KORAKSAN

活物質: イバブラジン
ときATH: C01EB17
CCF: 抗狭心症薬. Селективный ингибитор If-каналов синусового узла
ICD-10コード (証言): i20
ときCSF: 01.12.06
メーカー: レ Laboratoires Servier (フランス)

医薬品の形式, 構成とパッケージング

タブレット, コー​​ティングされました オレンジ、ピンク, オーバル, レンズ状の, с насечками с двух боковых сторон и гравировкой на двух сторонах (片側に – лого фирмы, 別の – 図 “5”).

賦形剤: ラクトース一水和物, ステアリン酸マグネシウム, コー​​ンスターチ, マルトデキストリン, コロイド状無水シリカ, ポリマー, 二酸化チタン (E171), マクロゴール 6000, グリセロール, 酸化鉄黄 (E172), 酸化鉄赤 (E172).

14 Pc. – 水疱 (1) – 段ボールパック.
14 Pc. – 水疱 (2) – 段ボールパック.
14 Pc. – 水疱 (4) – 段ボールパック.

タブレット, コー​​ティングされました オレンジ、ピンク, 三角, с гравировкой на двух сторонах (片側に – лого фирмы, 別の – число “7.5”).

賦形剤: ラクトース一水和物, ステアリン酸マグネシウム, コー​​ンスターチ, マルトデキストリン, コロイド状無水シリカ, ポリマー, 二酸化チタン (E171), マクロゴール 6000, グリセロール, 酸化鉄黄 (E172), 酸化鉄赤 (E172).

14 Pc. – 水疱 (1) – 段ボールパック.
14 Pc. – 水疱 (2) – 段ボールパック.
14 Pc. – 水疱 (4) – 段ボールパック.

薬理作用

抗狭心症薬. Механизм действия заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС.

Влияние на сердечную деятельность специфично для синусового узла, не затрагивает время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также сократительную способность миокарда. Процессы реполяризации желудочков остаются без изменения.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ihканалами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (例えば, быстрая смена яркости) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает так называемый феномен изменения световосприятия (光視症). Для фотопсии характерно проходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля.

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является его способность дозозависимого снижения ЧСС. Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 ミリグラム 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутствие нарастания терапевтического эффекта), что снижает риск развития тяжелой, плохо переносимой брадикардии (HR少ないです 40 U /分).

При назначении препарата в рекомендуемых дозах урежение ЧСС составляет примерно 10 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость (не вызывает отрицательный инотропный эффект) или процесс реполяризации желудочков. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT. В специальных исследованиях с участием более 100 пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса 30-45%) было продемонстрировано, что ивабрадин не влияет на сократимость миокарда.

Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была продемонстрирована в 4 二重盲検法, рандомизированных исследованиях (2 плацебо-контролируемых исследования и 2 сравнительных исследования с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях участвовало 3222 пациента с хронической стабильной стенокардией, その 2168 получали ивабрадин.

設立, что ивабрадин в дозе 5 ミリグラム 2 раза/сут оказывал благоприятное влияние на все показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 ミリグラム 2 回/日. 特に, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 ミリグラム 7.5 ミリグラム 2 раза/сут был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин уже через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 ミリグラム 2 回/日, при этом после дополнительного 3-месячного приема ивабрадина в дозе 7.5 ミリグラム 2 раза/сут отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 秒. В данном исследовании антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 と古いです. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 ミリグラム 7.5 ミリグラム 2 раза/сут отмечалась в указанных исследованиях в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм ниже изолинии), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Режим дозирования с применением ивабрадина 2 раза/сут позволял обеспечить равную эффективность на протяжении 24 いいえ.

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 725 пациентов не показало какой-либо дополнительной эффективности ивабрадина при присоединении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (スルー 12 摂取後時間), в то время как на пике активности (スルー 3-4 摂取後時間) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана. В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития фармакологической толерантности отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома отмены не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на величину АД и ОПСС было незначительным и клинически не выраженным.

Устойчивое снижение ЧСС было продемонстрировано у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 年 (n=713). Никакого влияния на метаболизм глюкозы или липидов при этом не наблюдалось.

糖尿病の患者では (n=457) ивабрадин демонстрирует эффективность и безопасность, как и у других, сопоставимых по численности, групп пациентов.

薬物動態

Фармакокинетика ивабрадина является линейной при дозах от 0.5 へ 24 ミリグラム.

Ивабрадин очень хорошо растворяется в воде (>10 mg / mlの). Молекула ивабрадина представляется собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии (по данным исследований in vivo). 設立, что у человека основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.

吸収

После приема препарата внутрь ивабрадин быстро высвобождается из таблеток, а затем быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ.

C言語_マックス 血漿レベルは、後に達成します 1.5 ч после приема внутрь натощак. バイオアベイラビリティは約 40%, что обусловлено эффектом “初回通過” 肝臓を通ります.

Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и повышает концентрацию в плазме крови с 20% へ 30%. Для уменьшения межиндивидуальной вариабельности препарат рекомендуется принимать во время еды.

配布

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%.V_(d) についてです 100 L. C言語_SS^マックスв плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 ミリグラム 2 раза/сут составляет приблизительно 22 NG / mlの (CV=29%). 平均 C_SS プラズマ中にあります 10 NG / mlの.

代謝

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления в присутствии изофермента CYP3А4. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S18982), его часть составляет 40% дозы исходного соединения и характеризуется аналогичными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии CYP3A4.

Ивабрадин обладает низким сродством к CYP3A4, при этом каких-либо признаков индукции или ингибирования фермента не отмечается. В связи с этим маловероятно, что ивабрадин изменяет метаболизм или концентрации субстратов CYP3A4 в плазме крови. 一方, комбинированное применение сильных ингибиторов или индукторов изоферментов системы цитохрома Р450 может значительно повлиять на концентрации ивабрадина в плазме крови.

控除

T_1/2 ивабрадина составляет в среднем приблизительно 2 いいえ (70-75% AUC) и эффективный T_1/2 あります 11 いいえ. 総クリアランス – 約 400 ml /分, почечный – 約 70 ml /分. Выведение метаболитов и незначительных количеств неизмененного вещества происходит с одинаковой скоростью почками и через ЖКТ. 約 4% 尿中に投与量が表示されます内部を採用.

特別な臨床状況における薬物動態

Такие фармакокинетические параметры как AUC и величина С_マックス в плазме крови не имели существенных различий у пациентов старше 65 年, シニア 75 лет и общей популяции.

Влияние почечной недостаточности (KK中から 15 へ 60 ml /分) на кинетику ивабрадина минимально.

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-7 チャイルド·ピュー上の点) AUC ивабрадина и его активного метаболита на 20% 良いです, чем при нормальной функции печени.

Количество данных для пациентов с умеренной (7-9 チャイルド·ピュー上の点) печеночной недостаточностью не позволяет сделать заключение о применении ивабрадина у данной группы пациентов. Клинические данные по применению ивабрадина у больных с тяжелой (もっと 9 チャイルド·ピュー上の点) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют.

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что урежение ЧСС имеет прямую пропорциональную зависимость от увеличения в плазме крови концентраций ивабрадина и активного метаболита S18982 при уровнях дозирования вплоть до 15-20 ミリグラム 2 回/日. При применении препарата в более высоких дозах замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости с концентрациями ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению эффекта плато. Высокий уровень концентрации ивабрадина, которого можно достичь при комбинации препарата с сильными ингибиторами CYP3A4, могут приводить к выраженному снижению ЧСС, однако этот риск снижается при комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4.

証言

— лечение стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов.

投薬計画

Терапия препаратом Кораксан^® рекомендована в качестве альтернативной для симптоматического лечения стабильной стенокардии у больных с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов.

Таблетки Кораксана^® предназначены для приема внутрь 2 раза/сут утром и вечером во время еды.

Средняя рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан^® あります 10 mg /日 (1 タブ. 5 ミリグラム 2 回/日). В зависимости от терапевтического эффекта через 3–4 недели применения препарата доза может быть повышена до 15 mg /日 (1 タブ. 7.5 ミリグラム 2 回/日).

Если на фоне терапии величина ЧСС снижается до значений менее 50 уд./мин или у больного возникают симптомы, 徐脈に関連付けられています。 (このようなめまいなど, усталость или артериальная гипотензия), необходимо подобрать более низкую дозу препарата. Если при снижении дозы Кораксана^® величина ЧСС не нормализуется и остается на уровне менее 50 U /分, 薬物は中止すべきです.

Применение Кораксана^® u 患者 75 と古いです изучалось у ограниченного количества пациентов, поэтому для данной возрастной группы рекомендуется начинать лечение с начальной дозы 2.5 ミリグラム (1/2 タブ. 上 5 ミリグラム) 2 回/日. В дальнейшем возможно увеличение суточной дозы в зависимости от состояния пациента.

で пациентов с нарушениями функции почек при CC > 15 ml /分 рекомендуется обычный режим дозирования.

Из-за недостатка клинических данных при CC < 15 ml /分 薬は注意して投与する必要があります.

Не требуется какого-либо изменения режима дозирования препарата при легкой печеночной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при умеренной печеночной недостаточности. に 重度の肝不全 прием препарата противопоказан, поскольку у данной группы пациентов исследования не проводились.

副作用

При изучении Кораксана^® в клинических исследованиях II-III фазы было обследовано приблизительно 5000 患者. Кораксан^® получали более 2900 患者.

ビジョンの臓器の一部に: 多くの場合 (>1/10) – феномен изменения световосприятия (光視症), отмечался у 14.5% пациентов и описывался как проходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. 通常, подобные явления инициировались резким изменением интенсивности освещения. 主に, фотопсия появлялась в первые 2 месяца лечения с последующим повторением и имела слабо или умеренно выраженную интенсивность. Появление фотопсии прекращалось как после завершения терапии, そう, ほとんどの場合 (77.5%), とその実装の間. のみ 1% 患者photopsias外観は、治療の拒否の原因となったか、通常の日常のルーチンを変更します. 多くの場合 (>1/100, <1/10) – ぼやけた視界.

心臓血管系: 多くの場合 (>1/100, <1/10) – 徐脈 (3.3% 患者, 特に最初の 2-3 治療のヶ月; u 0.5% пациентов развивалась тяжелая брадикардия с ЧСС ниже или эквивалентной 40 U /分), AV-блокадаIстепени, 心室早期のビート; 時々 (>1/1000, <1/100) – ハートビート, 上室性不整脈. Нижеперечисленные состояния, выявленные в процессе клинических исследований, возникали с одинаковой частотой как в группе пациентов, получающих ивабрадин, так и в группе сравнения, что предполагает связь с заболеванием как таковым, а не с приемом ивабрадина: 洞性不整脈, 不安定狭心症, 狭心症の悪化, 心房細動, 心筋虚血, инфаркт миокарда и желудочковая тахикардия.

消化器系の一部: 時々 (>1/1000, <1/100) – 吐き気, 便秘, 下痢.

全体として身体から: 多くの場合 (>1/100, <1/10) – 頭痛の種 (特に治療の最初の月で), 目まい, おそらく徐脈に関連します; 時々 (>1/1000, <1/100) – головокружение, 息切れ, 筋肉のけいれん.

検査値から: 時々(>1/1000, <1/100) – гиперурикемия, eozinofilija, повышение уровня креатинина в плазме крови.

禁忌

— ЧСС в покое ниже 60 U /分 (治療前);

- 心原性ショック;

- 急性心筋梗塞;

- 重度の低血圧 (以下の収縮期血圧 90 mmHgの. и диастолическое АД ниже 50 mmHgで。);

- 重度の肝障害 (もっと 9 チャイルド·ピュー上の点);

- SSS;

- Sinoatrialynaya遮断;

— хроническая сердечная недостаточность III и IV функционального класса по классификации NYHA (из-за отсутствия достаточного количества клинических данных);

— наличие искусственного водителя ритма;

- 不安定狭心症;

— AV-блокада III степени;

— одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (ケトコナゾール, イトラコナゾール), антибиотиками из группы макролидов (クラリスロマイシン, эритромицин для приема внутрь, dzhozamitsin, テリスロマイシン), HIV プロテアーゼ阻害剤 (ネルフィナビル, リトナビル) ・ ネファゾドントピラマート;

— повышенная чувствительность к ивабрадину или любому компоненту препарата.

妊娠·授乳期

Кораксан^® 妊娠中には禁忌. На данный момент отсутствуют какие-либо данные, относящиеся к применению Кораксана^® 妊娠中の女性で. IN 実験的 調査 на репродуктивную функцию у животных были продемонстрированы эмбриотоксичные и тератогенные эффекты препарата. Потенциальный риск влияния на репродуктивную функцию у человека не установлен.

IN 実験的 調査 見つかりました, что ивабрадин выделяется с грудным молоком. В этой связи применение Кораксана^® 授乳 (授乳) 禁忌の.

注意事項

Кораксан^® не эффективен для лечения или профилактики сердечных аритмий. Его эффективность падает на фоне развития тахиаритмии (例えば, Najeludockova または心室頻拍).

Кораксан^® не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмии) или другими типами аритмий, связанных с функцией синусового узла.

При терапии Кораксаном^® рекомендуется проводить регулярный контроль состояния пациента на предмет развития фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (例えば, при осложненной стенокардии, 表現の動悸, 不整脈) следует регулярно контролировать ЭКГ.

Кораксан^® не рекомендуют назначать пациентам с АV-блокадой II степени.

Применение Кораксана^® совместно с блокаторами кальциевых каналов, 心拍数を遅く (верапамил или дилтиазем), не рекомендовано.

При применении Кораксана^® с нитратами, блокаторами кальциевых каналов — производными дигидропиридинового ряда (такими как амлодипин) никакого влияния на безопасность и эффективность терапии выявлено не было.

Перед назначением Кораксана^® пациент должен быть обследован на наличие хронической сердечной недостаточности. При наличии хронической сердечной недостаточности III и IV функционального класса по классификация NYHA Кораксан^® противопоказан из-за отсутствия достаточных данных об эффективности и безопасности применения препарата. Из-за недостаточного количества обследованных пациентов препарат следует назначать с осторожностью при асимптоматической дисфункции левого желудочка и при хронической сердечной недостаточности II функционального класса по классификации NYHA.

Не рекомендуется назначать препарат сразу после перенесенного инсульта, TK. отсутствуют данные по его применению в данный период.

Кораксан^® действует на функцию сетчатки глаза. В настоящее время нет каких-либо доказательств токсичного действия ивабрадина на сетчатку, и последствия длительного применения Кораксана^® в отношении сетчатки на сегодняшний день не известны. При возникновении не описанных в инструкции нарушений зрительных функций необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема Кораксана^®. Препарат следует принимать с осторожностью пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки.

В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы и галактозы прием препарата Кораксан^® お勧めできません.

Из-за недостаточного количества клинических данных Кораксан^® следует назначать с осторожностью пациентам с мягкой и умеренной степенью артериальной гипотензии.

При употреблении грейпфрутового сока на фоне применения Кораксана^® отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 回. В период терапии ивабрадином прием грейпфрутового сока и препаратов зверобоя продырявленного должен быть сведен до минимума.

Нет доказательств риска развития брадикардии на фоне приема Кораксана^® при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. それにもかかわらず, из-за отсутствия достаточного количества данных при возможности следует отсрочить кардиоверсию, а прием Кораксана^® 中止すべきです 24 h する前に.

小児科での使用

Препарат Кораксан^® не рекомендуется применять у 歳未満の小児および青年 18 年, поскольку эффективность и безопасность его применения у данной возрастной группы не изучалась.

車および管理メカニズムを駆動する能力への影響

これは、示されました, что в основном применение Кораксана^® не влияет на способность к управлению автомобилем, но в связи с возможностью появления фотопсии пациенту следует проявлять осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, 精神運動反応の高い速度を必要とします.

過剰摂取

症状: тяжелая продолжительная брадикардия, плохо переносимая пациентами.

治療: тяжелой брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с неблагоприятными изменениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с в/в введением бета-адреномиметиков (イソプレナリン). При необходимости следует рассмотреть возможность временной установки искусственного водителя ритма.

薬物相互作用

При совместном применении с препаратом Кораксан^® 薬物, QT間隔を増加させます (キニジン, dizopiramid, ベプリジル, ソタロール, iʙutilid, アミオダロン, pimozid, ジプラシドン, セルチンドール, mefloxin, galofantrin, ペンタミジン, シサプリド, でエリスロマイシン/), возможно усиление урежения ЧСС, поэтому при необходимости совместного назначения следует проводить тщательный контроль состояния сердечно-сосудистой системы (такие комбинации не рекомендуются).

Ивабрадин метаболизируется в печени изоферментом CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного изофермента. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов изофермента CYP3A4. В то же время ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 вступают во взаимодействие с ивабрадином и влияют на его метаболизм и фармакокинетические свойства. それが発見されました, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают концентрацию ивабрадина в плазме. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови повышает риск развития выраженной брадикардии.

Одновременное применение с сильными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450, такими как противогрибковые средства группы азолов (ケトコナゾール 200 ミリグラム 1 回/日), イトラコナゾール), антибиотики макролиды (クラリスロマイシン, 経口エリスロマイシン, dzhozamitsin /1 G 2 раза/сут/, テリスロマイシン), HIVプロテアーゼ阻害剤 (ネルフィナビル, リトナビル), нефазодон повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 時間 (такие комбинации противопоказаны).

Комбинированное применение ивабрадина и средств, урежающих ЧСС, дилтиазема или верапамила хорошо переносилось пациентами и сопровождалось повышением концентрации ивабрадина в 2-3 回, при этом дополнительное урежение ЧСС составляло примерно 5 U /分 (この組み合わせはお勧めしません).

Одновременное применение Кораксана^® и ингибиторов CYP3A4 умеренного действия (例えば, flukonazola) может привести к значительному урежению ЧСС (прием Кораксана^® 服用から始めるべきです 2.5 ミリグラム 2 回/日, а при ЧСС менее 60 уд./мин необходим тщательный врачебный контроль.

CYP3A4 誘導剤, такие как рифампицин, バルビツール酸塩, フェニトインとハーブの準備, セイヨウオトギリソウを含む (セイヨウオトギリソウ), при совместном применении с Кораксаном^® могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать применения препарата в более высокой дозе.

При совместном применении было продемонстрировано отсутствие клинически выраженного эффекта на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина следующих лекарственных средств: プロトンポンプ阻害剤 (オメプラゾール, ランソプラゾール), ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (sil′denafil), HMG-CoA還元酵素 (シンバスタチン), カルシウムチャネル遮断薬 – производных дигидропиридинового ряда (アムロジピン, ラシジピン), дигоксина и варфарина. の表示, что ивабрадин не оказывает клинически выраженного эффекта на фармакокинетику симвастатина, amlodipina, lacidipina, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

В пилотном исследовании III фазы применение указанных ниже лекарственных средств не имело специальных ограничений, в связи с чем они могут назначаться в комбинации с ивабрадином без особых мер предосторожности: ACE阻害剤, アンジオテンシン II 受容体拮抗薬, 利尿薬, нитраты короткого и пролонгированного действия, HMG-CoA還元酵素, フィブラート系薬, プロトンポンプ阻害剤, 経口 gipoglikemicakie を意味します。, ацетилсалициловая кислота и других антитромботические средства.

薬局の供給条件

製剤は、処方箋で提供されています.

条件と用語

薬は子供の手の届かないところに保存する必要があります. 特別な保管条件は必要ありません. 貯蔵寿命 – 3 年. 有効期限後に使用しないでください, パッケージの.