КОРАКСАН

활성 물질: Ivabradin
때 ATH: C01EB17
CCF: 협심증 약물. Селективный ингибитор If-каналов синусового узла
ICD-10 코드 (고백): i20
때 CSF: 01.12.06
제조업 자: Les Laboratoires Servier (프랑스)

투여 형태, 구성 및 포장

알약, 코팅 오렌지-핑크, 타원, 렌즈의, с насечками с двух боковых сторон и гравировкой на двух сторонах (한쪽 – лого фирмы, 다른 – цифра “5”).

첨가제: 유당 수화물, 마그네슘 스테아, 옥수수 전분, 말토 덱스트린, 콜로이드 무수 실리카, gipromelloza, 이산화 티탄 (E171), 마크로 골 6000, 글리세린, 산화철 노랑 (E172), 산화철 레드 (E172).

14 PC. – 물집 (1) – 종이 팩.
14 PC. – 물집 (2) – 종이 팩.
14 PC. – 물집 (4) – 종이 팩.

알약, 코팅 오렌지-핑크, 삼각형의, с гравировкой на двух сторонах (한쪽 – лого фирмы, 다른 – число “7.5”).

첨가제: 유당 수화물, 마그네슘 스테아, 옥수수 전분, 말토 덱스트린, 콜로이드 무수 실리카, gipromelloza, 이산화 티탄 (E171), 마크로 골 6000, 글리세린, 산화철 노랑 (E172), 산화철 레드 (E172).

14 PC. – 물집 (1) – 종이 팩.
14 PC. – 물집 (2) – 종이 팩.
14 PC. – 물집 (4) – 종이 팩.

약리 작용

협심증 약물. Механизм действия заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС.

Влияние на сердечную деятельность специфично для синусового узла, не затрагивает время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также сократительную способность миокарда. Процессы реполяризации желудочков остаются без изменения.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ihканалами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (예를 들어,, быстрая смена яркости) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает так называемый феномен изменения световосприятия (광시). Для фотопсии характерно проходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля.

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является его способность дозозависимого снижения ЧСС. Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 mg의 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутствие нарастания терапевтического эффекта), что снижает риск развития тяжелой, плохо переносимой брадикардии (인사 이하 40 U. / 분).

При назначении препарата в рекомендуемых дозах урежение ЧСС составляет примерно 10 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость (не вызывает отрицательный инотропный эффект) или процесс реполяризации желудочков. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT. В специальных исследованиях с участием более 100 пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса 30-45%) было продемонстрировано, что ивабрадин не влияет на сократимость миокарда.

Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была продемонстрирована в 4 이중 맹검, рандомизированных исследованиях (2 плацебо-контролируемых исследования и 2 сравнительных исследования с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях участвовало 3222 пациента с хронической стабильной стенокардией, 그 중 2168 получали ивабрадин.

확립 된, что ивабрадин в дозе 5 mg의 2 раза/сут оказывал благоприятное влияние на все показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 mg의 2 회 / 일. 특히, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 mg의 7.5 mg의 2 раза/сут был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин уже через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 mg의 2 회 / 일, при этом после дополнительного 3-месячного приема ивабрадина в дозе 7.5 mg의 2 раза/сут отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 초. В данном исследовании антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 세. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 mg의 7.5 mg의 2 раза/сут отмечалась в указанных исследованиях в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм ниже изолинии), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Режим дозирования с применением ивабрадина 2 раза/сут позволял обеспечить равную эффективность на протяжении 24 아니.

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 725 пациентов не показало какой-либо дополнительной эффективности ивабрадина при присоединении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (통해 12 시간 섭취 후), в то время как на пике активности (통해 3-4 시간 섭취 후) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана. В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития фармакологической толерантности отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома отмены не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на величину АД и ОПСС было незначительным и клинически не выраженным.

Устойчивое снижение ЧСС было продемонстрировано у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 년 (n=713). Никакого влияния на метаболизм глюкозы или липидов при этом не наблюдалось.

당뇨병 환자에서 (n=457) ивабрадин демонстрирует эффективность и безопасность, как и у других, сопоставимых по численности, групп пациентов.

약동학

Фармакокинетика ивабрадина является линейной при дозах от 0.5 에 24 mg의.

Ивабрадин очень хорошо растворяется в воде (>10 ㎎ / ㎖). Молекула ивабрадина представляется собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии (по данным исследований in vivo). 확립 된, что у человека основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.

흡수

После приема препарата внутрь ивабрадин быстро высвобождается из таблеток, а затем быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ.

씨_최대 혈장 농도는 후에 달성 1.5 ч после приема внутрь натощак. 생체 이용률은 약 40%, что обусловлено эффектом “첫 번째 패스” 간을 통해.

Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и повышает концентрацию в плазме крови с 20% 에 30%. Для уменьшения межиндивидуальной вариабельности препарат рекомендуется принимать во время еды.

분배

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%.V_디 에 관한 것입니다 100 L. 씨_SS^최대в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 mg의 2 раза/сут составляет приблизительно 22 NG / ㎖ (CV=29%). 평균 C_SS 플라즈마에 10 NG / ㎖.

대사

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления в присутствии изофермента CYP3А4. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S18982), его часть составляет 40% дозы исходного соединения и характеризуется аналогичными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии CYP3A4.

Ивабрадин обладает низким сродством к CYP3A4, при этом каких-либо признаков индукции или ингибирования фермента не отмечается. В связи с этим маловероятно, что ивабрадин изменяет метаболизм или концентрации субстратов CYP3A4 в плазме крови. 다른 한편으로는, комбинированное применение сильных ингибиторов или индукторов изоферментов системы цитохрома Р450 может значительно повлиять на концентрации ивабрадина в плазме крови.

공제

티_1/2 ивабрадина составляет в среднем приблизительно 2 아니 (70-75% AUC) и эффективный T_1/2 이다 11 아니. 총 정리 – 약 400 ㎖ / 분, почечный – 약 70 ㎖ / 분. Выведение метаболитов и незначительных количеств неизмененного вещества происходит с одинаковой скоростью почками и через ЖКТ. 약 4% принятой внутрь дозы выводится с мочой.

특별한 임상 상황에서 약물 동력학

Такие фармакокинетические параметры как AUC и величина С_최대 в плазме крови не имели существенных различий у пациентов старше 65 년, 연장자 75 лет и общей популяции.

Влияние почечной недостаточности (при КК от 15 에 60 ㎖ / 분) на кинетику ивабрадина минимально.

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-7 간경변증에 포인트) AUC ивабрадина и его активного метаболита на 20% 더, чем при нормальной функции печени.

Количество данных для пациентов с умеренной (7-9 간경변증에 포인트) печеночной недостаточностью не позволяет сделать заключение о применении ивабрадина у данной группы пациентов. Клинические данные по применению ивабрадина у больных с тяжелой (더 9 간경변증에 포인트) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют.

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что урежение ЧСС имеет прямую пропорциональную зависимость от увеличения в плазме крови концентраций ивабрадина и активного метаболита S18982 при уровнях дозирования вплоть до 15-20 mg의 2 회 / 일. При применении препарата в более высоких дозах замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости с концентрациями ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению эффекта плато. Высокий уровень концентрации ивабрадина, которого можно достичь при комбинации препарата с сильными ингибиторами CYP3A4, могут приводить к выраженному снижению ЧСС, однако этот риск снижается при комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4.

고백

— лечение стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов.

투약 처방

Терапия препаратом Кораксан^® рекомендована в качестве альтернативной для симптоматического лечения стабильной стенокардии у больных с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов.

Таблетки Кораксана^® предназначены для приема внутрь 2 раза/сут утром и вечером во время еды.

Средняя рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан^® 이다 10 밀리그램 / 일 (1 탭. 5 mg의 2 회 / 일). В зависимости от терапевтического эффекта через 3–4 недели применения препарата доза может быть повышена до 15 밀리그램 / 일 (1 탭. 7.5 mg의 2 회 / 일).

Если на фоне терапии величина ЧСС снижается до значений менее 50 уд./мин или у больного возникают симптомы, связанные с брадикардией (현기증 등, усталость или артериальная гипотензия), необходимо подобрать более низкую дозу препарата. Если при снижении дозы Кораксана^® величина ЧСС не нормализуется и остается на уровне менее 50 U. / 분, 약물은 중단되어야한다.

Применение Кораксана^® 에 환자 75 세 изучалось у ограниченного количества пациентов, поэтому для данной возрастной группы рекомендуется начинать лечение с начальной дозы 2.5 mg의 (1/2 탭. 로 5 mg의) 2 회 / 일. В дальнейшем возможно увеличение суточной дозы в зависимости от состояния пациента.

에 пациентов с нарушениями функции почек при CC > 15 ㎖ / 분 рекомендуется обычный режим дозирования.

Из-за недостатка клинических данных при CC < 15 ㎖ / 분 약물은 주의해서 투여해야 한다.

Не требуется какого-либо изменения режима дозирования препарата при 가벼운 간 불충분. Следует соблюдать осторожность при 적당 한 간 불충분. 에 중증의 간 기능 부전 прием препарата противопоказан, поскольку у данной группы пациентов исследования не проводились.

부작용

При изучении Кораксана^® в клинических исследованиях II-III фазы было обследовано приблизительно 5000 환자. Кораксан^® получали более 2900 환자.

비전의 기관의 일부에: 자주 (>1/10) – феномен изменения световосприятия (광시), отмечался у 14.5% пациентов и описывался как проходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. 보통, подобные явления инициировались резким изменением интенсивности освещения. 주로, фотопсия появлялась в первые 2 месяца лечения с последующим повторением и имела слабо или умеренно выраженную интенсивность. Появление фотопсии прекращалось как после завершения терапии, 그래서, 대부분의 경우에 (77.5%), и в период ее проведения. Только у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной отказа от лечения или изменения обычного распорядка дня. 자주 (>1/100, <1/10) – расплывчатость зрения.

심장 혈관 시스템: 자주 (>1/100, <1/10) – 서맥 (3.3% 환자, 특히 제의 2-3 치료의 달; 에 0.5% пациентов развивалась тяжелая брадикардия с ЧСС ниже или эквивалентной 40 U. / 분), AV-блокада 나는 степени, 심실 조기 박동; 때때로 (>1/1000, <1/100) – 심장의 고동, наджелудочковая экстрасистолия. Нижеперечисленные состояния, выявленные в процессе клинических исследований, возникали с одинаковой частотой как в группе пациентов, получающих ивабрадин, так и в группе сравнения, что предполагает связь с заболеванием как таковым, а не с приемом ивабрадина: 부 비 동 부정맥, 불안 정형 협심증, ухудшение течения стенокардии, 심방 세동, 심근 허혈, инфаркт миокарда и желудочковая тахикардия.

소화 시스템에서: 때때로 (>1/1000, <1/100) – 구역질, 변비, 설사.

전체 몸 가입일: 자주 (>1/100, <1/10) – 두통 (особенно в первый месяц терапии), 현기증, возможно связанное с брадикардией; 때때로 (>1/1000, <1/100) – головокружение, 호흡 곤란, 근육 경련.

실험실 매개 변수에서: 때때로(>1/1000, <1/100) – гиперурикемия, eozinofilija, повышение уровня креатинина в плазме крови.

금기

— ЧСС в покое ниже 60 U. / 분 (치료 전);

- 심장 성 쇼크;

- 급성 심근 경색;

- 심한 저혈압 (아래의 수축기 혈압 90 mmHg로. и диастолическое АД ниже 50 mmHg로.);

- 중증의 간 장애 (더 9 간경변증에 포인트);

- SSS;

- Sinoatrialynaya 봉쇄;

— хроническая сердечная недостаточность III и IV функционального класса по классификации NYHA (из-за отсутствия достаточного количества клинических данных);

— наличие искусственного водителя ритма;

- 불안 정형 협심증;

— AV-блокада III степени;

— одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (케토코나졸, 이트라코나졸), антибиотиками из группы макролидов (클라리스로 마이신, эритромицин для приема внутрь, josamycin, telithromycin), ингибиторы ВИЧ-протеаз (넬 피나 비르, 리토 나 비어) и нефазодон;

— повышенная чувствительность к ивабрадину или любому компоненту препарата.

임신과 수유

Кораксан^® 임신 중 금기. На данный момент отсутствуют какие-либо данные, относящиеся к применению Кораксана^® 임신 한 여성. IN 실험 연구 на репродуктивную функцию у животных были продемонстрированы эмбриотоксичные и тератогенные эффекты препарата. Потенциальный риск влияния на репродуктивную функцию у человека не установлен.

IN 실험 연구 발견, что ивабрадин выделяется с грудным молоком. В этой связи применение Кораксана^® 젖 분비 (모유 수유) 금기.

주의 사항

Кораксан^® не эффективен для лечения или профилактики сердечных аритмий. Его эффективность падает на фоне развития тахиаритмии (예를 들어,, 심실 또는 상심 실성 빈맥).

Кораксан^® не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмии) или другими типами аритмий, связанных с функцией синусового узла.

При терапии Кораксаном^® рекомендуется проводить регулярный контроль состояния пациента на предмет развития фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (예를 들어,, при осложненной стенокардии, выраженном сердцебиении, 부정맥) следует регулярно контролировать ЭКГ.

Кораксан^® не рекомендуют назначать пациентам с АV-блокадой II степени.

Применение Кораксана^® совместно с блокаторами кальциевых каналов, замедляющих ЧСС (верапамил или дилтиазем), не рекомендовано.

При применении Кораксана^® с нитратами, блокаторами кальциевых каналов — производными дигидропиридинового ряда (такими как амлодипин) никакого влияния на безопасность и эффективность терапии выявлено не было.

Перед назначением Кораксана^® пациент должен быть обследован на наличие хронической сердечной недостаточности. При наличии хронической сердечной недостаточности III и IV функционального класса по классификация NYHA Кораксан^® противопоказан из-за отсутствия достаточных данных об эффективности и безопасности применения препарата. Из-за недостаточного количества обследованных пациентов препарат следует назначать с осторожностью при асимптоматической дисфункции левого желудочка и при хронической сердечной недостаточности II функционального класса по классификации NYHA.

Не рекомендуется назначать препарат сразу после перенесенного инсульта, TK. отсутствуют данные по его применению в данный период.

Кораксан^® действует на функцию сетчатки глаза. В настоящее время нет каких-либо доказательств токсичного действия ивабрадина на сетчатку, и последствия длительного применения Кораксана^® в отношении сетчатки на сегодняшний день не известны. При возникновении не описанных в инструкции нарушений зрительных функций необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема Кораксана^®. Препарат следует принимать с осторожностью пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки.

준비는 유당을 포함한다, поэтому пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы и галактозы прием препарата Кораксан^® 권장하지 않음.

Из-за недостаточного количества клинических данных Кораксан^® следует назначать с осторожностью пациентам с мягкой и умеренной степенью артериальной гипотензии.

При употреблении грейпфрутового сока на фоне применения Кораксана^® отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 시대. В период терапии ивабрадином прием грейпфрутового сока и препаратов зверобоя продырявленного должен быть сведен до минимума.

Нет доказательств риска развития брадикардии на фоне приема Кораксана^® при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. 그럼에도 불구하고, из-за отсутствия достаточного количества данных при возможности следует отсрочить кардиоверсию, а прием Кораксана^® следует прекратить за 24 ч до ее проведения.

소아과에서 사용

Препарат Кораксан^® не рекомендуется применять у 세 미만의 어린이와 청소년 18 년, поскольку эффективность и безопасность его применения у данной возрастной группы не изучалась.

능력에 미치는 영향은 차량 및 관리 메커니즘을 구동하기

이는 도시 된, что в основном применение Кораксана^® не влияет на способность к управлению автомобилем, но в связи с возможностью появления фотопсии пациенту следует проявлять осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, 정신 반응의 높은 비율을 필요.

과다 복용

증상: тяжелая продолжительная брадикардия, плохо переносимая пациентами.

치료: тяжелой брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с неблагоприятными изменениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с в/в введением бета-адреномиметиков (이소 프레 날린). При необходимости следует рассмотреть возможность временной установки искусственного водителя ритма.

약물 상호 작용

При совместном применении с препаратом Кораксан^® 약제, увеличивающих интервал QT (퀴니 딘, disopyramide, 베 프리 딜, 소탈, ibutilid, 아미오다론, pimozid, зипрасидон, sertindole, Mefloquine, galofantrin, 펜타 미딘, 시사 프라이드, эритромицин в/в), возможно усиление урежения ЧСС, поэтому при необходимости совместного назначения следует проводить тщательный контроль состояния сердечно-сосудистой системы (такие комбинации не рекомендуются).

Ивабрадин метаболизируется в печени изоферментом CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного изофермента. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов изофермента CYP3A4. В то же время ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 вступают во взаимодействие с ивабрадином и влияют на его метаболизм и фармакокинетические свойства. 그것은 발견, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают концентрацию ивабрадина в плазме. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови повышает риск развития выраженной брадикардии.

Одновременное применение с сильными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450, такими как противогрибковые средства группы азолов (케토코나졸 200 mg의 1 시간 / 일), 이트라코나졸), антибиотики макролиды (클라리스로 마이신, эритромицин пероральный, josamycin /1 G 2 раза/сут/, telithromycin), HIV protease 억제제 (넬 피나 비르, 리토 나 비어), нефазодон повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 시간 (такие комбинации противопоказаны).

Комбинированное применение ивабрадина и средств, урежающих ЧСС, дилтиазема или верапамила хорошо переносилось пациентами и сопровождалось повышением концентрации ивабрадина в 2-3 시대, при этом дополнительное урежение ЧСС составляло примерно 5 U. / 분 (이 조합은 사용하지 않는 것이 좋습니다).

Одновременное применение Кораксана^® и ингибиторов CYP3A4 умеренного действия (예를 들어,, flukonazola) может привести к значительному урежению ЧСС (прием Кораксана^® 복용량을 시작합니다 2.5 mg의 2 회 / 일, а при ЧСС менее 60 уд./мин необходим тщательный врачебный контроль.

Индукторы CYP3A4, 리팜피신과 같은, 바르비 투르 산염, фенитоин и растительные препараты, 세인트 존스 워트를 포함 (클 perforatum), при совместном применении с Кораксаном^® могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать применения препарата в более высокой дозе.

При совместном применении было продемонстрировано отсутствие клинически выраженного эффекта на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина следующих лекарственных средств: 프로톤 펌프 저해제 (오메프라졸, 란소프라졸), ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (비아그라), HMG-CoA 환원 효소 억제제 (simvastatin), 칼슘 채널 차단제 – производных дигидропиридинового ряда (암로디핀, lacidipin), дигоксина и варфарина. 표시, что ивабрадин не оказывает клинически выраженного эффекта на фармакокинетику симвастатина, amlodipina, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

В пилотном исследовании III фазы применение указанных ниже лекарственных средств не имело специальных ограничений, в связи с чем они могут назначаться в комбинации с ивабрадином без особых мер предосторожности: ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 이뇨제, нитраты короткого и пролонгированного действия, HMG-CoA 환원, 피 브레이트, ингибиторы протонового насоса, 경구 혈당 강하제, ацетилсалициловая кислота и других антитромботические средства.

약국의 공급 조건

약은 처방에 의해 사용할 수.

조건 및 약관

약물은 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관해야합니다. 특별한 보관 조건이 필요하지 않습니다. 유통 기한 – 3 년. 만료 날짜 후에 사용 하지 마십시오, 패키지에.