая стартовая доза бусульфана составляет 2-4 밀리그램 / 일. Необходим тщательный контроль гематологических показателей, учитывая очень высокую чувствительность клеток костного мозга при миелофиброзе.

에 эссенциальной тромбоцитемии 권장량은 2-4 밀리그램 / 일. Лечение следует прекратить, если общее число лейкоцитов снижается менее 5000/мкл или число тромбоцитов составляет менее 50 0000/L.

부작용

В отношении этого препарата нет современных клинических данных, которые можно было бы использовать для определения частоты побочных эффектов. Частота побочных эффектов может варьировать в зависимости от дозы бусульфана, а также от используемых в комбинации с ним других препаратов.

По частоте побочные эффекты классифицируются по частоте возникновения с использованием следующей градации: 자주 – ≥ 0.1; 자주 – ≥0.01 и <0.1; 때때로 – ≥0.001 и <0.01; 드물게 – ≥0.0001 и <0.001; 드물게 – <0.00001.

양성의, злокачественные опухоли и опухоли с неуточненной степенью злокачественности (включая кисты и полипы): часто – вторичный острый лейкоз.

조혈 계에서: 자주 – дозозависимое угнетение костного мозга, проявляющееся лейкопенией и особенно тромбоцитопенией; 드물게 – aplasticheskaya 빈혈, обычно после длительного применения стандартных доз и при использовании высоких доз бусульфана.

중추 및 말초 신경계에서: 드물게 – судороги при использовании высоких доз; очень редко – myasthenia gravis.

비전의 기관의 일부에: 드물게 – изменения хрусталика и катаракта, которые могут быть двусторонними; истончение роговицы после трансплантации костного мозга, которой предшествовала высокодозная терапия бусульфана.

심장 혈관 시스템:자주– тампонада сердца у пациентов с талассемией, получающих высокие дозы бусульфана.

호흡: очень часто – синдром идиопатической пневмонии на фоне высокодозной терапии; 자주 – интерстициальный фиброз легких при длительном применении стандартных доз. Легочная токсичность при использовании бусульфана в высоких или стандартных дозах обычно проявляется неспецифическим непродуктивным кашлем, одышкой и гипоксией с симптомами нарушения функции дыхания. Другие цитотоксические препараты могут вызывать аддитивное токсическое поражение легких. 아마도, субклиническое поражение легких, вызванное бусульфаном, может усугубляться проводимой в последующем лучевой терапией. При наличии легочной токсичности прогноз считается неудовлетворительным, несмотря на отмену бусульфана; эффективность кортикостероидов в такой ситуации мало очевидна. Синдром идиопатической пневмонии – это неинфекционная диффузная пневмония, которая может возникнуть в течение трех месяцев после применения бусульфана в рамках режима кондиционирования перед аллогенной или аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток. Диффузные альвеолярные геморрагии могут также выявляться в некоторых случаях после бронхиального лаважа. С помощью рентгенографии грудной клетки и КТ выявляются диффузные или неспецифические локальные инфильтраты, а при биопсии выявляются интерстициальный пневмонит и диффузное поражение альвеол и иногда фиброз. Интерстициальная пневмония может развиться при использовании стандартных доз и привести к легочному фиброзу, обычно после многолетней терапии. Начало этого осложнения постепенное, но может быть и острым. Гистологические признаки включают атипичные изменения эпителия альвеол и бронхиол и присутствие гигантских клеток с крупными ядрами с большим количеством хроматина. Эта легочная патология может осложняться инфекциями. Описаны также оссификация и дистрофическая кальцификация легких.

소화 시스템에서: 자주 – 구역질, 구토, диарея и язвенный стоматит при высокодозном режиме терапии, giperʙiliruʙinemija, 황달, окклюзия печеночных вен и центролобулярный синусоидальный фиброз с гепатоцеллюлярной атрофией и некрозом при использовании высоких доз; 드물게 - 메스꺼움, 구토, диарея и язвенный стоматит при использовании стандартных доз, причем эти симптомы уменьшаются при дробном назначении препарата, холестатическая желтуха и нарушения функциональных печеночных проб при использовании в обычных дозах, центролобулярный синусоидальный фиброз. 그것은 믿어진다, что в обычных терапевтических дозах бусульфан не оказывает значимого гепатотоксического действия. 동시에, ретроспективный анализ данных аутопсии пациентов, которые получали низкую дозу бусульфана не менее двух лет по поводу хронического гранулоцитарного лейкоза, выявил наличие центролобулярного синусоидального фиброза.

피부과 반응: 자주 – алопеция при высокодозном режиме терапии, giperpigmentatsiya; 드물게 – алопеция при использовании в обычных дозах, 피부 반응, 포함 두드러기, мультиформную эритему, узловатую эритему, 늦은 각 반암, сыпь аллопуринолового типа, а также чрезмерную сухость и ломкость кожи с полным ангидрозом, сухость слизистых оболочек полости рта и хейлит, 쇼그렌 증후군. Более выраженные лучевые изменения кожи у пациентов, получающих лучевую терапию вскоре после применения высокодозного режима терапии бусульфаном. Описаны случаи гиперпигментации, в частности у темнокожих пациентов. Зачастую она наиболее выражена на шее, верхней части туловища, сосках, на животе и в ладонных складках. Гиперпигментация может быть частью клинического синдрома.

비뇨에서: 자주 – геморрагический цистит при лечении высокими дозами в комбинации с циклофосфамидом.

생식 시스템의 부분: оченьчасто – угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток, не достигших менопаузы (при лечении высокими дозами); тяжелая и стойкая недостаточность яичников, включая отсутствие полового созревания после введения высоких доз молодым девушкам и девочкам, не достигшим подросткового возраста. Стерильность, азооспермия и атрофия яичек у пациентов мужского пола, получающих бусульфан; 때때로 – угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток, не достигших менопаузы, при лечении обычными дозами, причем в очень редких случаях наблюдалось восстановление функции яичников при продолжении лечения; 드물게 – 여성형 유방. (У животных бусульфана оказывал токсическое действие на репродуктивную систему.)

전체 몸 가입일: 일부 경우에 – клинический синдром (약점, 심한 피로, 신경성 식욕 부진증, 체중 감량, 오심과 구토, dermatomelasma), 닮은 부신 기능 부전 (애디슨 병), но без биохимических признаков угнетения надпочечников, гиперпигментации слизистых оболочек и выпадения волос; 드물게 – распространенная дисплазия эпителия (наблюдается в редких случаях после длительной терапии бусульфаном). Этот синдром иногда исчезает после отмены бусульфана. 환자, леченных бусульфаном, обнаружены многочисленные гистологические и цитологические изменения, включая распространенную дисплазию эпителия шейки матки, бронхов и эпителия иной локализации. В большинстве случаев такие изменения возникают в результате длительной терапии, однако транзиторные аномалии эпителия описаны и после кратковременного лечения высокими дозами.

금기

— ранее выявленная резистентность к бусульфану;

- 약물의 어떤 성분에 과민 반응.

임신과 수유

Следует по возможности избегать назначения бусульфана во время беременности, 특히 나는 임신에. В каждом отдельном случае необходимо оценивать возможный риск для плода и ожидаемую пользу для матери.

알 수없는, выделяется ли бусульфан с грудным молоком. 여자들, принимающим бусульфан, рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Как и при лечении любыми цитотоксическими препаратами, при приеме бусульфана любым из партнеров необходимо предпринимать меры по предупреждению беременности.

Бусульфан оказывал тератогенное действие в исследованиях у животных и обладает потенциальными тератогенными свойствами у человека. Описаны несколько случаев врожденных пороков, которые необязательно были связаны с бусульфаном; применение препарата в III триместре беременности может сопровождаться нарушением роста плода. В то же время известно много случаев рождения здоровых детей после применения бусульфана, даже во время I триместра беременности.

여자들, не достигших менопаузы, часто наблюдается подавление функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы. В редких случаях отмечалось восстановление функции яичников при продолжении лечения.

Лечение бусульфаном в высоких дозах девочек в детском и подростковом возрасте приводило к недостаточности функции яичников, включая отсутствие пубертатного периода.

Бусульфан нарушает сперматогенез в эксперименте у животных; у мужчин описаны случаи стерильности, азооспермии и атрофии яичек.

주의 사항

Бусульфан является цитотоксическим средством, которое следует применять только под контролем врачей, имеющих опыт терапии подобными препаратами.

При интактной наружной оболочке использование таблеток Бусульфана не представляет риска. Таблетки не следует делить на части. При использовании таблеток Бусульфана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.

Бусульфан следует отменить при появлении признаков токсического действия на легкие.

보통, бусульфан не применяют в комбинации с лучевой терапией или вскоре после нее.

Бусульфан неэффективен в стадии бластной трансформации (бластного криза).

Если пациенты с возможным токсическим поражением легких нуждаются в общей анестезии, то концентрацию вдыхаемого кислорода следует поддерживать на наиболее низком безопасном уровне; в послеоперационном периоде необходимо тщательно контролировать и поддерживать функцию внешнего дыхания.

Иммунизация живыми вакциными иммунокомпрометированных пациентов не рекомендуется.

У пациентов с хроническим миелолейкозом нередко отмечаются повышенные концентрации мочевой кислоты в крови и/или в моче, которые следует устранить перед назначением бусульфана. Во время лечения бусульфаном необходима профилактика гиперурикемии и мочекислой нефропатии, включая потребление достаточного количества жидкости и применение аллопуринола.

Следует соблюдать особую осторожность при применении бусульфана для лечения истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии, учитывая канцерогенные свойства препарата. При указанных заболеваниях не рекомендуется применять бусульфан у пациентов молодого возраста или при отсутствии симптомов. Если назначение бусульфана необходимо, то курсы терапии должны быть как можно короче.

При одновременном приеме бусульфана в стандартных дозах и итраконазола или метронидазола следует тщательно наблюдать пациента с целью своевременного выявления признаков токсичности бусульфана. Одновременный прием метронидазола и бусульфана в высоких дозах не рекомендуется. Назначение высоких доз бусульфана одновременно с итраконазолом оставляется на усмотрение лечащего врача и должно основываться на оценке соотношения риска и пользы.

При применении бусульфана в режиме высокодозной терапии пациентам следует принимать противосудорожные препараты с профилактической целью; предпочтительнее назначать препараты бензодиазепинового ряда, а не фенитоин.

환자, принимавших бусульфан, отмечались различные хромосомные аберрации. По заключению ВОЗ, существует причинно-следственная связь между применением бусульфана и развитием рака. 환자, длительно принимавших бусульфан, выявляли распространенную эпителиальную дисплазию, причем некоторые изменения были сходны с предраковыми. У нескольких пациентов, получавших бусульфан, описаны случаи развития злокачественных опухолей.

Накапливаются данные о том, что Бусульфан, как и другие алкилирующие средства, оказывает лейкозогенное действие. Хотя острый лейкоз, 아마, является компонентом естественного течения истинной полицитемии, длительная терапия алкилирующим средством может повысить риск его развития.

실험실 파라미터들의 모니터링

Во время лечения бусульфаном необходимо регулярно определять число форменных элементов крови во избежание выраженной миелосупрессии и необратимой аплазии костного мозга.

과다 복용

증상: проявлением острой дозолимитирующей токсичности бусульфана у человека является миелосупрессия. Основное проявление хронической передозировки препарата – угнетение костномозгового кроветворения и панцитопения.

치료: 알 수없는 해독제. 투 석 가능 (существует одно сообщение об успешном выведении бусульфана путем диализа). При наличии признаков гематотоксического действия проводят соответствующую поддерживающую терапию.

약물 상호 작용

Сочетание бусульфана с другими цитостатическими препаратами, оказывающими токсическое действие на легкие, может оказывать аддитивное токсическое действие на ткань легких.

Назначение фенитоина пациентам, принимающим бусульфан в высоких дозах, может привести к снижению миелосупрессивного эффекта последнего.

Одновременное применение бусульфана и итраконазола может снижать клиренс бусульфана примерно на 20%, с соответствующим возрастанием концентраций бусульфана в плазме. Метронидазол повышает минимальные концентрации бусульфана примерно на 80%. Флуконазол не влияет на клиренс бусульфана. По этой причине высокодозная терапия бусульфаном в комбинации с итраконазолом или метронидазолом сопровождается повышенным риском токсичности бусульфана.

환자, получающих высокодозную терапию бусульфаном в комбинации с циклофосфамидом, частота вено-окклюзивной болезни печени и других признаков токсичности данного режима уменьшается, если назначение первой дозы циклофосфамида откладывают более, 에 보다 24 ч после последнего приема бусульфана.

약국의 공급 조건

약물은 처방에 따라 해제.

조건 및 약관

약물은 C에서 25 ° 이상 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관해야합니다. 유통 기한 – 3 년. Не следует применять препарат после истечения срока годности, 패키지에.

Неиспользованные таблетки следует уничтожать в соответствии с правилами утилизации опасных и ядовитых веществ.