Decitabine

때 ATH:
L01B

약리 작용.

항 종양 제, antimetaʙolit, 천연 뉴 클레오 시드 아날로그 2′-데 옥시 시티 딘, 이는 DNA methyltransferase의 효소 억제제. 메틸화 및 탈 메틸화는 유전자 발현의 조절과 연결된. 사이트에 근접 또는 유전자의 프로모터 영역의 메틸화의 전사를 억제. DNA 탈 메틸화는 유전자의 발현을 복원. 유전자 활성화 detsitabinom, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и др. злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и др. генов, чей эффект распространяется на многие типы опухолей. Комплексы фермент ДНК-метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки. Результатом эффектов децитабина могут быть преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, индуцирование апоптоза. Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.

약동학

При инфузии 100 мг/кв.м в течение 1 아니, концентрация в плазме во время инфузии увеличивается, затем снижается двухфазно; Сmax — 0,359–0,559 мкг/мл, AUC — 320–496 нг х ч/мл. 환자, получающих 72-часовую инфузию в дозе 20, 25 또는 30 мг/кв.м/сут, AUC — 385–701, 645–841, 619–867 нг х ч/мл соответственно. 유통의 볼륨 (при Css) — 3,17–6,01 л/кг. Связь с белками — менее 1%. Основной путь метаболизма — дезаминирование цитидин-дезаминазой, присутствующей в печени, в гранулоцитах, эпителии кишечника, 혈장. Исследования in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом ферментов цитохрома Р450 печени человека. При инфузии 100 мг/кв.м в течение 1 ч общий клиренс 104–147 мл/мин/кг (превышает печеночный кровоток), что свидетельствует о наличии внепеченочного метаболизма децитабина . Конечный T1/2 — 30–40 мин. Выводится с мочой в основном в виде метаболитов, 적게 1% - 변경되지 않은.

고백

Миелодиспластический синдром всех типов.

금기

과민성, 임신, 젖 분비.

주의하여.

Почечная/печеночная недостаточность.

일괄 처리

Первый цикл: в/в непрерывно 15 мг/кв.м в течение 3 ч каждые 8 ч в течение 3-х дней (премедикация противорвотными ЛС в стандартных дозах).

Циклы через 6 태양 (최소한의 4 태양) можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект. Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего анализа крови.

Если для восстановления гематологических показателей (нейтрофилов до 1000/мкл и более, тромбоцитов до 50000/мкл и более) требуется более 6 주, то следующий цикл откладывают, дозу временно снижают по следующему алгоритму: если для восстановления требуется 6–8 нед, введение откладывают до 2 태양, 복용량을 11 мг/кв.м каждые 8 아니 (33 мг/кв.м/сут, на курс — 99 밀리그램 / M); если для восстановления требуется 8–10 нед, и в случае, если заболевание не прогрессирует (проводят обследование), введение откладывают еще на 2 태양; 복용량 주입 11 мг/кв.м каждые 8 아니 (33 мг/кв.м в сут, на курс — 99 밀리그램 / M).

В следующих циклах дозу можно сохранить или увеличить, в зависимости от клинических показаний.

При концентрации креатинина более 177 밀리몰 / ℓ, показателя АЛТ и общего билирубина, превышающих в 2 раза верхнюю границу нормы, острой инфекции, обострения хронической инфекций, неконтролируемого инфекционного процесса, лечение возобновляют после их устранения.

부작용

신경계에서: 두통, 현기증, giperesteziya, 불면증, 혼동.

호흡: 기침, 인두염, хрипы в легких, gipoksiya.

조혈 측으로부터: 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈증, 열 병 호 중구 감소 증, 백혈구 감소증.

소화 시스템에서: 구역질, 변비, 설사, 구토, 복통, сыпь на слизистой оболочке полости рта, 구염, 소화 불량, 복수.

근골격계의 편: 관절통, 사지에 통증, 허리.

피부에: 반상 출혈, 발진, эritema, кожные поражения неуточненные, 가려움, 점상, 창백함.

현지 반응: 주사 부위의 통증.

다른: 신경성 식욕 부진증, 열, 말초 부종, 떨림, отек неуточненный, боль неуточненная, 림프절, 혼수, 폐렴, 피하 조직의 염증, кандидоз неуточненный, 단순 포진.

검사 소견: giperglikemiâ, 저 알부민 혈증, gipomagniemiya, kaliopenia, 고 칼륨 혈증, повышение мочевины в крови.

과다 복용.

증상: 중증 골수 억제, включая отсроченную нейтропению, 혈소판 감소증, гиперкреатининемию.

치료: 증상.

약물 상호 작용

Децитабин метаболизируется цитидин-дезаминазой, 그러나, возможность взаимодействия с др. субстратами фермента мала, TK. Кт (константа Михаэлиса) децитабина относительно велика (250 M). Связь с белками плазмы менее 1%, поэтому взаимодействие, обусловленное вытеснением ЛС из мест связывания с белками, ничтожно мало.

Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться др. 항 종양 약물.

Монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (тромбоцитов менее 100000/мкл) и тромбоэмболическими осложнениями (усиливаются при одновременном применении др. противоопухолевых ЛС). Следует сопоставлять риск и пользу комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными для выявления кровотечения и симптомов тромбоэмболии.

주의 사항.

Применение препарата сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении, поэтому для последующих циклов лечения следует корректировать дозу и время начала цикла. Необходимо учитывать раннее применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых, противовирусных ЛС для лечения предполагаемой инфекции. Миелосупрессия и усиление нейтропении в 1 과 2 циклах не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома. Общий клинический анализ крови проводят с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов (по возможности перед каждым циклом лечения).

Перед началом лечения оценивают функцию печени и концентрацию креатинина в крови.

Во время лечения и 2 мес после, мужчинам и женщинам рекомендуется использование надежной контрацепции. В доклинических исследованиях отмечалось снижение веса, нарушение гистологии яичек, значительное уменьшение количества сперматозоидов, снижение частоты беременности и увеличение частоты потери оплодотворенной яйцеклетки.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо воздержаться от беременности, то же относится к партнершам мужчин, получающих лечение. При лечении во время беременности, следует проинформировать пациентку о вреде для плода.

알 수없는, выводится ли децитабин и его метаболиты с грудным молоком (из-за возможного развития серьезных побочных эффектов у грудных детей, 정지 모유 수유의 가능성을 논의해야, 어머니를 치료 할 필요가 주어진).