BIVALOS

活物質: ストロンチウムラネレート
ときATH: M05BX03
CCF: 準備, 骨の代謝に影響を及ぼす, применяемый при остеопорозе в постменопаузе
ICD-10コード (証言): M81.0, M81.1
ときCSF: 16.04.05
Pメーカー: レラボラセルヴィエ (フランス)

医薬品の形式, 構成とパッケージング

経口懸濁液用粉末 黄色の色.

賦形剤: アスパルテーム (Е951), マルトデキストリン, マンニトール.

2 G – 小袋 (7) – 段ボールパック.
2 G – 小袋 (14) – 段ボールパック.
2 G – 小袋 (28) – 段ボールパック.
2 G – 小袋 (56) – 段ボールパック.
2 G – 小袋 (84) – 段ボールパック.
2 G – 小袋 (100) – 段ボールパック.

薬理作用

準備, 骨の代謝に影響を及ぼす.

インビトロでの研究が示しています, что стронция ранелат стимулирует образование кости в культуре костной ткани, а также стимулирует репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток; уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности.

В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных применение стронция ранелата приводило к увеличению массы трабекулярной части кости, числа трабекул и их толщины, в результате этого улучшались механические свойства кости.

В костной ткани человека основное количество стронция ранелата абсорбировалось на поверхности кристаллов гидроксиаппатита и лишь в незначительной степени замещало кальций в этих кристаллах в новообразованной кости. Стронция ранелат не изменяет характеристики кристаллизации костной ткани. По данным биопсии гребня подвздошной кости, полученной в клинических исследованиях III фазы в разные по длительности периоды (へ 60 ヶ月) лечения стронция ранелатом в дозе 2 G /日, какого-либо неблагоприятного влияния на качество костной ткани или минерализацию установлено не было.

Комбинированные эффекты распределения стронция в костной ткани и повышенная, по данным рентгенографии, абсорбция стронция по сравнению с кальцием, приводят к повышению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), которая измеряется путем двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии. Полученные к настоящему моменту данные указывают на то, что эти факторы составляют примерно 50% измеренного увеличения индекса МПКТ через 3 года лечения препаратом Бивалос^® 用量 2 G /日. Эту особенность следует учитывать при интерпретации изменения индекса МПКТ в ходе лечения препаратом Бивалос^®. В клинических исследованиях III фазы, подтвердивших способность препарата Бивалос^® уменьшать вероятность переломов, измеренное среднее значение МПКТ возрастало по сравнению с исходным уровнем (в группе пациентов, получавших Бивалос^®) для поясничных позвонков приблизительно на 4% 年に, а для головки бедренной кости на 2% 年に, и достигало через 3 年 13-15% と 5-6% それぞれ (по данным различных исследований).

В клинических исследованиях III фазы, начиная с третьего месяца до завершения наблюдения в течение 3 年, уровни биохимических маркеров образования кости (ЩФ костной ткани и С-терминальный пропептид проколлагена I типа) возрастали по сравнению с плацебо, при этом уровни маркеров резорбции костной ткани (С-телопептидные поперечные мостики в сыворотке и N-телопептидные поперечные мостики в моче) снижались.

Для стронция ранелата вторичным эффектом, по отношению к основным фармакологическим свойствам, является небольшое уменьшение сывороточных концентраций кальция и паратгормона, а также повышение концентрации фосфора в крови и активности общей ЩФ, что однако не сопровождается какими-либо клиническими неблагоприятными последствиями.

臨床効果

Остеопороз диагностируется при снижении значения МПКТ в позвонках или головке бедренной кости на >2.5 стандартных отклонения от среднего значения для популяций здоровых молодых лиц. Многие факторы риска способствуют развитию постменопаузного остеопороза. その中で – сниженная масса кости, сниженная МПКТ, раннее наступление менопаузы, статус табакокурения в анамнезе и семейная отягощенность по остеопорозу. Одним из наиболее клинически значимых проявлений остеопороза является развитие переломов. Риск перелома возрастает при увеличении числа факторов риска.

Лечение постменопаузного остеопороза

Программа изучения влияния препарата Бивалос^® на склонность к развитию переломов включала проведение двух плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы (SOTI и TROPOS).

В исследовании SOTI участвовало 1649 閉経後の女性 (平均年齢 70 年), имевших документально подтвержденный остеопороз (низкий индекс МПКТ и частые переломы позвонков). В исследовании TROPOS наблюдалось 5091 閉経後の女性 (平均年齢 77 年), имевших остеопороз (низкий индекс МПКТ бедренной кости и переломы костей в анамнезе более чем у половины участников исследования). Общая популяция в исследованиях SOTI и TROPOS включала 1556 женщин с остеопорозом в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследование (23.1% всей обследованной популяции). Дополнительно к терапии стронция ранелатом в дозе 2 г/сут или плацебо, больные в обоих исследованиях получали пищевые добавки кальция и витамина D в подобранных дозах.

В исследовании SOTI препарат Бивалос^® уменьшал относительный риск развития новых переломов позвоночника на 41% スルー 3 года терапии (テーブル 1). Данный эффект становился достоверным, начиная с первого года терапии. Аналогичные благоприятные эффекты были продемонстрированы у женщин, имевших на исходном этапе множественные переломы в анамнезе. В отношении клинически проявленных переломов позвонков (определяются как переломы в сочетании с развитием болевого синдрома и/или уменьшением длины тела не менее чем на 1 cm) относительный риск уменьшался на 38%. В этой связи терапия препаратом Бивалос^® достоверно снижала число больных с уменьшением длины тела не менее чем на 1 см в результате переломов, プラセボ群と比較して. Оценка качества жизни больных проводилась при помощи специальной шкалы QUALIOST и оценки общего восприятия состояния здоровья из общей шкалы SF-36, в результате чего было продемонстрировано благоприятное влияние препарата Бивалос^® プラセボと比較して.

Эффективность препарата Бивалос^® в отношении снижения риска развития новых переломов позвонков была подтверждена в исследовании TROPOS, включавшем больных с остеопорозом без склонности к переломам на исходном этапе.

テーブル 1. Частота переломов позвонков и величина снижения относительного риска

Объединенный анализ группы больных в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследования SOTI и TROPOS показал, что препарат Бивалос^® снижает относительный риск возникновения новых переломов позвонков на 32% のために 3 年 (частота переломов 19.1% в группе Бивалоса^® と 26.5% プラセボ).

При анализе a-posteriori (основанном на опыте) в объединенной группе больных, участвовавших в исследованиях SOTI и TROPOS, у которых на исходном этапе индекс МПКТ поясничных позвонков и/или головки бедренной кости находился в диапазоне остеопении, и которые не были склонны к частым переломам, однако имели, 少なくとも, один дополнительный фактор риска переломов (n=176), препарат Бивалос^® のために 3 года лечения снижал риск первого перелома позвонков на 72% (частота переломов позвонков составляла 3.6% в группе препарата Бивалос^® と 12% プラセボ).

Анализ a-posteriori, проведенный в подгруппе больных, участвовавших в исследовании TROPOS, представляет собой особый медицинский интерес, поскольку эта категория обследованных больных относилась к группе высокого риска переломов (что определялось по Т-баллам индекса МПКТ головки бедренной кости в пределах ≤3 стандартных отклонений (SD) /диапазон производителя соответствует ≤2.4 SD/ по результатам исследования NHANES III) и была старше 74 年 (n=1 977), 何です 40% 患者, участвовавших в исследовании TROPOS. В данной группе на протяжении 3 лет терапии препарат Бивалос^® уменьшал риск переломов тазобедренного сустава на 36%, プラセボ群と比較して (テーブル 2).

テーブル 2. Частота переломов тазобедренного сустава и снижение относительного риска у больных с МПКТ ≤2.4 SD (в соответствии с данными NHANES III) в возрасте ≥74 лет

薬物動態

В составе лекарственной формулы стронция ранелата содержится два атома стабильного стронция и 1 молекула ранеловой кислоты, а также органическая часть, благодаря которой достигаются требуемые значения молекулярной массы, обеспечиваются благоприятные фармакокинетические свойства и хорошая переносимость лекарственного средства. Фармакокинетика стронция и ранеловой кислоты оценивалась в группе здоровых молодых мужчин и здоровых женщин в постменопаузе, а также во время длительного применения препарата в группе женщин в постменопаузе с остеопорозом, включая женщин пожилого возраста. 吸収, распределение и связывание ранеловой кислоты с белками плазмы являются достаточно низкими, что обусловлено высокой полярностью молекулы. Ранеловая кислота не кумулирует и не проявляет метаболической активности в организме лабораторных животных и человека.

吸収

После приема препарата внутрь в разовой дозе 2 Cг_マックス 血漿レベルは、後に達成します 3-5 いいえ. Абсолютная биодоступность стронция составляет 25% (範囲 19-27%). Прием стронция ранелата вместе с кальцием и пищей уменьшает биодоступность стронция примерно на 60-70% по сравнению с показателями биодоступности при приеме препарата через 3 食後後時間. Принимая во внимание относительно медленную абсорбцию стронция, не следует принимать пищу и препараты кальция как до, так и после применения препарата Бивалос^®.

配布

平衡状態は、後に達成されます 2 недели терапии.

Ⅴ_(d) についてです 1 l/kg. Связывание стронция с белками плазмы человека низкое и составляет 25%, при этом стронций характеризуется высоким сродством к костной ткани. Измерения концентраций стронция при биопсии подвздошной кости у больных, получавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут в течение длительного времени (へ 60 ヶ月), ショー, что концентрации стронция в костной ткани могут достигать плато примерно через 3 года терапии. Какие-либо данные по элиминации стронция из костной ткани после прекращения терапии отсутствуют.

代謝

Представляя собой двухвалентный катион, стронций не метаболизируется в организме человека. Стронция ранелат не подавляет изоферменты системы цитохрома Р450.

控除

Элиминация стронция является время-дозозависимой. Эффективный T_1/2 стронция составляет примерно 60 いいえ. Стронций выводится почками и через кишечник. Плазменный клиренс стронция составляет около 12 ml /分, 腎クリアランス – 約 7 ml /分.

Абсорбированная ранеловая кислота быстро и в неизмененном виде выводится почками.

特別な臨床状況における薬物動態

Определяемый клиренс стронция не зависит от возраста.

軽度から中等度の腎不全の患者 (CC 30-70 ml /分) клиренс стронция уменьшается по мере того, как снижается КК (снижение примерно на 30% при значениях КК в диапазоне от 30 へ 70 ml /分), что приводит к возрастанию концентрации стронция в плазме крови. В клинических исследованиях III фазы примерно у 85% больных КК составлял 30-70 ml /分, 約 6% – もっと少なく 30 мл/мин на момент включения в исследование, при этом средний КК составлял около 50 ml /分. このようにして, какой-либо коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных по фармакокинетике препарата у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени (よりCC少ないです 30 ml /分) 利用不可.

Данных по фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью не имеется. Учитывая фармакокинетические свойства стронция, можно предполагать отсутствие какого-либо неблагоприятного влияния стронция ранелата на функции печени.

証言

— лечение остеопороза у женщин в периоде постменопаузы с целью снижения риска переломов позвонков и шейки бедра.

投薬計画

Бивалос^® предназначен только для лечения женщин в постменопаузном периоде.

薬は、経口投与. 推奨される用量は 2 G /日 (1 小袋).

Препарат следует принимать только в виде суспензии, получаемой после размешивания порошка в стакане воды. Готовую суспензию следует употреблять внутрь сразу же после приготовления.

В связи с хроническим характером заболевания препарат Бивалос^® принимают в течение длительного времени.

なぜなら, что молоко и молочные продукты могут снижать абсорбцию стронция ранелата, препарат необходимо принимать в промежутках между приемами пищи, 好ましくは就寝時に, как минимум через 2 食後後時間, употребления молока, молочных продуктов и/или пищевых добавок или препаратов кальция.

При недостаточном поступлении с пищей кальция и витамина D больным, принимающим Бивалос^®, необходимо дополнительно назначать эти вещества в виде пищевых добавок.

副作用

Препарат Бивалос^® изучали в клинических исследованиях с участием приблизительно 8000 男.

В клинических исследованиях III фазы изучена безопасность препарата при длительном применении в группе женщин с остеопорозом в постменопаузе, при этом доза составляла 2 G /日 (n=3352), プラセボ (n=3317), 治療期間 – 60 ヶ月. Средний возраст больных составлял 75 лет на момент включения в исследование, при этом около 23% участников были в возрасте от 80 へ 100 年. Общая частота развития побочных явлений при назначении стронция ранелата достоверно не отличалась от плацебо, при этом побочные эффекты препарата были легкими и кратковременными.

Наиболее частыми побочными явлениями были тошнота и диарея, которые в основном отмечались в начальной фазе терапии и впоследствии не имели достоверных различий по частоте по сравнению с плацебо. Основной причиной прекращения терапии являлось развитие тошноты (1.3% と 2.2% в группе плацебо и в группе препарата Бивалос^® それぞれ).

Ниже приведены побочные реакции, для которых в клинических исследованиях III фазы была установлена связь различной степени вероятности с приемом Бивалоса^®.

Частота побочных эффектов Бивалоса^® представлена по сравнению плацебо в виде следующих градаций: 多くの場合 (>10%), 多くの場合 (>1%, <10%), 適度に (>0.1%, <1%); まれに (>0.01%, <0.1%); まれに (<0.01%).

中枢神経系: 多くの場合 – 頭痛の種 (3.3% と 2.7%).

В клинических исследованиях III фазы было установлено, それを通じ 4 года в группе больных, получавших Бивалос^®, расстройства со стороны нервной системы отмечались более часто по сравнению с плацебо: 意識の乱れ (2.6% と 2.1% それぞれ), 記憶喪失 (2.5% と 2.0%) と痙攣 (0.4% と 0.1%).

消化器系の一部: 多くの場合 – 吐き気 (7.1% と 4.6%), 下痢 (7% と 5%), неоформленный стул (1% と 0.2%).

皮膚科の反応: 多くの場合 – 皮膚炎 (2.3% と 2%), 湿疹 (1.8% と 1.4%).

При сравнении групп больных младше и старше 80 лет на момент включения в исследования каких-либо достоверных различий по характеру побочных эффектов между группами терапии не отмечалось.

心臓血管系: результаты клинических исследований III фазы показали, что ежегодная частота развития венозной тромбоэмболии (VTЭ) スルー 4 года лечения Бивалосом^® それは約でした 0.7%, 相対リスク 1.4 (95%, DI 1.0; 2.0), プラセボと比較して.

検査値から: транзиторные острые подъемы уровня КФК мышечно-скелетной фракции более чем в 3 раза выше ВГН отмечались в 1.4% と 0.6% в группах с назначением стронция ранелата и плацебо соответственно.

В большинстве случаев уровни КФК самостоятельно возвращались к норме при продолжении лечения препаратом Бивалос^® и не требовали какой-либо коррекции терапии.

При постмаркетинговом применении препарата были отмечены следующие побочные эффекты.

消化器系の一部: neutochnennoyのchastotы – 嘔吐, 腹痛, поражение слизистой оболочки полости рта, 税込. стоматит и изъязвление слизистой оболочки полости рта.

アレルギー反応: neutochnennoyのchastotы – 皮膚発疹, 皮膚のかゆみ, じんましん, スティーブンス·ジョンソン症候群, 血管神経性浮腫, тяжелые реакции гиперчувствительности, 税込. лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

筋骨格系の一部に: neutochnennoyのchastotы – боль в костях и в мышцах, включая мышечный спазм, mialgiyu, артралгию и боль в конечностях.

禁忌

- 妊娠;

- 授乳 (母乳育児);

— повышенная чувствительность к стронция ранелату и/или другим компонентам препарата.

妊娠·授乳期

薬物は、妊娠中や授乳中には禁忌であります (授乳).

Какие-либо клинические данные по влиянию стронция ранелата при беременности отсутствуют.

薬物は、誤って妊娠中に任命された場合, 治療は、すぐに停止する必要があります.

ストロンチウムは、母乳中に排泄されます.

IN 実験的研究 на лабораторных животных назначение стронция ранелата в высоких дозах при беременности приводило к развитию обратимых костных деформаций у потомства крыс и кроликов; при изучении токсичности в разные периоды внутриутробного развития у потомства отмечалось развитие аномалий костей и зубов (すなわち. искривление длинных трубчатых костей и волнистость ребер).

注意事項

В связи с отсутствием данных по безопасности применения стронция ранелата у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени препарат не рекомендуется назначать пациентам с КК<30 ml /分.

У больных с хронической почечной недостаточностью рекомендуется проводить периодическое обследование функции почек. У больных с прогрессирующей почечной недостаточностью тяжелой степени необходимость продолжения лечения препаратом врач решает индивидуально.

С осторожностью следует применять Бивалос^® у пациентов с высоким риском ВТЭ (税込. у больных с эпизодами ВТЭ в анамнезе). При лечении больных из группы риска ВТЭ или больных с возможным повышением риска ВТЭ особое внимание следует уделять специфическим признакам и симптомам ВТЭ, ならびに合併症の適切な予防を行います.

Результаты плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы свидетельствуют о том, что лечение препаратом Бивалос^® сопровождается возрастанием ежегодной заболеваемости ВТЭ, 肺塞栓症を含みます. この現象の理由は、現在インストールされていません.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (からKK 30 へ 70 ml /分) 補正量が必要とされません.

Поскольку стронция ранелат не метаболизируется в организме, какого-либо изменения дозы препарата у больных с печеночной недостаточностью не требуется.

Стронций влияет на результаты колориметрических методов оценки содержания кальция в крови и моче. この点について、, для более точной оценки концентраций кальция в крови и моче следует использовать такие методы, 誘導結合プラズマ原子吸光分析法と原子発光分光法など.

Препарат Бивалос^® содержит источник фенилаланина, что может привести к нежелательным последствиям у больных фенилкетонурией.

На фоне применения препарата Бивалос^® были отмечены случаи развития тяжелых, в ряде случаев фатальных, реакций гиперчувствительности, 税込. лекарственной сыпи в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). DRESS-синдром проявляется сыпью, 発熱, эозинофилией и системными симптомами (такими как аденопатия, 肝炎, интерстициальная нефропатия, интерстициальное заболевание легких). Время от начала приема препарата Бивалос^® до развития данного побочного эффекта, 通常, ました 3-6 週間. В большинстве случаев DRESS-синдром разрешался после отмены препарата и начала кортикостероидной терапии. Процесс разрешения этого побочного эффекта мог быть длительным. Отмечались случаи рецидива DRESS-синдрома при отмене кортикостероидов.

Необходимо информировать пациентов о том, что при появлении сыпи следует немедленно прекратить приема препарата Бивалос^®, не возобновлять терапию и обратиться к врачу. 患者, прекратившим прием Бивалоса^® из-за развития реакций повышенной чувствительности, не следует возобновлять терапию этим препаратом.

小児科での使用

Эффективность и безопасность применения препарата Бивалос^® у детей и подростков не изучалась. Не рекомендуется назначать препарат этой категории пациентов.

車および管理メカニズムを駆動する能力への影響

薬物は、ドライブと仕事を実行する能力に影響を及ぼさありません, требующей концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

実験的研究の結果

Доклинические исследования по безопасности, генотоксичности и карциногенного потенциала продемонстрировали отсутствие какой-либо потенциальной опасности применения стронция ранелата у человека.

Длительное пероральное применение стронция ранелата в высоких дозах у лабораторных животных приводило к аномалиям костей и зубов, которые в основном проявлялись спонтанными переломами и замедленной минерализацией костей. Отмеченные эффекты развивались при уровнях стронция в кости в 2-3 倍高いです, чем уровни стронция в клинической практике, при этом изменения подвергались обратному развитию после прекращения терапии.

過剰摂取

症状: в клинических исследованиях при изучении длительного применения Бивалоса^® 1日用量 4 以下のためのグラム 25 дней в группе женщин с остеопророзом в постменопаузе продемонстрирована хорошая переносимость препарата. Однократный прием препарата в высоких дозах до 11 г у здоровых молодых мужчин-добровольцев не сопровождался развитием каких-либо специфических симптомов.

В отношении случаев передозировок препарата в ходе клинических исследований (へ 4 г/сут при максимальной продолжительности 147 D) каких-либо клинически значимых побочных реакций не отмечалось.

治療: с целью уменьшения абсорбции активного вещества из ЖКТ рекомендуется прием молока или антацидных препаратов. В случае выраженной передозировки (превышении рекомендуемой дозы) необходимо вызвать искусственную рвоту для удаления неабсорбированного активного вещества.

薬物相互作用

食品, в частности молоко и молочные продукты, だけでなく、医薬品, カルシウムを含みます, могут уменьшать биодоступность стронция ранелата примерно на 60-70% (между приемами Бивалоса^® и указанных веществ следует соблюдать интервал не менее 2 いいえ). Исследование клинического взаимодействия in vivo показало, что применение гидроксидов алюминия и магния как за 2 ч до приема Бивалоса^®, так и одновременно с приемом Бивалоса^®, вызывает незначительное уменьшение абсорбции стронция ранелата (AUC уменьшается на 20-25%), в то время как при приеме антацидного препарата через 2 ч после приема Бивалоса^® уровень абсорбции практически не изменяется. このようにして, антацидные препараты предпочтительно принимать не ранее, より 2 ч после приема Бивалоса^®. Однако на практике данная схема приема лекарств не является удобной, поскольку препарат Бивалос^® рекомендуется принимать перед сном. В связи с этим допускается одновременный прием антацидных препаратов и препарата Бивалос^®.

Поскольку молекулярные комплексы, содержащие двухвалентные катионы, взаимодействуют на уровне ЖКТ с антибиотиками тетрациклинового и хинолонового ряда, одновременное применение Бивалоса^® и указанных препаратов приводит к снижению абсорбции стронция ранелата (同時にお勧めしません). С целью предотвращения подобного взаимодействия при назначении антибиотиков из группы тетрациклинов или хинолонов лечение препаратом Бивалос^® следует приостановить.

При комбинированном назначении с пищевыми добавками, содержащими витамин D, каких-либо видов взаимодействия установлено не было.

В ходе клинических исследований в целевой популяции больных каких-либо признаков клинически значимого взаимодействия или сопутствующего возрастания уровней стронция в крови при сочетании Бивалоса^® с наиболее часто назначаемыми лекарственными средствами не выявлено. Среди этих препаратов были изучены: のNSAID (アセチルサリチル酸を含みます), анилиды (такие как парацетамол), ヒスタミンH₂-受容体, プロトンポンプ阻害剤, 利尿薬, дигоксин и сердечные гликозиды, органические нитраты и другие вазодилататоры, применяемые при заболеваниях сердца, カルシウムチャネル遮断薬, ベータ遮断薬, ACE阻害剤, антагонисты рецепторов к ангиотензину, селективные бета₂-adrenomimetiki, 経口抗凝固薬, ингибиторы агрегации тромбоцитов, スタチン系薬剤, фибраты и производные бензодиазепинового ряда.

薬局の供給条件

製剤は、処方箋で提供されています.

条件と用語

リストB. 特別な保管条件は必要ありません. 子供の手の届かないところに置いてください. 貯蔵寿命 – 3 年. 有効期限を超えて使用しないでください, パッケージの.