ДАКОГЕН
活物質: デシタビン
ときATH: L01B
CCF: 抗癌剤. Antimetaʙolit
ICD-10コード (証言): D46
ときCSF: 22.02.03
メーカー: JOHNSON & JOHNSON LTD (ロシア)
製薬 FORM, 組成物および包装
注入のためのソリューションのバリウム в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.
| 1 フロリダ州. | |
| decitabin | 50 ミリグラム |
賦形剤: リン酸二水素カリウム, 水酸化ナトリウム.
無色のガラス容積のボトル 20 ミリリットル (1) – 段ボールパック.
薬理作用
抗癌剤, antimetaʙolit. デシタビン – 天然のヌクレオシドアナログ2′-デオキシシチジン, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. これは、示されました, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. DNA脱メチル化は、遺伝子の発現を復元します. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, これは、分化誘導において発現され得ます, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.
Зафиксированные комплексы фермент ДНК – метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, 細胞は、DNA合成及び単離および有糸分裂ブロックを誘導し、細胞周期のサイクルを終了すると.
Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, 救済免疫応答, アポトーシス誘発, также могут быть результатом эффектов децитабина.
デシタビンは、細胞周期のS期に作用します. 単独で細胞がS期に到達する必要があります, デシタビンの最大の効果を表示します.
薬物動態
吸収
У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 MG / M2 間に 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; 平均Cマックス プラズマ中にあります 0.459±0.100 мкг/мл, 平均 AUC – 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 または 30 MG / M2/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.
配布
Ⅴ(d) децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг.
Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).
代謝
Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. 代謝の研究 in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.
控除
もっと少なく 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 MG / M2 間に 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. 平均 T1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.
特別な臨床状況における薬物動態
Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.
証言
— миелодиспластический синдром всех типов.
投薬計画
Первый цикл лечения
推奨される用量は 15 MG / M2 путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 のための時間 3 日. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.
Последующие циклы лечения
Циклы повторяют каждые 6 週間. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, どのように治療効果が持続します.
Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.
もし血液学的パラメーターの回復 (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 太陽., то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:
— для восстановления требуется более 6, あまり 8 太陽.: введение Дакогена откладывают на срок до 2 太陽., после этого лечение возобновляют в дозе 11 MG / M2 すべての 8 いいえ (33 MG / M2/D, 線量率 – 99 MG / M2);
— для восстановления требуется более 8, あまり 10 太陽.: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 太陽., после этого лечение возобновляют в дозе 11 MG / M2 すべての 8 いいえ (33 MG / M2/D, 線量率 – 99 MG / M2). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, 臨床的適応に応じて.
При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) 血清クレアチニン値の内容 >177 ミリモル/リットル; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) 急性感染症, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.
高齢の患者 препарат назначают в той же дозе, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.
Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом
Дакоген – цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.
В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 注射用滅菌水のミリリットル; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% 塩化ナトリウム, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, より 15 мин после этого.
Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% 塩化ナトリウム, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч перед введением.
Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.
副作用
На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 фазы, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 фазы. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.
テーブル. 最も一般的な副作用, наблюдавшиеся у ≥ 10% 患者, получавших Дакоген во 2 と 3 фазах клинических исследований
| 副作用 | 3 фаза клинических исследований | 2 相, исследование А | 2 相, исследование В | |
| Группа, получавшая Дакоген (n =83): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа стандартной терапии (n =81): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа, получавшая Дакоген (n =66): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа, получавшая Дакоген (n =98): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | |
| 造血系から | ||||
| 好中球減少症 | 75 (90) | 58 (72) | 5 (8) | 10 (10) |
| 血小板減少症 | 74 (89) | 64 (79) | 0 (0) | 11 (11) |
| 貧血 | 68 (82) | 60 (74) | 2 (3) | 5 (5) |
| 発熱性好中球 | 24 (29) | 5 (6) | 8 (12) | 18 (18) |
| 白血球減少症 | 23 (28) | 11 (14) | 0 | 3 (3) |
| リンパ節腫脹 | 10 (12) | 6 (7) | 0 | 1 (1) |
| 白血病 | 9 (11) | 11 (14) | 0 | 0 |
| 消化器系の一部 | ||||
| 吐き気 | 35 (42) | 13 (16) | 26 (39) | 35 (36) |
| 便秘 | 29 (35) | 11 (14) | 13 (20) | 14 (14) |
| Диарея неуточненная | 28 (34) | 13 (16) | 16 (24) | 23 (23) |
| Рвота неуточненная | 21 (25) | 7 (9) | 10 (15) | 12 (12) |
| Боль в животе неуточненная | 12 (14) | 5 (6) | 10 (15) | 9 (9) |
| Сыпь на слизистой оболочке ротовой полости | 11 (13) | 4 (5) | 4 (6) | 0 |
| 口内炎 | 10 (12) | 5 (6) | 4 (6) | 5 (5) |
| 消化不良 | 10 (12) | 1 (1) | 3 (5) | 1 (1) |
| 腹水症 | 8 (10) | 2 (2) | 2 (3) | 0 |
| Giperʙiliruʙinemija | 12 (14) | 4 (5) | 0 | 1 (1) |
| Общее состояние и реакции в месте инъекции | ||||
| 発熱 | 44 (53) | 23 (28) | 40 (61) | 34 (35) |
| 末梢浮腫 | 21 (25) | 13 (16) | 6 (9) | 12 (12) |
| 震え | 18(22) | 14 (17) | 4 (6) | 2 (2) |
| Отек неуточненный | 15 (18) | 5 (6) | 8 (12) | 7 (7) |
| 不特定の痛み | 11 (13) | 5 (6) | 3 (5) | 6 (6) |
| 無気力 | 10 (12) | 3 (4) | 1 (2) | 0 |
| 痛み | 9 (11) | 0 (0) | 0 | 0 |
| 感染 | ||||
| 肺炎 | 18 (22) | 11 (14) | 8 (12) | 15 (15) |
| 蜂巣炎 | 10 (12) | 6 (7) | 2 (3) | 1 (1) |
| Кандидоз неуточненный | 8 (10) | 1 (1) | 0 | 0 |
| 単純ヘルペス | 4 (5) | 4 (5) | 14 (21) | 11(11) |
| 検査所見 | ||||
| Повышение уровня мочевины в крови | 8 (10) | 1 (1) | 0 | 0 |
| 代謝 | ||||
| Гипергликемия неуточненная | 27 (33) | 16 (20) | 1 (2) | 0 |
| Гипоальбуминемия | 20 (24) | 14 (17) | 0 | 1 (1) |
| Gipomagniemiya | 20 (24) | 6 (7) | 0 | 0 |
| Kaliopenia | 18 (22) | 10 (12) | 4 (6) | 6 (6) |
| Гиперкалиемия | 11 (13) | 3 (4) | 0 | 0 |
| 食欲不振 | 13 (16) | 8 (10) | 2 (3) | 7 (7) |
| 筋骨格系の一部に | ||||
| 関節痛 | 17 (20) | 8 (10) | 3 (5) | 5 (5) |
| 四肢の痛み | 16 (19) | 8 (10) | 3 (5) | 8 (8) |
| Боли в пояснице | 14 (17) | 5 (6) | 6 (9) | 10 (10) |
| 中枢および末梢神経系から | ||||
| 頭痛 | 23 (28) | 11 (14) | 15 (23) | 24 (24) |
| 目まい | 15 (18) | 10 (12) | 8 (12) | 9 (9) |
| Гипестезия | 9 (11) | 1 (1) | 0 | 0 |
| 不眠症 | 23 (28) | 11 (14) | 3 (5) | 3 (3) |
| 混乱 | 10 (12) | 3 (4) | 1 (2) | 1 (1) |
| 呼吸器系 | ||||
| 咳 | 33 (40) | 25 (31) | 12 (18) | 19 (19) |
| 咽頭炎 | 13 (16) | 6 (7) | 1 (2) | 6 (6) |
| Хрипы в легких | 12 (14) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Gipoksiya | 8 (10) | 4 (5) | 0 | 0 |
| 皮膚科の反応 | ||||
| Экхимозы | 18 (22) | 12 (15) | 1 (2) | 2 (2) |
| Сыпь неуточненная | 16 (19) | 7 (9) | 5 (8) | 2 (2) |
| Эritema | 12 (14) | 5 (6) | 7 (11) | 4 (4) |
| Кожные поражения неуточненные | 9 (11) | 3 (4) | 0 | 0 |
| そう痒 | 9 (11) | 2 (2) | 4 (6) | 7 (7) |
| 点状出血 | 32 (39) | 13 (16) | 7 (11) | 14 (14) |
| Бледность кожных покровов | 19 (23) | 10 (12) | 0 | 0 |
禁忌
- 妊娠;
- 授乳;
— повышенная чувствительность к децитабину.
と 注意 применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.
妊娠·授乳期
Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (授乳).
Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.
生殖年齢にある女性 в период лечения Дакогеном, А 出現 партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности. При необходимости назначения препарата при беременности, А 出現, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.
В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, 精子の大幅な削減, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.
不明, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, 必要に応じて、授乳中の使用は母乳育児の終了の問題を決定する必要があります.
注意事項
Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 ミリモル/リットル, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 ミリモル/リットル.
Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.
Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.
Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, 治療効果と毒性効果をモニターするために必要な, но по возможности реже, 例えば, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.
Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.
小児科での使用
Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.
過剰摂取
症状: введение препарата в высоких дозах (例えば, 300 MG / M2/ сут в течение 3 日, циклами по 6 週間) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. 患者, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.
治療: 特別な解毒剤はありません. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.
薬物相互作用
Специальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.
Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, TK. Kメートル (ミカエリス定数) для децитабина относительно велика (250 M). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови.
これは期待でき, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. 既知の, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (血小板の内容 <100 000/ L) および血栓塞栓性合併症, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/L) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.
薬局の供給条件
薬物は、処方の下でリリースされて.
条件と用語
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. シェルフライフ - 3 年.
