ベバシズマブ

ときATH:
L01XC07

特徴.

ベバシズマブ - rekombinantnыegiperhimernыe (ヒト化, 人間に近いです) IgG1のантителамоноклональные, 選択的に結合し、阻害します 血管内皮増殖因子の生物学的活性 (VEGF) 試験管内で と インビボの. ベバシズマブは、マウス抗体giperhimernogoの相補性決定領域を有するヒトフレームワーク領域を含んでいます, VEGFに結合します. ベバシズマブは、発現のための系において組換えDNA技術によって産生されます, チャイニーズハムスター卵巣によって提示されました.

透明またはわずかに乳白色の液体, 無色又は淡褐色. およその分子量 149 キロダルトン.

薬理作用.
抗腫瘍.

アプリケーション.

Metastaticheskiykolorektalynыy癌: フッ化ピリミジン系の誘導体に基づく化学療法との併用でファーストライン治療として.

禁忌.

過敏症, CNS転移, 腎臓および/または肝臓の障害, 小児期 (小児および青年における安全性と有効性, 腎または肝機能障害を有する患者において研究されていません).

制限が適用されます.

動脈性高血圧, 動脈血栓塞栓症, より古いです 65 年; 創傷治癒, 出血, 消化管の穿孔.

妊娠中や授乳.

動物実験 (ウサギ) 示します, そのベバシズマブ投与, ヒトのための投与量に近いです (10mg / kgの点で), 催奇形性効果を示しました. 観察された効果が含ま: 体重減少および女性の胎児, 胎児吸収の増加, 胎児への特定および骨格損傷頻度の増加. 胎児における副作用は、試験した全ての用量で観察されました.

血管新生は、胎児の発達における重要なステップであり、ベバシズマブの導入に起因する血管新生の阻害は、妊娠に悪影響を示します.

妊娠中の女性、女性ではベバシズマブの使用, 適切な避妊措置を使用していません, たぶん, 胎児への潜在的なリスクを上回る治療の効果の場合. 保持していない、妊娠中の女性には、適切かつ十分に制御された研究はありません.

患者, ベバシズマブによる治療を停止, 彼らは、治療の後、彼の長期暴露について指示されなければなりません (T_1/2 約 20 日) 胎児の発達にと影響の可能性. ベバシズマブでの治療中および少なくとも男性と妊娠可能年齢の女性 6 治療終了後ヶ月は避妊の信頼性の高いメソッドを使用する必要があります.

カテゴリアクションは、FDAにつながります - C言語. (動物の生殖の研究は、胎児への悪影響を明らかにしました, 妊婦における適切かつ十分に制御された研究が開催されていません, しかし、潜在的な利益, 妊娠中の薬に関連付けられています, その使用を正当化することができます, リスクの可能性にもかかわらず。)

不明, ベバシズマブは、女性の母乳中に排泄されるかどうか. ヒトIgG1は、母乳中に分泌されるように, 注入後の胎児への潜在的な吸収と可能な悪影響. 母乳育児は、少なくともにはお勧めしません 6 ベバシズマブ終了後ヶ月.

副作用.

最も深刻な副作用, 患者において観察され, ベバシズマブ: 消化管の穿孔, 創傷治癒の困難, 出血, 動脈血栓塞栓症, gipertenzivnye危機, leykoentsefalopatichesky可逆症候群, 好中球減少症と感染症, ネフローゼ症候群, 鬱血性心不全 (cm. 使用上の注意).

患者, ベバシズマブ, 最も頻繁に観察されます: 疲労, 様々なローカライズの痛み, 税込. 腹部, 頭痛の種, 動脈性高血圧, 下痢, 吐き気, 嘔吐, 食欲不振, 口内炎, 便秘, 上気道感染症, 鼻出血, 呼吸困難, 剥脱性皮膚炎, タンパク尿.

以下のデータは、ベバシズマブで処理することによって得ました。 1529 患者, 含めて 665 患者, 少なくとものためにそれを得ます 6 ヶ月, と 199 患者, 少なくとものためにそれを得ます 1 年. プラセボベバシズマブで行われた研究- 及び活性対照試験 (それぞれのn = 501およびn = 1028、).

消化管の穿孔. 研究における消化管穿孔の発生率は、0-3,7％でした. 消化管穿孔の頻度, いくつかのケースでは致命的, 化学療法との併用でベバシズマブまたはベバシズマブとMCRCの患者でした 2,4% に比べ 0,3% 患者, 化学療法単独で処置しました.

創傷治癒の困難. 術後合併症および/または出血の発生率は患者と比較して、ベバシズマブでEGFRの患者で高かったです, 化学療法を受けて.

出血. 重度または致命的な出血, 税込. 喀血, 消化管出血, gematemezis, CNS出血, 鼻出血, 膣からの出血 - に出会いました 5 患者では倍以上の可能性が高いです, ベバシズマブ, 患者より, 化学療法単独で処置しました.

3-5度の出血性合併症, 国立癌研究所の共通毒性基準に従って (国立癌研究所の共通毒性基準 - NCI-CTC), 我々は、の観察されました 4,7% 小細胞肺癌を有する患者 (NSCLC腫瘍) と 5,2% MCRCの患者, poluchavshimiベバシズマブ, に比べ 1,1% と 0,7% 対照群で.

鼻出血の頻度が高かったです (35% に対して 10%) 患者, IFLとの組み合わせでベバシズマブ, 患者と比較, 化学療法単独IFLとプラセボを投与されました. これらは、軽度または出血の重大度srednevyrazhennoyました (度 1) および医学的介入なしでした. ほかに, また、簡単に- または消化管出血srednevyrazhennymiました (24% に対して 6%), 歯茎からの出血 (2/0%) と膣からの出血 (4/2%).

動脈血栓塞栓症 私はで観察 3% 併用療法のカルボプラチン+ベバシズマブにおけるNSCLC患者の例 (3,0%) 患者と比較, 唯一のカルボプラチンを受け (1,4%). 五人が死亡した患者でした, カルボプラチン+ベバシズマブで処理, そして、1 - 患者で, 唯一のカルボプラチンを受け. NSCLCを有する患者の治療における動脈血栓塞栓症のベバシズマブのリスクの増加についてのこれらのデータは、MCRC患者の治療におけるデータと一致しています.

静脈血栓塞栓症. 静脈血栓塞栓性合併症のグレード3-4の周波数 (NCI-CTCによります) 化学療法と組み合わせてNSCLCにおけるEGFR及びベバシズマブを有する患者で高かったです, 患者より, 化学療法単独で処置しました. ほかに, 二次血栓塞栓性合併症のMCRCリスクを有する患者にも患者で増加しました, ベバシズマブと化学療法を受けています.

動脈性高血圧. MCRC患者で, ベバシズマブ, 高血圧の発生率の増加がありました (FROM>150/100 ミリメートル水銀柱. アート。), 税込. 重症高血圧 (FROM>200/110 ミリメートル水銀柱. アート。), 患者と比較, 化学療法単独を受け. 重度高血圧症患者のうち、 51% お父さん値, 超過 110 ミリメートル水銀柱. アート。, それは、より少ないSAD値と関連していました 200 ミリメートル水銀柱. 記事. 高血圧の頻度 3 と 4 度 (NCI-CTCによります) ベバシズマブのすべての臨床試験のための8-18％でした.

好中球減少症と感染症. 患者群では, IFLとの組み合わせでベバシズマブ, 患者群と比較して, 単独のIFL化学療法, 好中球減少症の発生率が高かったです. そう, EGFRの好中球減少症の患者の研究で 3 と 4 度 (NC-CTCに基づいて) ました 21% 患者, IFLとの組み合わせでベバシズマブ, IFL化学療法とのに対し - 14%. 好中球減少症の発生率のNSCLCの患者の研究において、 4 患者の学位, カルボプラチン+ベバシズマブで処理, 同じ 26,2%, 患者, 唯一のカルボプラチンを受けて - 17,2%; 発熱性好中球減少症の発生率は、グループで増加しました, poluchavsheyカルボプラチン+ベバシズマブ (5,4% に対して 1,8%). これは、記録されています 19 ケース (4,5%) 好中球減少時の好中球減少の感染 3 と 4 カルボプラチン+ベバシズマブによる治療の学位, 3つが致死ました (カルボプラチンと治療中のみ - 9 ケース (2%), 死亡例はなかったです). 最初の時には 6 重篤な感染症の治療サイクル率, 含めて, 肺炎など, 発熱性好中球減少症, カテーテル関連感染症, 患者で高かったです, カルボプラチン+ベバシズマブで処理: これらの感染は観察されています 58 患者 (13,6%), 患者にいる間, カルボプラチンで処置しました, これは、観察されました 29 ケース (6,6%).

リバーシブルleykoentsefalopatichesky症候群 彼は周波数での臨床試験で観察されました <0,1%, だけでなく、市販後調査で. 可能性の神経疾患 (税込. 頭痛の種, 発作, 無気力, 混乱, 失明, 他の視覚障害), 高血圧、中等度または重度の重症度. 症候群の存在を確認するために、MRI leykoentsefalopaticheskogoする必要があります. 症状leykoentsefalopaticheskogo症候群の発症はからの期間に認められました 16 hまで 1 ベバシズマブによる治療開始後の年. この症候群ベバシズマブの場合に停止し、高血圧の補正を開始すべきです (存在する場合). 症状は通常数日以内に解決します, 一部の患者に影響があってもよいが.

蛋白尿. 蛋白尿の頻度と重症度の患者で増加しました, ベバシズマブ, 対照と比較して. 蛋白尿 3 と 4 程度NCI-CTCによります (>3,5 G /日) ベバシズマブを背景に上昇しました 3%.

臨床研究では、ネフローゼ症候群は、7で観察されました 1459 患者 (0,5%). 1人の患者が死亡しました, 1必要に応じて透析. 3人の患者では蛋白尿の重症度は、ベバシズマブの中止後、数ヶ月後に減少. 尿蛋白排泄量のベバシズマブ日常レベルの中止後これらの患者はいずれも、正規化されていないん.

セキュリティが中程度の患者でベバシズマブによる治療を継続しました- そして、silnovyrazhennoy蛋白尿が評価されていません. ベバシズマブのほとんどの臨床試験では≥2グラム/日のタンパク質レベルで中止し、再開したときに蛋白尿 <2 G /日.

致命的な有害事象は報告されています 2,8% 患者, 単独のIFL化学療法, と 2,6% 患者, IFLとの組み合わせでベバシズマブ. 有害事象, これは、治療の中止につながりました, これは、報告されています 7,1% 患者, IFL化学療法と 8,7% 患者, ベバシズマブとIFLを受け.

結腸および直腸、臨床的に有意な毒性の転移性癌の患者での研究で (NCI-CTCによります) 3 または 4 度が観察されました 74% IFLの患者 (N = 396) と 87% グループからの患者, IFLと組み合わせてベバシツマブを受け (N = 392).

重大度の副作用, 患者では一般的な, IFLまたは5-フルオロウラシル/ロイコボリンとの組み合わせでベバシズマブは、以下が含まれて (括弧の中に有害事象の頻度を示します 3 と 4 度 - 重症で生命を脅かします, IFLとの組み合わせでベバシズマブと例≥2％で観察されました):

心臓血管系および血液 (造血, 止血): 動脈性高血圧 (12%), 低血圧, 深部静脈血栓症 (9%), 腹腔内血栓性合併症 (3%), 動脈血栓塞栓症 (心筋梗塞を含みます, ストローク, 一過性脳虚血発作や他の動脈塞栓症), 鬱血性心不全, 白血球減少症 (7%), 好中球減少症 (21%), 血小板減少症, 貧血.

消化管から: 下痢 (34%), 便秘 (4%), 腹部の痛み (8%), 嘔吐, 食欲不振, 口内炎, 消化不良, 消化管の穿孔, 減量, 口渇, 大腸炎, 直腸出血, krovotochivosty右.

呼吸器系から: 上気道感染症, 鼻出血, 息切れ, ボイス変更, 鼻炎.

肌のための: 脱毛症, 乾燥症, 剥脱性皮膚炎, livor.

神経系及び感覚器官から: 頭痛の種, 目まい, 虚血、脳血管, 視覚機能の侵害, 味覚障害.

その他: 疲労 (10%), 痛み (8%), 失神 (3%), 膿瘍, 敗血症, 発熱, 膣からの出血; 局所反応 (注射部位の痛み).

検査値によって違反: 検査値の違反 3 と 4 度, 患者において観察され, 化学療法の有無にかかわらずベバシズマブ - 蛋白尿, kaliopenia, 高カリウム血症, giponatriemiya, gipofosfatemiя, 高血糖およびアルカリホスファターゼの増加血中濃度.

協力.

他の抗悪性腫瘍薬との薬物相互作用の研究が行われていませんでした. MCRC患者で, IFLとの組み合わせでベバシズマブ, イリノテカンSN38の代謝物aktivnogo otmecheno増加濃度 33%, 患者と比較, 唯一のIFLを取得 (ベバシズマブを服用との通信SN38のレベルを上げることがインストールされていません). 患者, IFLプラスベバシズマブで処理, 有害事象の頻度の著しい増加, 下痢や白血球減少症など (イリノテカンの既知の副作用), 同様に、より頻繁な線量低減イリノテカン. 重度の下痢の発展に伴い, ベバシズマブとイリノテカン中の白血球減少症または好中球減少, イリノテカンの補正量.

既存のデータは示唆しています, そのベバシズマブは、薬物動態フルオロウラシルには影響を与えません。, カルボプラチン, パクリタキセルおよびドキソルビシン.

ワルファリンの併用の場合 (静脈血栓症の治療) ベバシズマブと大出血の頻度を増やすことが観察されました.

ブドウ糖のソリューションとの互換性薬学.

過剰摂取.

症状: 増加の副作用. あなたはベバシズマブの最大投与量を割り当てる場合 20 MG / kg /日数人の患者に重度の片頭痛の重症度をマークし. 未知Spetsificheskiyの解毒剤.

治療: 症状を示します.

投薬および管理.

のみ /ドリップ; /ジェットで薬物を導入することはできません!

標準的な投与計画: 5 MGは/ kgの, 中/注入として, protractedly, 回 14 日. 初期用量は、中に投与されます 90 化学療法後に分, その後の用量は、化学療法の前または後に投与することができ. 良い耐久最初の注入で, 第二の投与を中に行うことができます 60 M, 後続のすべての注入は中に実行することができます 30 分は、第二の注入の良い忍容性を提供しました.

これは、有害事象にベバシズマブの投与量を削減することは推奨されません. 必要に応じて、ベバシズマブでの治療は、完全に、または一時的に停止する必要があります.

使用上の注意.

ベバシズマブによる治療は、医師の監督下で実施することができます, 抗癌治療の経験を持ちます.

消化管の穿孔. 化学療法との併用でベバシズマブの治療において、結腸または直腸の転移癌患者では消化管穿孔を発症するリスクが高いです. 腹腔内炎症を伴う消化管穿孔の深刻なケースがありました, 税込. 致命的. 腹腔内炎症の因果関係が、, 結果の潰瘍, 腫瘍壊死, 憩室または大腸炎, ベバシズマブは、確立されていない受信すると, 注意が腹腔内炎症のベバシズマブの兆候を有する患者を治療するのに払わなければなりません. ベバシズマブの穿孔治療の開発を中止することと.

創傷治癒の困難. ベバシズマブに悪影響創傷治癒に影響を与える可能性. ベバシズマブでの治療は、少なくとものために開始するべきではありません 28 手術後または手術創が完全に治癒するまでの日. 治療中の合併症の発展に伴い, 創傷治癒に関連付けられています, ベバシズマブは、一時的に創傷治癒を完了するために持ち上げることが必要です. 入学ベバシズマブは、オプションの手術の場合に一時停止する必要があります.

出血. MCRC患者では出血のリスクを増加させました, 腫瘍関連の. 治療中の出血があった場合 3 または 4 重症度, ベバシズマブは中止すべきです.

先天性出血性素因を有する患者において, 凝固障害を取得し、又は血栓塞栓症に抗凝固薬の全用量を受けました, ベバシズマブの任命は注意する必要があります前に、.

NSCLC患者において、 (扁平上皮癌で、または大血管に隣接する腫瘍の中心位置に近いです), ベバシズマブ, 登録されました 6 大出血, 4 そのうちの致命的でした. 出血は突然発生し、大量の喀血のタイプによって流れ. 5個のケースでは、空洞および/または腫瘍壊死の形成によって先行されました. まれに出血は他の腫瘍型において観察されませんでした (転移性肝癌とのCNS, 壊死を伴う大腿肉腫).

動脈血栓塞栓症 歴史や歳以上 65 ベバシズマブ治療中の動脈の血栓塞栓症のリスク増加に関連した年. このような患者を治療する場合は注意を払う必要があります. 動脈の血栓塞栓症のベバシズマブの場合は中止すべきです.

動脈性高血圧. 患者, ベバシズマブ, 高血圧の発生率の増加がありました. 臨床安全性データは示唆しています, 高血圧の発生率は、ベバシズマブの投与量に依存しないこと. 制御されていない高血圧症の患者では、治療開始時のベバシズマブの影響に関する情報はありません. 患者は注意を行使するために、常に血圧を監視する必要があるので、ベバシズマブとき.

高血圧症の患者では, 薬物療法を必要とします, それは一時的に十分な血圧コントロールを達成するために治療ベバシズマブを中止することをお勧めします. あなたはベバシズマブの受信を停止する必要があり、血圧の医療監視および/または高血圧性クリーゼの開発をインストールすることができない場合.

蛋白尿. 開発蛋白尿のリスクは高血圧の既往を有する患者で増加. 多分, Chtoタンパク尿 1 ベバシズマブの投与量に依存. 治療ベバシズマブへとの間に先立って、タンパク尿のため尿検査をお勧めします. 蛋白尿の発展に伴い 4 度 (ネフローゼ症候群) ベバシズマブは廃止すべき.

胸部細胞へのアントラサイクリンおよび/または放射線療法を用いた治療は、鬱血性心不全の開発の歴史に寄与することができます. これらの危険因子を有する患者は、ときにベバシズマブ慎重にする必要があります.

高齢患者にベバシズマブとき 65 年、動脈の血栓塞栓症の危険性が高くなります (脳卒中の発症を含みます, 一過性脳虚血発作, 心筋梗塞) と白血球減少症. 他の副作用の頻度を増加させます, 消化管穿孔を含みます, 創傷治癒合併症, 高血圧, proteinuriyu, 出血、およびうっ血性心不全, 高齢患者におけるベバシズマブの使用に関連しました, 観測されていません.

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