ダルナビル

ときATH:
J05AE10

薬理作用

殺ウイルス剤, HIV プロテアーゼ阻害剤 1 タイプ ( HIV -1). 薬は選択的にギャグ ingibiruet poliproteinov 分割 – ポル ・ HIV に感染しました。 вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц. Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ -1 (КD 4.5 X 10-12 M). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

薬物動態

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

吸収

После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется из ЖКТ. Cmax дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2.5-4.0 いいえ. Абсолютная биодоступность дарунавира при приеме внутрь в однократной дозе 800 мг составила около 37% и увеличивалась примерно до 82% リトナビルの存在下で (100 ミリグラム 2 回/日). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 ミリグラム 2 回/日).

При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% 以下, чем при приеме во время еды.

従って, таблетки дарунавира следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, 健康な人に比べて. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями α1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Вследствие этого большие количества дарунавира связываются с α1-кислым гликопротеина плазмы и, それによって, увеличивает концентрацию дарунавира в плазме.

配布

Связывание дарунавира с белками плазмы (преимущественно с α1-кислым гликопротеином) についてです 95%.

代謝

Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени изоферментами системы цитохрома P450, почти исключительно изоферментом CYP3А4. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A в печени и, それによって, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме. В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму.

調査, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, 見つかりました, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность которых в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

控除

После одного приема 14С-дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 周りのmg 79.5% と 13.9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41.2% と 7.7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный T1/2 дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после в/в введения в дозе 150 мг составил 32.8 л/ч без ритонавира и 5.91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

特別な臨床状況における薬物動態

Исследования фармакокинетики дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей еще не завершены, и поэтому в настоящее время имеющихся данных недостаточно для рекомендации той или иной дозы. Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 年. В этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 と古いです. Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16.8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым. Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, 何についてですか 7.7% принятой дозы дарунавира выделялось с мочой в неизмененном виде.

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 ml /分, n = 20). Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

証言

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусные препараты (複雑な治療で).

投薬計画

薬は、経口投与. Препарат дарунавир всегда следует назначать в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Для взрослых рекомендуемая доза дарунавира составляет 600 ミリグラム 2 раза/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 ミリグラム 2 回/日; комбинацию принимают во время еды. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. リトナビル (100 ミリグラム 2 回/日) применяют с целью оптимизации фармакокинетики дарунавира.

ありそうもありません, что дальнейшее повышение дозы дарунавира или ритонавира может вызывать дополнительное клинически значимое усиление противовирусной активности. В настоящее время нет данных о применении комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому конкретные рекомендации по режиму дозирования для этой категории пациентов не определены.

У пациентов с нарушениями функции почек коррекции доз комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.

副作用

Частота определения побочных эффектов: 多くの場合 (>10%), 多くの場合 (>1%, <10%), 時々 (> 0.1% と <1%). При расчете частоты учитывали побочные эффекты по меньшей мере средней тяжести (2 степени и более), которые имели возможную причинную связь с лечением комбинацией дарунавир/ритонавир.

代謝: часто – гипертриглицеридемия; 時々 – 食欲不振, 高コレステロール血症, 脂質異常症, 糖尿病, сниженный аппетит, 肥満, перераспределение жира, giponatriemiya, 多渇症. Комбинированная антиретровирусная терапия может также вызывать инсулинорезистентность, гипергликемию и гиперлактатемию. Комбинированная аитиретровирусная терапия с использованием ингибиторов протеазы ВИЧ-инфицированных пациентов может сопровождаться перераспределением жира в организме (脂肪異栄養症), которое проявляется утратой периферического и лицевого подкожного жира, 腹内および内臓脂肪の増加, гипертрофией молочных желез и скоплением жира в области задней поверхности шеи.

中枢および末梢神経系から: しばしば頭痛; 時々 – 混乱, 見当識障害, 易刺激性, эмоциональная нестабильность, 悪夢, アラーム, perifericheskayaニューロパチー, gipesteziya, 記憶障害, 知覚異常, 眠気, tranzitornayaのishemicheskaya攻撃.

消化器系の一部: 多くの場合 – 下痢, 嘔吐, 吐き気, 腹部の痛み, 便秘; 時々 – 鼓腸, 腹部膨張, 口渇, 消化不良.

聴覚器官の一部に: иногда – головокружение.

心臓血管系: 心筋梗塞, 頻脈, 動脈性高血圧.

呼吸器系: 時々 – 息切れ, 咳, Ikotech.

筋骨格系の一部に: 時々 – 関節痛, 四肢の痛み, 筋肉痛, остеопения, 骨粗しょう症. 患者, получающих ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, может повышаться уровень креатинкиназы, возникать миозит и редко – raʙdomioliz.

泌尿器系: 時々 – 急性腎不全, 腎結石症, 多尿症.

生殖器系: иногда – гинекомастия. 皮膚科の反応: 時々 – リポアトロフィ, 寝汗, 湿疹, 脱毛症, 多汗症, 斑点状丘疹. アレルギー反応: 時々 – アトピー性皮膚炎, toksikodermiya, 薬物性皮膚炎; 少数例で – 多形性紅斑, スティーブンス·ジョンソン症候群.

検査値から: 副作用 3 と 4 степени тяжести у пациентов, впервые получавших лечение комбинацией дарунавир/ритонавир – TG のレベルを上げる (8.6%), amilazы (6.6%), 総コレステロール (4.9%), GGT (3.8%), APTTの増加 (3.6%), повышение уровня липазы (3.5%), ゴールド (2.4%), 行為 (2.2%) и снижение числа лейкоцитов (6.4%), процентного содержания нейтрофилов (4.7%), общего абсолютного числа нейтрофилов (4.2%) и числа лимфоцитов (3.8%). Другие нарушения лабораторных показателей наблюдались менее чем у 2% 患者. その他: иногда – фолликулит, 疲労, 発熱, 疲労, 寒気, 温熱療法, 末梢浮腫.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. ВИЧ-инфицированные пациенты с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С.

У данной категории пациентов лечение комбинацией дарунавир/ритонавир не сопровождается более высокой частотой побочных эффектов и изменениями лабораторных показателей, по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами без инфекции вирусом гепатита В и/или гепатита С.

Фармакокинетика дарунавира и ритонавира у полиинфицированных пациентов была сходна с таковой у пациентов с моноинфекцией ВИЧ. Пациентов с ВИЧ-инфекцией рекомендуется в рутинном порядке периодически обследовать на наличие инфекции вирусами гепатита.

禁忌

薬物との同時処理, клиренс которых в большой степени определяется CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (терапевтический индекс) – アステミゾールと, テルフェナジン, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, 準備, содержащими алкалоиды спорыньи (ergotamin, digidroergotamin, эргоновин и метилэргоновин);

未満の子供と十代の若者たち 18 年;

Повышенная чувствительность к дарунавиру и другим компонентам препарата.

肝機能障害のある患者には注意して使用してください, при аллергии на сульфонамиды.

妊娠·授乳期

Адекватных и строго контролируемых клининических исследований безопасности применения дарунавира при беременности не проводилось. Комбинацию препаратов дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, ときに、胎児への潜在的なリスクを上回る母親のための療法の期待される利益.

不明, выделяется ли дарунавир с грудным молоком у человека. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие препарат дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания. В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено наличия у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильносгь. ラットでの研究は示しています, что дарунавир выделяется с грудным молоком.

肝機能の違反のためのアプリケーション

В настоящее время нет данных о применении комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому конкретные рекомендации по режиму дозирования для этой категории пациентов не определены. Данную комбинацию следует применять с осторожностью.

腎機能の違反のためのアプリケーション

У пациентов с нарушениями функции почек коррекции доз комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.

注意事項

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности. Имеющиеся в настоящее время данные недостаточны для рекомендации дозы дарунавир/ритонавир взрослым пациентам, которые ранее не получали антиретровирусную терапию, 子供.

Информация о лечении комбинацией

Дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо применять и при лечении таких пациентов препаратом дарунавир, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями либо получают сопутствующую терапию. Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 MGリトナビル 2 回/日. Суммарный эффект улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 ミリグラム) в комбинации со 100 MGリトナビル 2 回/日.

このようにして, препарат дарунавир необходимо принимать только в комбинации со 100 мг ритонавира с целью оптимизации фармакокинетики. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать. Таблетки дарунавир содержат желтый краситель “日没” (E110) и поэтому могут вызывать аллергические реакции. Дарунавир содержит сульфонамидную группу.

По сводным клиническим данным, при приеме дарунавир были зафиксированы тяжелые случаи сыпи, включая многоформную эритему и синдром Стивенса-Джонсона, в некоторых случаях отмечалась лихорадка и подъем уровня печеночных трансаминаз.

При возникновении сыпи тяжелого течения, прием дарунавир необходимо прекратить. Пациенты с заболеваниями печени Дарунавир и ритонавир метаболизируются и элиминируются преимущественно печенью, поэтому у пациентов с нарушениями функции печени могут повышаться концентрации этих препаратов в плазме. В настоящее время нет данных о применении комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому не представляется возможным сформулировать конкретные рекомендации о дозах.

У пациентов с нарушениями функции печени комбинацию дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью. У пациентов с заболеваниями печени, включающими хронический активный гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии может повышаться частота нарушений функции печени, и поэтому необходимо проводить мониторинг биохимических показателей в соответствии со стандартной практикой. При выявлении у таких пациентов признаков ухудшения функции печени лечение комбинацией дарунавир/ритонавир следует приостановить или полностью отменить.

Пациенты с заболеваниями почек Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма. Больные гемофилией Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы.

Некоторые из этих пациентов получали фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у пациентов с гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений. Giperglikemiâ

患者, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже имеющегося сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имелись сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жира и метаболические нарушения Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, ならびに脂肪組織萎縮症およびヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤との間. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, 老後のように, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями.

При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется определение содержания липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.

Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. 例としては、サイトメガロウイルス網膜炎があります, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.

過剰摂取

Данные об острой передозировке при приеме препарата дарунавир в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток дарунавир в комбинации с ритонавиром, при этом побочных эффектов не отмечено. 治療: 不明spetsificheskiy解毒剤.

При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения невсосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Может применяться активированный уголь. Дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не удаляется в значительных количествах.

薬物相互作用

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, 何, 順番, может быть причиной их более сильного или более длительного терапевтического эффекта, а также побочных эффектов. Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (малый терапевтический индекс).

К таким препаратам относятся астемизол, terfenadin, ミダゾラム, トリアゾラム, シサプリド, пимозид и алкалоиды спорыньи (例えば, ergotamin, digidroergotamin, эргоновин и метилэргоновин). Одновременное применение с другими антиретровирусными препаратами Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Диданозин Диданозин рекомендуется применять натощак, и поэтому его можно принимать за 1 h の前後に 2 ч после приема комбинации дарунавир/ритонавир, которую принимают во время еды.

テノホビル

Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат – 300 mg /日) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 回/日) 示します, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22%. Это изменение не является клинически значимым.

При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась. Тенофовир не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме.

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется. Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ジドブジン, zalьcitabin, эmtricitabin, スタブジン, ラミブジンとアバカビル) выводятся преимущественно почками, поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.

非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤

エファビレンツ

Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 回/日) и эфавирезом (600 ミリグラム 1 回/日). В присутствии зфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%.

一方, концентрация эфавиренза в плазме крови увеличилась на 21% при его одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, поэтому дарунавир/ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.

ネビラピン

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 回/日) и невирапином (200 ミリグラム 2 回/日) 示します, что концентрации в плазме дарунавира не зависели от присутствия невирапина.

同時に, при одновременном применении с комбинацией дарупавир/ритонавир концентрации невирапина в плазме увеличились на 27% (対照と比較して). Это взаимодействие считается клинически незначимым, поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.

プロテアーゼ阻害剤

リトナビル

В целом эффект оптимизации фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 ミリグラム) と 100 MGリトナビル 2 回/日.

従って, препарат дарунавир необходимо применять в комбинации со 100 мг ритонавира с целью улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира. Комбинация лопинавир/ритонавир Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 回/日) и комбинацией лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 回/日) 示します, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир (с использованием или без использования дополнительной дозы ритонавира 100 ミリグラム) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 53%.

В присутствии одного дарунавира концентрация лопинавира в плазме снизилась на 19%, а в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир увеличилась на 37%. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с дарунавиром независимо от приема небольшой дополнительной дозы ритонавира.

サキナビル

Исследование взаимодействия дарунавира (400 ミリグラム 2 回/日), サキナビル (1000 ミリグラム 2 回/日) ・ リトナビル (100 ミリグラム 2 回/日) 見つかりました, что концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира; 他方, комбинация дарунавир/ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с дарунавиром независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.

アタザナビル

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 回/日) и атазанавиром (300 ミリグラム 1 回/日) продемонстрировало отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

インジナビル

В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 回/日) и индинавиром (800 ミリグラム 2 回/日) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира. В присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%.

При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 ミリグラム 2 回/日 600 ミリグラム 2 回/日.

Другие ингибиторы протеазы

До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией дарунавир/ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, サキナビル, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. Одновременное применение с другими препаратами Рифампицин является сильным индуктором изоферментов системы цитохрома P450.

Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях возможно заметное снижение концентрации дарунавира в плазме. Вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта препарата дарунавир. Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (セイヨウオトギリソウ), TK. это может сопровождаться заметным снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта препарата дарунавир. 抗不整脈の資金 (ベプリジル, лидокаин для системного применения, キニジン, アミオダロン).

Комбинация дарунавир/ритонавир может увеличивать концентрации в плазме бепридила, лидокаина (при системном введении), хинидина и амиодарона, TK. в их метаболизме большую роль играет изофермент CYP3A4. Данные антиаритмики имеют малую терапевтическую широту, поэтому при одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно усиление или пролонгирование терапевтических и побочных эффектов антиаритмиков. Комбинированную терапию перечисленными средствами рекомендуется проводить с осторожностью и, たぶん, под контролем концентраций в плазме крови.

Antykoahulyantы

Комбинация дарунавир/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме.

При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг МНО. 抗けいれん薬 (フェノバルビタール, フェニトイン、およびカルバマゼピン).

フェノバルビタール, фенитоин и карбамазепин являются индукторами ферментов системы цитохрома P450. Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать клинически значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, 従って, уменьшение его терапевтического эффекта.

カルシウムチャネル遮断薬

Концентрации в плазме блокаторов кальциевых каналов (例えば, felodipina, ニフェジピン, nikardipina) могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир.

В таких ситуациях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.

クラリスロマイシン

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 回/日) とクラリスロマイシン (500 ミリグラム 2 回/日) 見つかりました, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.

デキサメタゾン

Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и, 従って, уменьшает концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению терапевтического эффекта дарунавира. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.

プロピオン酸フルチカゾン

При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации дарунавир/ритонавир возможно повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. Целесообразно применять препараты, альтернативные флутиказона пропионату, 場合は特に長期治療. Препараты из группы статинов В метаболизме статинов, таких как симвастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при применении одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

これを考慮すると, не рекомендуется применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с симвастатином или ловастатином из-за повышения риска развития миопатии, 横紋筋融解症を含みます. Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 ミリグラム 1 回/日) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 回/日) 見つかりました, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% 以下, чем при монотерапии аторвастатином (40 ミリグラム 1 回/日).

При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 ミリグラム 1 回/日. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии. Комбинация дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 回/日) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого препарата (40 ミリグラム) 約 80%, но только у части пациентов. В настоящее время клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. До получения дополнительной информации об этом взаимодействии и его механизмах не рекомендуется применять правастатин одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. Антагонисты гистаминовых H2-рецепторов и ингибиторы протонового насоса.

Применение омепразола (20 ミリグラム 1 回/日) или ранитидиниа (150 ミリグラム 2 回/日) одновременно с комбинацией дарунанир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/ сут) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. これを考慮すると, комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами гистаминовых H2-рецепторов и ингибиторами протонового насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.

免疫抑制性の (シクロスポリン, タクロリムス, シロリムス)

Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессанта в плазме. ケトコナゾール, итраконазол и вориконазол Кетоконазол, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме.

一方, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола, итраконазола и вориконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 ミリグラム 2 回/日) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 回/日), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212% と 42% それぞれ.

При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 ミリグラム. В метаболизме вориконазола помимо CYP3A4 участвуют и другие ферменты, しかし, それにもかかわらず, при применении вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир следует учитывать возможность повышения концентрации этого препарата в плазме.

メタドン

В случае применения метадона одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир необходимо проводить мониторинг состояния пациентов для выявления синдрома отмены, свойственного опиатам, поскольку ритонавир индуцирует метаболизм метадона и снижает его концентрацию в плазме. В таких ситуациях можно повышать дозы метадона, исходя из его терапевтического эффекта. Эстрогеносодержащие пероральные контрацептивные средства Концентрация этинилэстрадиола в плазме может снижаться в результате индукции его метаболизма ритонавиром.

При применении эстрогеносодержащих пероральных контрацептивов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир следует использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции. Ингибиторы ФДЭ типа 5 В одном из исследований изучали концентрации сильденафила после приема одной дозы этого препарата (100 ミリグラム), а также после приема 25 мг сильденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 回/日). Концентрации сильденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании ингибиторов ФДЭ типа 5 и комбинации дарунавир/ритонавир.

При необходимости применения дарунавира и ритонавира одновременно с сильденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза сильденафила не должна превышать 25 のためのMG 48 いいえ, разовая доза варденафила не должна быть более 2.5 のためのMG 72 いいえ, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 のためのMG 72 いいえ.

リファブチン

Рифабутин является индуктором и субстратом изоферментов системы цитохрома P450. 予想, что применение рифабутина одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир должно вызывать повышение концентраций в плазме рифабутина и снижение концентраций дарунавира. В случае необходимости применять рифабутин одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется принимать рифабутин в дозе 150 ミリグラム 1 раз в двое суток.

選択的セロトニン再取り込み阻害薬

Исследование взаимодействия между пароксетином (20 ミリグラム 1 回/日) или сертралином (50 ミリグラム 1 回/日) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 回/日) 見つかりました, что концентрации дарунавира в плазме не зависели от присутствия сертралина или пароксетина.

一方, в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49% と 39% それぞれ. При необходимости одновременного применения с комбинацией дарунавир/ритонавир, необходимо тщательно подбирать дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, на основании клинической оценки антидепрессивного действия.

ほかに, 患者, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией дарунавир/ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.