DAKOGEN
활성 물질: Decitabine
때 ATH: L01B
CCF: 항암제. Antimetaʙolit
ICD-10 코드 (고백): D46
때 CSF: 22.02.03
제조업 자: 존슨 & 존슨 주 (러시아)
제약 양식, 구성 및 포장
주입을위한 솔루션 발륨 в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.
| 1 FL. | |
| decitabin | 50 mg의 |
첨가제: 인산이 수소 칼륨, 수산화 나트륨.
무색 유리 병 볼륨 20 ml의 (1) – 종이 팩.
약리 작용
항암제, antimetaʙolit. Decitabine – 천연 뉴 클레오 시드 아날로그 2′-데 옥시 시티 딘, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. 이는 도시 된, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. DNA 탈 메틸화는 유전자의 발현을 복원. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.
Зафиксированные комплексы фермент ДНК – метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки.
Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, индуцирование апоптоза, также могут быть результатом эффектов децитабина.
Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.
약동학
흡수
У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 밀리그램 / M2 시 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; 평균 C최대 플라즈마에 0.459±0.100 мкг/мл, средняя AUC – 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 또는 30 밀리그램 / M2/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.
분배
V디 децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг.
Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).
대사
Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.
공제
적게 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 밀리그램 / M2 시 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. 평균 T1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.
특별한 임상 상황에서 약물 동력학
Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.
고백
— миелодиспластический синдром всех типов.
투약 처방
Первый цикл лечения
권장량은 15 밀리그램 / M2 путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 을위한 시간 3 일. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.
Последующие циклы лечения
Циклы повторяют каждые 6 주. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект.
Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.
Если для восстановления гематологических показателей (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 태양., то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:
— для восстановления требуется более 6, но менее 8 태양.: введение Дакогена откладывают на срок до 2 태양., после этого лечение возобновляют в дозе 11 밀리그램 / M2 모든 8 아니 (33 밀리그램 / M2/디, kursovaya 용량 – 99 밀리그램 / M2);
— для восстановления требуется более 8, но менее 10 태양.: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 태양., после этого лечение возобновляют в дозе 11 밀리그램 / M2 모든 8 아니 (33 밀리그램 / M2/디, kursovaya 용량 – 99 밀리그램 / M2). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, в зависимости от клинических показаний.
При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) содержание сывороточного креатинина >177 밀리몰 / ℓ; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) 급성 감염, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.
노인 환자 препарат назначают в той же дозе, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.
Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом
Дакоген – цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.
В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 주 사용 멸균 수 ml의; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% 염화나트륨, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, 보다 15 мин после этого.
Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% 염화나트륨, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч перед введением.
Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.
부작용
На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 단계, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 단계. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.
테이블. 가장 흔한 부작용, наблюдавшиеся у ≥ 10% 환자, получавших Дакоген во 2 과 3 фазах клинических исследований
| 부작용 | 3 фаза клинических исследований | 2 단계, исследование А | 2 단계, исследование В | |
| Группа, получавшая Дакоген (n =83): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа стандартной терапии (n =81): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа, получавшая Дакоген (n =66): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа, получавшая Дакоген (n =98): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | |
| 조혈 계에서 | ||||
| 호중구 감소증 | 75 (90) | 58 (72) | 5 (8) | 10 (10) |
| 혈소판 감소증 | 74 (89) | 64 (79) | 0 (0) | 11 (11) |
| 빈혈증 | 68 (82) | 60 (74) | 2 (3) | 5 (5) |
| Фебрильная нейтропения | 24 (29) | 5 (6) | 8 (12) | 18 (18) |
| 백혈구 감소증 | 23 (28) | 11 (14) | 0 | 3 (3) |
| 림프절 병증 | 10 (12) | 6 (7) | 0 | 1 (1) |
| 백혈병 | 9 (11) | 11 (14) | 0 | 0 |
| 소화 시스템에서 | ||||
| 구역질 | 35 (42) | 13 (16) | 26 (39) | 35 (36) |
| 변비 | 29 (35) | 11 (14) | 13 (20) | 14 (14) |
| Диарея неуточненная | 28 (34) | 13 (16) | 16 (24) | 23 (23) |
| Рвота неуточненная | 21 (25) | 7 (9) | 10 (15) | 12 (12) |
| Боль в животе неуточненная | 12 (14) | 5 (6) | 10 (15) | 9 (9) |
| Сыпь на слизистой оболочке ротовой полости | 11 (13) | 4 (5) | 4 (6) | 0 |
| 구염 | 10 (12) | 5 (6) | 4 (6) | 5 (5) |
| 소화 불량 | 10 (12) | 1 (1) | 3 (5) | 1 (1) |
| 복수 | 8 (10) | 2 (2) | 2 (3) | 0 |
| 고빌리루빈혈증 | 12 (14) | 4 (5) | 0 | 1 (1) |
| Общее состояние и реакции в месте инъекции | ||||
| 열 | 44 (53) | 23 (28) | 40 (61) | 34 (35) |
| 주변 부종 | 21 (25) | 13 (16) | 6 (9) | 12 (12) |
| 떨림 | 18(22) | 14 (17) | 4 (6) | 2 (2) |
| Отек неуточненный | 15 (18) | 5 (6) | 8 (12) | 7 (7) |
| 지정되지 않은 고통 | 11 (13) | 5 (6) | 3 (5) | 6 (6) |
| 혼수 | 10 (12) | 3 (4) | 1 (2) | 0 |
| 쓰림 | 9 (11) | 0 (0) | 0 | 0 |
| 감염 | ||||
| 폐렴 | 18 (22) | 11 (14) | 8 (12) | 15 (15) |
| 봉와직염 | 10 (12) | 6 (7) | 2 (3) | 1 (1) |
| Кандидоз неуточненный | 8 (10) | 1 (1) | 0 | 0 |
| 단순 포진 | 4 (5) | 4 (5) | 14 (21) | 11(11) |
| 검사 소견 | ||||
| Повышение уровня мочевины в крови | 8 (10) | 1 (1) | 0 | 0 |
| 대사 | ||||
| Гипергликемия неуточненная | 27 (33) | 16 (20) | 1 (2) | 0 |
| Гипоальбуминемия | 20 (24) | 14 (17) | 0 | 1 (1) |
| Gipomagniemiya | 20 (24) | 6 (7) | 0 | 0 |
| Kaliopenia | 18 (22) | 10 (12) | 4 (6) | 6 (6) |
| Гиперкалиемия | 11 (13) | 3 (4) | 0 | 0 |
| 신경성 식욕 부진증 | 13 (16) | 8 (10) | 2 (3) | 7 (7) |
| 근골격계의 편 | ||||
| 관절통 | 17 (20) | 8 (10) | 3 (5) | 5 (5) |
| 사지에 통증 | 16 (19) | 8 (10) | 3 (5) | 8 (8) |
| Боли в пояснице | 14 (17) | 5 (6) | 6 (9) | 10 (10) |
| 중추 및 말초 신경계에서 | ||||
| 두통 | 23 (28) | 11 (14) | 15 (23) | 24 (24) |
| 현기증 | 15 (18) | 10 (12) | 8 (12) | 9 (9) |
| 감각저하 | 9 (11) | 1 (1) | 0 | 0 |
| 불면증 | 23 (28) | 11 (14) | 3 (5) | 3 (3) |
| 혼동 | 10 (12) | 3 (4) | 1 (2) | 1 (1) |
| 호흡 | ||||
| 기침 | 33 (40) | 25 (31) | 12 (18) | 19 (19) |
| 인두염 | 13 (16) | 6 (7) | 1 (2) | 6 (6) |
| Хрипы в легких | 12 (14) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Gipoksiya | 8 (10) | 4 (5) | 0 | 0 |
| 피부과 반응 | ||||
| Экхимозы | 18 (22) | 12 (15) | 1 (2) | 2 (2) |
| Сыпь неуточненная | 16 (19) | 7 (9) | 5 (8) | 2 (2) |
| Эритема | 12 (14) | 5 (6) | 7 (11) | 4 (4) |
| Кожные поражения неуточненные | 9 (11) | 3 (4) | 0 | 0 |
| 가려움 | 9 (11) | 2 (2) | 4 (6) | 7 (7) |
| 점상 | 32 (39) | 13 (16) | 7 (11) | 14 (14) |
| Бледность кожных покровов | 19 (23) | 10 (12) | 0 | 0 |
금기
- 임신;
- 수유;
— повышенная чувствительность к децитабину.
FROM 주의 применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.
임신과 수유
Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (모유 수유).
Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.
가임기 여성 в период лечения Дакогеном, 과 партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности. При необходимости назначения препарата при беременности, 과, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.
В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, значительное уменьшение количества сперматозоидов, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.
알 수없는, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, 필요한 경우, 수유 중 사용은 모유 수유의 종료 문제를 결정해야.
주의 사항
Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 밀리몰 / ℓ, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 밀리몰 / ℓ.
Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.
Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.
Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов, но по возможности реже, 예를 들어,, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.
Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.
소아과에서 사용
Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.
과다 복용
증상: введение препарата в высоких дозах (예를 들어,, 300 밀리그램 / M2/ 동안 3 일, циклами по 6 주) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. 환자, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.
치료: 특별한 해독제는 없다. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.
약물 상호 작용
Специальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.
Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, TK. 케이미디엄 (константа Михаэлиса) для децитабина относительно велика (250 M). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови.
또한 기대할 수있다, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. 알려진, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (содержание тромбоцитов <100 000/ L) и тромбоэмболическими осложнениями, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/L) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.
약국의 공급 조건
약물은 처방에 따라 해제.
조건 및 약관
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. 유통 기한 - 3 년.
