MIMPARA

活物質: シナカルセト
ときATH: H05BX01
CCF: Antiparatireoidny薬
ICD-10コード (証言): C75.0, E21
ときCSF: 15.05.03
メーカー: AMGEN EUROPE B.V. (オランダ)

製薬 FORM, 組成物および包装

タブレット, フィルム コーティング 薄緑, オーバル, 黒インクで碑文”AMGEN” 一方の側と “30” 反対側の.

賦形剤: アルファ化トウモロコシデンプ​​ン, 微結晶セルロース, ポビドン, crospovidon, コロイド状二酸化ケイ素, ステアリン酸マグネシウム.

シェルの構成: オパドライIIグリーン (ラクトース一水和物, 15cPгипромеллоза, 二酸化チタン, トリアセチン, インジゴカルミンアルミニウムレーキ, 酸化鉄黄), Opadryクリア (гипромеллоза6cP, マクロゴール 400), カルナバワックス; インク – opakodブラック (シェラック (20% エステル化), 酸化鉄ブラック).

14 Pc. – 水疱 (1) – 段ボールパック.
14 Pc. – 水疱 (2) – 段ボールパック.
14 Pc. – 水疱 (6) – 段ボールパック.

タブレット, フィルム コーティング 薄緑, オーバル, 黒インクで碑文”AMGEN” 一方の側と “60” 反対側の.

賦形剤: アルファ化トウモロコシデンプ​​ン, 微結晶セルロース, ポビドン, crospovidon, コロイド状二酸化ケイ素, ステアリン酸マグネシウム.

シェルの構成: オパドライIIグリーン (ラクトース一水和物, 15cPгипромеллоза, 二酸化チタン, トリアセチン, インジゴカルミンアルミニウムレーキ, 酸化鉄黄), Opadryクリア (гипромеллоза6cP, マクロゴール 400), カルナバワックス; インク – opakodブラック (シェラック (20% エステル化), 酸化鉄ブラック).

14 Pc. – 水疱 (1) – 段ボールパック.
14 Pc. – 水疱 (2) – 段ボールパック.
14 Pc. – 水疱 (6) – 段ボールパック.

タブレット, フィルム コーティング 薄緑, オーバル, 黒インクで碑文”AMGEN” 一方の側と “90” 反対側の.

賦形剤: アルファ化トウモロコシデンプ​​ン, 微結晶セルロース, ポビドン, crospovidon, コロイド状二酸化ケイ素, ステアリン酸マグネシウム.

シェルの構成: オパドライIIグリーン (ラクトース一水和物, 15cPгипромеллоза, 二酸化チタン, トリアセチン, インジゴカルミンアルミニウムレーキ, 酸化鉄黄), Opadryクリア (гипромеллоза6cP, マクロゴール 400), カルナバワックス; インク – opakodブラック (シェラック (20% エステル化), 酸化鉄ブラック).

14 Pc. – 水疱 (1) – 段ボールパック.
14 Pc. – 水疱 (2) – 段ボールパック.
14 Pc. – 水疱 (6) – 段ボールパック.

* 国際的な非商標名, WHOが推奨 – シナカルセト.

薬理作用

Antiparatireoidnoe手段.

Kaltsiychuvstvitelnyeレセプター, 副甲状腺細胞の表面に位置します, 副甲状腺ホルモンの分泌の重要な調節因子であります (PTG). Tsinakaltsetは、カルシウム擬態薬作用を有します, 直接PTHのレベルを低下させます, 細胞外カルシウムに対する受容体の感受性を増加させます. 血清中の還元カルシウム含有量に関連したPTHの低下.

PTHレベルの低下は、濃度tsinakaltsetaと相関します. まもなくtsinakaltsetaのPTHレベルを受信した後に低下し始めます: 最大の減少は約起こります 2-6 時間の投与後, Cに対応します_マックス シナカルセト. その後、濃度がtsinakaltsetaを減少し始めます, レベルは、PTHの間に増加します 12 時間の投与後, 投薬計画するとき、その後、PTH抑制は、日間隔の終わりまで同じレベルで約まま 1 回/日. 薬物のMimpara臨床試験におけるPTHレベルは、投与間隔の終了時に測定しました。.

血清カルシウム濃度の安定した位相に達した後、薬剤の投与間隔全体にわたって一定のままで.

二次性副甲状腺機能亢進症

持続3つの臨床試験 6 ヶ月 (二重盲検法, プラセボを対照としました) 二次性副甲状腺機能亢進症の制御されない形で末期腎nedostatochnoctiと診断された患者で実施, 透析 (1136 患者).

インタクト副甲状腺ホルモンの濃度の平均初期指標 (IPTG) で 3 臨床研究でした 733 と 683 pg / mlで (77.8 と 72.4 ピコモル/リットル) それぞれのグループtsinakaltsetaとプラセボ、, 66% 患者は、ベースラインでのビタミンDを受け, より 90% 薬を服用, svyazıvayuşçïeリン酸.

患者, tsinakaltsetを取ります, iPTHの有意な減少が認められました, カルシウムのx P (カルシウム·リン積) 血清, プラセボ群の患者と比較して、カルシウムとリンの含有量, 誰が標準的な治療を受けました. iPTH及びCaのx Pのレベルの低下は、全体にわたって維持しました 12 治療のヶ月. TsinakaltsetはiPTHレベルの低下しました, カルシウムのx P, 関係なく、最初のiPTHまたはCa X Pのカルシウムとリンのレベル, 透析体制 (血液透析上の腹膜透析), 透析の期間, とビタミンDの使用.

骨代謝のマーカーのレベルの非有意な減少に関連したPTHレベルの低下 (骨特異的アルカリホスファターゼ, N-телопептидов, 骨代謝回転および骨髄線維症). データプールのレトロスペクティブ分析, に基づいて収集 6 カプラン·マイヤーを使用し、12ヶ月の臨床試験, 骨折および副甲状腺のパラメータは、対照群と比較してグループtsinakaltsetaに低かったです.

患者での予備研究, 慢性腎臓病 (XBP) と二次性副甲状腺機能亢進症, ない透析, を示しています, 同様にPTHのレベルが低下しtsinakaltset, 末期腎不全と診断された患者の両方で (TSPN) と二次性副甲状腺機能亢進症, 透析.

しかし、透析前の段階効力における腎nedostatochnoctyu患者に対して確立されていません, セキュリティ, 最適な投与量およびターゲット療法. これらの研究は示しました, CKDを有する患者において, ない透析および受信tsinakaltsetに, 低カルシウム血症のリスクが高い患者に比べて存在します, 末期腎不全を有します, tsinakaltsetと受信透析, それは、カルシウム及び/又は残存腎機能のより低い初期レベルに起因し得ます.

Paraŝito​​vidnyh癌腺

主な研究で 29 患者: 21 副甲状腺癌と診断された患者, 8 - 制御されていない一次性副甲状腺機能亢進症と (手術のための手術の失敗や禁忌の後) tsinakaltsetは介して受信しました 2 年 (治療の期間は平均でした 188 日).

Tsinakaltsetはの用量で適用されます 30 ミリグラム 2 回/日 90 ミリグラム 4 毎日回/日. 主な目的は≥1ミリグラム/ dLの血清カルシウムのレベルを低減することでした (≥0.25ミリモル/リットル). 副甲状腺癌の平均カルシウムと診断された患者は、と共に減少し 14.5 ミリグラム/デシリットル 12.4 ミリグラム/ dLの (3.6 ミリモル/リットル – 3.1 ミリモル/リットル). で 15 から 21 副甲状腺癌の患者は≥1ミリグラム/デシリットルで血清カルシウムの減少となりました (≥ 0.25 ミリモル/リットル).

薬物動態

吸収

経口投与後、C_マックス tsinakaltseta血漿レベルは、約達成しました 2-6 いいえ. 空腹時tsinakaltsetaで絶対的バイオアベイラビリティ, 異なる研究の結果を比較することによって確立, それは約でした 20-25%. 食品と薬物Mimparaは、生物学的利用能のtsinakaltsetaを約50〜80％を増加させ. 食品中の脂肪の含有量にかかわらず観察tsinakaltseta血漿中濃度のような増加.

УвеличениеAUCиC_マックス tsinakaltsetaは、用量範囲で本質的に直線的に発生します 30-180 ミリグラム 1 回/日. 上記の用量で 200 MGは、吸収飽和を観察しました, おそらく低い溶解性に起因します. 薬物動態パラメータは、時間とともに変化していないtsinakaltseta.

配布

C言語_SS 内に達成tsinakaltseta 7 累積を最小限に抑えて日. そこに大きなV_(d) 約 1000 L, 広い分布を示します. 約Tsinakaltset 97% 血漿タンパク質に結合し、赤血球中の最低レベルに分布しています.

代謝

参加はCYP3A4とCYP1A2アイソザイムでTsinakaltsetは、主に代謝さ (CYP1A2の役割は、臨床的方法により確認されていません). 主要代謝物, 血液中に検出されました, 非アクティブな. in vitroでの研究によれば、, tsinakaltsetはCYP2D6の強力な阻害剤であります. しかし、濃度で, 臨床設定で達成されます, tsinakaltsetは、他のイソ酵素の活性を阻害しません (T中. いいえ. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) CYP1A2のではなく、誘導物質, CYP2C19はCYP3A4をи. 健康なボランティアの導入後 75 MG標識された線量放射性同位元素法, tsinakaltsetは、コン​​ジュゲート、続いて迅速かつ広範な酸化的代謝を受けます.

控除

T_1/2 初期段階は、約です 6 いいえ, 最終段階で – から 30 へ 40 いいえ.

代謝物は主に腎臓で排泄されます: 約 80% 用量は尿中に発見され、 15% カレー.

特別な臨床状況における薬物動態

高齢患者tsinakaltseta薬物動態の研究では、臨床的に有意差が認められました, 年齢に関連しました.

軽度の腎不全患者における薬物動態プロファイルtsinakaltseta, 中等度および重度、患者, 血液透析または腹膜透析に, パラメータに匹敵します, 健康なボランティアで観察されました.

軽度の肝障害は、薬物動態のtsinakaltsetaに有意な効果を持っていません. 正常な肝機能、平均AUCのグループと比較して約tsinakaltsetaました 2 適度に肝機能障害を有するグループ内倍高いです, 約 4 重度の肝不全で倍高いです. 平均T_1/2 それぞれ中等度および重度の肝障害の増加を有する患者においてtsinakaltseta 33% と 70%. 肝障害は、タンパク質の結合には影響しませんtsinakaltseta. 各患者のための投与量の選択は、有効性と安全性のパラメータに基づいて行われるので, 肝障害を有する患者のための追加の用量調節を行うことが必要とされません.

クリアランスtsinakaltsetaは、女性に低くすることができます, 男性より. 用量の選択は、個別に行うので、, これは、患者の性別に応じて追加の用量調節を行うことが必要とされません.

Tsinakaltsetaの薬物動態は、より若い患者で研究されていません 18 年.

クリアランスレベルは、喫煙者の方が高いtsinakaltseta, 非喫煙者より. 明らかに, これは、代謝の誘導によるものです, опосредованногоCYP1A2. 患者は、治療中に喫煙を停止するか、起動した場合, tsinakaltseta血漿レベルが変化することがあり、投与量の調節が必要とされます.

証言

- 末期腎疾患患者における二次性副甲状腺機能亢進症, 透析;

- 副甲状腺癌患者​​における高カルシウム血症;

- 薬との併用療法において、, связывающимифосфатыи/иливитаминD.

投薬計画

薬物は食事と一緒に、またはすぐに食後経口的に摂取することを推奨します, 生物学的利用能以来tsinakaltsetaは食物と一緒に薬を服用することによって増加されます. 錠剤は、全体として解釈されるべきです.

二次性副甲状腺機能亢進症

成人および高齢者 (> 65 年)

Mimparaの推奨開始用量 30 ミリグラム 1 回/日.

用量調整は、すべての実施すべきです 2-4 最大週間 180 ミリグラム 1 回/日, それによって患者, にあり 透析 これは、PTG範囲の必要なレベルを達成しました 150-300 pg / mlで (15.9-31.8 ミリモル/リットル), コンテンツiPTHによって定義されます. PTHレベルの決意ではなく、以前に行われるべきです, より 12 投与後時間. PTHのレベルを評価する際に現行のガイドラインに準拠する必要があります.

PTHレベルの測定が行われるべきです 1-4 治療または補正量の開始後数週間. あなたはPTHレベル監視の維持用量を受信したときに一回程度実施されるべきです 1-3 月の. PTHレベルを測定するためには、iPTHの内容やbiointaktnogo PTHを使用することができます (biPTG). Mimparaによる治療は、iPTHとbiPTGとの関係を変化させません.

滴定中に頻繁に血清中のカルシウムのレベルを監視するために必要な, T中. いいえ. スルー 1 治療または補正量の開始後一週間. 血清カルシウムの維持用量レベルに達するとほぼ決定されるべきです 1 月に1回. 血清中のカルシウム濃度が正常範囲未満に減少した場合, あなたは適切な措置を講じなければなりません.

併用治療薬をリン酸塩結合剤および/またはビタミンDを使用して, これは、必要に応じて調整する必要があります.

Paraŝito​​vidnyh癌腺

成人および高齢者 (> 65 年)

Mimparaの推奨開始用量 30 ミリグラム 2 回/日.

用量調整は、すべての実施すべきです 2-4 次の週シーケンスは投与量を変更します: 30 ミリグラム 2 回/日, 60 ミリグラム 2 回/日, 90 ミリグラム 2 回/日と 90 ミリグラム 3-4 ULNまたはこのレベルを下回る血清中のカルシウムの濃度を減少させるために必要な回数/日. 最大投与量, 臨床試験で使用されています, ました 90 ミリグラム 4 回/日.

血清カルシウムのレベルを決定することは行われるべきです 1 治療または補正量の開始後一週間. 血清中のカルシウムレベルの維持量に到達する毎に2〜3ヶ月に決定されます. 薬剤の最大用量までの用量を調節した後、血清カルシウムの定期的な監視であるべきです. それは、血清カルシウムの臨床的に有意な減少を維持することができない場合, 治療の終了を決定してください.

治療する場合 患者 肝不全 開始用量は変更する必要はありません. 注意して薬を処方 肝不全、および平均の患者 厳しいです. これは、注意深く用量漸増および長期治療の​​ために治療中に監視されるべきです.

副作用

二次性副甲状腺機能亢進症

制御された臨床試験では、データは、から得られました 656 患者, 薬を服用Mimpara, と 470 患者, までのためのプラセボ 6 ヶ月. 最も頻繁に観察される吐き気 (31% グループtsinakaltseta; 19% プラセボ) と嘔吐 (27% グループtsinakaltseta; 15% プラセボ). 吐き気や嘔吐は、重症度が軽度から中等度であり、そしてほとんどの場合、短命でした. 望ましくない影響の発展のために治療の中止は、によるもので, 主に, toshnotoy (1% プラセボ; 5% グループtsinakaltseta) と嘔吐 (<1% プラセボ; 4% シナカルセト).

副作用, 仮にtsinakaltsetaに関連付けられています, プラセボ群と比較して治療群における副作用の有病率を考えると, 二重盲検臨床試験の間に観察されました, 以下の基準に基づいて下記の: 多くの場合 (>1/10); 多くの場合 (>1/100, <1/10); 時々 (>1/1000, <1/100); まれに (>1/10 000, <1/1000); まれに (<1/10 000).

消化器系の一部: 多くの場合 – 吐き気, 嘔吐, 食欲不振; 時々 – 消化不良, 下痢.

中枢および末梢神経系から: 多くの場合 – 目まい, 知覚障害; 時々 – 痙攣.

筋骨格系の一部に: 多くの場合 – 筋肉痛.

内分泌系の一部に: 多くの場合 – テストステロンレベルの低下.

皮膚科の反応: 多くの場合 – 発疹.

アレルギー反応: 時々 – 過敏性反応.

その他: 多くの場合 – 疲労, 低カルシウム血症.

Paraŝito​​vidnyh癌腺

この患者集団におけるMimparaの安全性プロファイルは、一般的に一貫性の画像です, 慢性腎疾患を有する患者において観察され. 最も一般的な副作用は、吐き気や嘔吐しました.

市販後調査

心不全の患者においてとtsinakaltsetを受けます, 市販後調査中, 特異体質の登録個別のケース, ここで低血圧および/または心不全の悪化があります.

禁忌

- 小児および青年期まで 18 年;

-準備コンポーネントに対する過敏症.

妊娠·授乳期

妊娠tsinakaltsetaでの使用に関する臨床データ. 妊娠のアプリケーションが場合でのみ可能です。, 胎児に対する潜在的なリスクよりも母の退職給付見込み額.

ヒトでは、これまで未開拓割り当てるtsinakaltseta母乳.

必要に応じて、授乳中の使用が母乳育児の終了の問題を決定する必要があります.

IN 実験的研究 ウサギショーにおける薬物の前臨床試験で, 胎盤関門を横断tsinakaltset. 動物が妊娠に直接悪影響を示さありませんでした, 出産や出生後の発達. そこには、何の胎児毒性を明らかにしませんでした, 妊娠雌ラットとウサギの実験で催奇形性はありません, 用量でラット胚における体重減少を除い, 妊娠中の女性の発信者毒性.

Tsinakaltsetは、授乳中のラットで乳汁中に排泄しました, ミルク/血漿の高濃度比があるとき.

注意事項

間に 3 CKDの患者の研究, 透析, それは明らかにしました: u 5% 各群の患者, 未処理またはプラセボMimpara, 治療の開始時に痙攣発作についての情報を記録しました. これらの研究を行うことで、発作はで観察されました 1.4% 患者, Mimparaを受け取ります, と 0.4% プラセボ群の患者. 不明な痙攣で報告された差異の理由が、, 発作の閾値は、血清カルシウムの有意に減少したレベルで減少しました.

心不全の患者, tsinakaltsetを取ります, 個別のケースの特異体質登録市販後調査中, 低血圧および/または心不全の悪化, tsinakaltsetomとの因果関係を完全には排除できません, しかし、血清中のカルシウムのレベルの減少に起因し得ます. 臨床研究は示しています, で発生する低血圧 7% 患者, tsinakaltsetを取ります, と 12% 患者, プラセボ, ならびに心不全における 2% 患者, tsinakaltset治療またはプラセボ.

Mimparaによる処置は、血清カルシウムレベルを有する患者において実行されるべきではありません (アルブミンについて調整) 正常範囲の下限未満. tsinakaltsetは、血清カルシウムを低下させるので、, 低カルシウム血症の発症に関連して患者の注意深い監視を実行するために必要な. CKDと診断された患者において、, 透析, 血清中の薬物Mimparaカルシウムレベルをしながら 4% 場合によっては、以下でした 7.5 ミリグラム/ dLの (1.875 ミリモル/リットル).

低カルシウム血症の場合には, 血清カルシウムを上昇させます, あなたは、カルシウム含有リン吸着剤を使用することができます, ビタミンDおよび/または透析液中のカルシウム濃度の補正を行います. 持続的な低カルシウム血症は、投与量を減らすかMimparaの服用を中止する必要がある場合. 低カルシウム血症の潜在的な症状は、感覚異常であってもよいです, mialgii, 痙攣, テタニーと痙攣.

Tsinakaltset CKDと診断された患者のために示されていません, ない透析, 低カルシウム血症のリスク増加に関連して (血清カルシウム <8.4 ミリグラム/ dLのか <2.1 ミリモル/リットル) 患者と比較, 透析, それは、より低い初期のカルシウムのレベルおよび/または残存腎機能の存在に起因し得ます.

以下PTH濃度の慢性抑制に, の約 1.5% インタクトPTHの分析のための通常の上限値から, 低回転骨疾患を発症することがあり. PTHレベルが推奨範囲より小さくなる場合, Mimparaバックグラウンド療法を受けている患者は、用量および/またはビタミンDを減少させるべきか、治療を中止します.

テストステロンのレベルは、多くの場合、TSPNの患者の正常範囲を下回っています. TSPN患者を含む臨床試験のデータ, 透析, 示します, 遊離テストステロンのレベルが減少したこと, 平均, オン 31.3% 患者, Mimparaを受け取ります, と 16.3% プラセボ群の患者の上で 6 治療開始後ヶ月. テストステロンの減少の血清レベルの臨床的意義がインストールされていません.

重度の肝不全の患者は二次ので、 (チャイルド·ピュー分類上), 血漿中tsinakaltsetaレベルとすることができます 2-4 倍高いです, このような患者は、治療中の注意Mimparaと肝機能の注意深い監視と薬を服用する必要があります.

CYP3A4および/またはCYP1A2の強力な阻害剤又は誘導物質でMimparaの同時使用は、用量調節を必要とするかもしれません.

血漿中濃度tsinakaltseta喫煙者は、代謝の誘導の結果として低くすることができます, アイソザイムCYP1A2の参加を得て行われています. あなたは、用量調節が必要な場合があります, 患者が開始または治療tsinakaltsetom中に喫煙を停止した場合.

車および管理メカニズムを駆動する能力への影響

車や使用機械を駆動する能力の薬物の効果に関する研究が行われていません.

実験的研究の結果

前臨床試験は、任意の遺伝毒性を示さありませんでした, 何の発がん性tsinakaltsetaありません. 安全範囲, 毒性学的研究によると, これは、十分に狭​​いです, 動物実験では用量制限因子は、低カルシウム血症だったので. 白内障と白内障の開発は反復投与でげっ歯類の研究における毒性学的および発癌性の間に観察されました. しかし、このような現象は、イヌまたはサルでの実験または臨床試験において観察されませんでした, 白内障形成に照らして監視. 既知の, 白内障は、低カルシウム血症の結果として発生する可能性がげっ歯類.

過剰摂取

症状: 低カルシウム血症 (可能な感覚異常, mialgii, 痙攣, テタニーと痙攣).

治療: 対症療法と支持療法であるべきです, 低カルシウム血症の症状をモニター. 高tsinakaltseta結合タンパク質の程度ので、, 血液透析は、過剰摂取で効果的な治療アプローチではありません.

薬物相互作用

tsinakaltset上の他の薬物の影響

ЦинакалцетчастичнометаболизируетсяизоферментомCYP3A4. ケトコナゾールとの同時処理 (CYP3A4の強力な阻害剤) 用量 200 ミリグラム 2 回/日程度tsinakaltseta濃度の増加をもたらしました 2 回. これは、用量を調節する必要があるかもしれません, 治療中の患者が開始または強力な阻害剤を服用停止した場合 (ケトコナゾール, イトラコナゾール, テリスロマイシン, ボリコナゾール, リトナビル) 酵素活性の誘導物質または (リファンピシン).

実験的研究では、in vitroで ショー, そのtsinakaltsetは、部分的にイソ酵素CYP1A2の参加を得て代謝します. 喫煙はCYP1A2の活性を刺激します. tsinakaltsetaのクリアランス 36-38% 喫煙者の方が高いです, 非喫煙者より. CYP1A2の阻害剤の効果 (フルボキサミン, シプロフロキサシン) 血漿中tsinakaltseta濃度が検討されていません. あなたは、用量調節が必要な場合があります, 患者が開始と治療中/喫煙または開始を停止した場合に/ CYP1A2の強力な阻害剤の同時受信を停止.

薬物動態は、炭酸カルシウムを使用しながら変化していないtsinakaltseta (odnokratnaya線量 1500 ミリグラム), セベラマー (2400 ミリグラム 3 回/日), パントプラゾール (80 ミリグラム 1 回/日).

効果は、他の薬剤をtsinakaltseta

TsinakaltsetはCYP2D6の強力な阻害剤であります. 薬の場合, CYP2D6метаболизирующиеся, 彼らは狭い治療指数を有しており、投与量を個別に選択を必要とします (flekainid, プロパフェノン, メトプロロール, デシプラミン, nortryptylyn, クロミプラミン), 薬物Mimparaを服用しながら、投与量の補正が必要な場合があります.

同時に線量tsinakaltsetaを取ります 90 ミリグラム 1 デシプラミンと時間/日 (三環系抗鬱薬, CYP2D6метаболизирующийся) 用量 50 MGはデシプラミンへの暴露のレベルを上昇させます 3.6 回 (90% CI3.0, 4.4) アクティブCYP2D6代謝の患者.

複数の経口tsinakaltsetaはワルファリンの薬物動態や薬力学に影響を及ぼさありませんでした (プロトロンビン時間及び第VII因子によって測定).

Rのtsinakaltsetaの薬物動態には影響はありません- 患者のSワルファリンと不在自己誘導酵素は、複数回投与以下のことを示し, そのtsinakaltsetないCYP3A4の誘導物質, CYP1A2илиCYP2C9учеловека.

薬局の供給条件

薬物は、処方の下でリリースされて.

条件と用語

薬剤は、Cまたは30°以上の子供の手の届かないところに保存する必要があります. 貯蔵寿命 – 4 年.