TAJVERB

Materiale attivo: Lapatinib
Quando ATH: L01XE07
CCF: Farmaco antitumorale. Un inibitore della proteina tirosina chinasi
ICD-10 codici (testimonianza): C50
Quando CSF: 22.06
Fabbricante: GlaxoSmithKline Trading Company (Russia)

Forma di dosaggio, composizione e confezionamento

Pillole, Rivestita con film Colore giallo, ovale, lenticolare, одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись “GS XJG”.

Eccipienti: cellulosa microcristallina, povidone K30, sodio carbossimetilamido (Tipo A), magnesio stearato.

La composizione del film di vernice: краситель Opadry желтый (gipromelloza, Biossido di titanio, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), macrogol 400, polisorbato 80).

10 PC. – vesciche (7) – confezioni di cartone (2) – упаковка.

Azione farmacologica

Farmaco antitumorale. Обратимый, inibitore selettivo degli inibitori della chinasi della tirosina intracellulare, связывающийся с рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor – EGFR/ErbB1 и human epidermal growth factor receptor – HER2+/neu/ЕrbВ2+). Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и ЕrbВ2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 m).

Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu/ErbB2+.

Studi in vitro hanno dimostrato, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein, белок резистентности рака молочной железы) – ABCGI (АТР-binding cassette subfamily G1, АТФ-связывающий кассетный транспортер G1), гликопротеина P и АВСВ1 (ATP-binding cassette subfamily B1, АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Anche, in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, nonché preparati, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно.

Efficacia e sicurezza clinica

Согласно результатам исследований лапатиниб является активным лекарственным препаратом, при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. I risultati dello studio hanno mostrato, что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ЕrbВ2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессии и достоверно и значимо снижает риск прогрессии заболевания.

Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости, и снижение риска летального исхода.

Farmacocinetica

Assorbimento

Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет примерно от 50 a 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 no (gamma 0-1.5 no). DA_makh Ha raggiunto circa 4 ч после приема лапатиниба.

C_ss^max в равновесном состоянии при ежедневном приеме дозы 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, AUC – 36.2 (23.4-56) g × h / ml.

Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. Aumenti di AUC 3 e 4 volte, C_max di 2.5 e 3 раза выше при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров, rispettivamente.

Distribuzione

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (più di 99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином плазмы крови.

Metabolismo

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.

In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3Aи CYP2C8. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

Nei volontari sani, получающих кетоконазол (Inibitore del CYP3A4) dose 200 mg 2 volte / die, durante 7 giorni, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3.6 volte, T_1/2 – in 1.7 volte.

Nei volontari sani, получающих карбамазепин (индуктор CYP3A4) dose 100 mg 2 volte / die, durante 3 giorni 200 mg 2 volte / die per 17 giorni, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.

Detrazione

T_1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Lo stato di equilibrio viene raggiunto dopo 6-7 суток приема, T_1/2 равновесного состояния составляет 24 no.

В основном выводится кишечником – media 27% in forma invariata, Di meno 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari

Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n=8) и тяжелых (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n = 4) disfunzione epatica. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг увеличивается на 56% e 85% rispettivamente.

Testimonianza

— распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+)-recettori, в составе сочетанной терапии с капецитабином, pazienti, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.

Dosaggio regime

Курс лечения лапатинибом может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов. Лапатиниб принимается в комбинации с капецитабином.

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1250 mg (5 tab.)/d, singolo, quotidiano. Лапатиниб принимают за 1 ore prima o dopo 1 h postprandiale.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, vale a dire. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, non dovrebbe.

Рекомендуемая доза капецитабина – 2000 mg / m² поверхности тела/сут, in 2 ammissione (ogni 12 no), ежедневно с 1-го по 14-й дни, ogni 21 giorno. Рекомендуется принимать капецитабин во время еды или в течение 30 min dopo il pasto.

Опыта применения препарата у bambini no

Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности лапатиниба в зависимости от возраста (pazienti anziani).

I pazienti con insufficienza renale non richiede la correzione regime di dosaggio.

У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 mg / giorno) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы.

Интерстициальный легочный процесс/пневмониты

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).

Другие проявления токсичности препарата

Решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен 2 степени по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. Лечение может быть начато снова с дозы 1250 mg / giorno, если уровень токсических эффектов снизился до 1 степени и меньше. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена до 1000 mg / giorno.

Effetto collaterale

Безопасность лапатиниба оценивалась как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином.

L'incidenza di eventi avversi è stata classificata come segue:: Spesso (≥1 / 10), spesso (≥1 / 100, <1/10), a volte (≥1 / 1000, <1/100), raramente (≥1 / 10 000, <1/1000), raramente (<1/10 000), inclusi i singoli casi.

Монотерапия лапатинибом

Dal sistema digestivo: Spesso – anoressia, diarrea (которая может приводить к дегидратации), nausea, vomito; a volte – giperʙiliruʙinemija, aumento dei livelli di ALT, IS, Fosfatasi alcalina.

Sistema cardiovascolare: spesso – ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra (90% – sintomatico). Разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. Симптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 0.1% pazienti (dispnea, insufficienza cardiaca, palpitazioni).

Il sistema respiratorio: a volte – интерстициальный легочный процесс/пневмонит.

Le reazioni dermatologiche: Spesso – eruzione cutanea (включая акне).

Dal corpo nel suo insieme: Spesso – debolezza.

Лапатиниб в комбинации с капецитабином

Дополнительно к выше описанным, следующие нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения лапатиниба и капецитабина с частотой выше 5%, по сравнению с монотерапией капецитабином.

Dal sistema digestivo: Spesso – dispepsia.

Le reazioni dermatologiche: Spesso – xerosi.

Наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина

Dal sistema digestivo: Spesso – stomatite, costipazione, боли в абдоминальной области, giperʙiliruʙinemija.

Le reazioni dermatologiche: Spesso – eritrodizesteziya palmo-plantare.

Dal corpo nel suo insieme: Spesso – mukozit.

Sulla parte del sistema muscolo-scheletrico: Spesso – dolore alla schiena e agli arti.

CNS: Spesso – insonnia; spesso – mal di testa.

Controindicazioni

- Gravidanza;

- Allattamento (l'allattamento al seno);

— повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата.

Следует учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения препарата капецитабин, если он назначается в сочетании с лапатинибом.

DA cautela deve essere prescritto per le condizioni, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).

Gravidanza e allattamento

Не известны случаи применения лапатиниба при беременности.

Le donne in età fertile должны быть предупреждены об использовании адекватной контрацепции, e, прерывании наступившей беременности в период лечения лапатинибом. Se usato in dosi, токсичных для матери, Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах но, в то же время, был причиной возникновения некоторых отклонений в развитии.

Женщинам и мужчинам во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Sconosciuto, выводится ли лапатиниб с грудным молоком. Во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных явлений у грудного ребенка.

Avvertenze

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, con l'esperienza della chemioterapia.

Перед началом лечения необходимо обязательно определять уровень фракции выброса левого желудочка. Контроль за уровнем фракции выброса левого желудочка должен быть продолжен во время лечения лапатинибом, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до 3 степени или больше, или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 мг/сут и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 settimane di trattamento, generalmente, ограничивает длительность проводимой терапии.

Имеются сообщения о случаях развития интерстициального легочного процесса и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.

Рекомендуется назначение противодиарейных препаратов при первом развитии симптомов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (PO / a), приостановление приема лапатиниба или отмена препарата.

Применение лапатиниба сопровождается гепатотоксичностью, которая редко может быть тяжелой. Функцию печени (уровень аминотрансфераз, билирубина и ЩФ) следует контролировать до начала лечения, poi mensile, либо по клиническим показаниям. Лечение лапатинибом следует прекратить при тяжелом нарушении функции печени; таким пациентам повторное лечение Тайвербом не назначается. Известны случаи гепатотоксичности при назначении ингибиторов тирозинкиназы.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e meccanismi di gestione

Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. Ciò nonostante, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующих быстроты реакции.

Overdose

Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 mg.

Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами.

Sintomi: зарегистрировано одно сообщение о приеме 3000 мг лапатиниба в течение 10 дней и развившейся диарее 3 степени и рвоте на 10-й день. Симптомы разрешились после в/в регидратации и отмены терапии.

Trattamento: La terapia simptomaticheskaya. L'emodialisi non è efficace. Специфического антидота к лапатинибу не существует.

Interazioni con altri farmaci

Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (ad esempio,, ketoconazolo, itraconazolo, succo di pompelmo) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту сильного ингибитора CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 mg / giorno, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Ma, в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор CYP3A4. После отмены сильного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (ad esempio,, rifampicina, Carbamazepina, fenitoina) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 mg / giorno 4500 mg / giorno. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор CYP3A4. После отмены сильного индуктора, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, sono substrati di questi enzimi. Lapatinib è un substrato per la proteine ​​di trasporto P glicoproteina e BCRP. Gli inibitori e gli induttori di queste proteine ​​possono alterare l'azione e / o la distribuzione di lapatinib.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки гликопротеин P, BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеин P (ad esempio,, digoksina), BCRP (ad esempio,, Topotecan) e OATR1V1 (ad esempio,, Rosuvastatina).

Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.

Condizioni di fornitura di farmacie

Il farmaco viene rilasciato sotto la prescrizione.

Condizioni e termini

Il farmaco deve essere conservato lontano dalla portata dei bambini pari o superiore ai 30 ° C. Data di scadenza – 2 anno.