Lapatinib

Quando ATH:
L01XE07

Azione farmacologica

L'agente antitumorale, reversibile, inibitore selettivo degli inibitori della chinasi della tirosina intracellulare. Si lega al recettore del fattore di crescita epidermico (epidermica growth factor receptor – EGFR/ErbB1 и human epidermal growth factor receptor – HER2+/neu/ЕrbВ2+). Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и ЕrbВ2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 m).

Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu/ErbB2+.

Согласно результатам исследований лапатиниб является активным лекарственным препаратом, при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. I risultati dello studio hanno mostrato, что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ЕrbВ2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессии и достоверно и значимо снижает риск прогрессии заболевания.

Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости, и снижение риска летального исхода.

Farmacocinetica

Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет примерно от 50 a 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 no (gamma 0-1.5 no). Сmах достигается примерно через 4 ч после приема лапатиниба.

Cssmax в равновесном состоянии при ежедневном приеме в дозе 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, AUC – 36.2 (23.4-56) g × h / ml.

Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. Aumenti di AUC 3 e 4 volte, Cmax приблизительно в 2.5 e 3 раза выше при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров, rispettivamente.

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (più di 99%) с альбумином и кислым альфа1-гликопротеином плазмы крови.

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.

In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3Aи CYP2C8. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

T1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Lo stato di equilibrio viene raggiunto dopo 6-7 суток приема, T1/2 в равновесном состоянии составляет 24 no.

В основном выводится кишечником – media 27% in forma invariata, Di meno 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n=8) и тяжелых (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n = 4) disfunzione epatica. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг увеличивается на 56% e 85% rispettivamente.

Testimonianza

Распространенная и/или метастазирующая злокачественная опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+)-recettori, в составе сочетанной терапии с капецитабином, pazienti, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.

Dosaggio regime

Лапатиниб применяют в комбинации с капецитабином.

Рекомедуемая доза лапатиниба составляет 1250 mg 1 tempo /, quotidiano. Лапатиниб принимают за 1 ore prima o dopo 1 h postprandiale.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, vale a dire. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, non dovrebbe.

Одновременно применяют капецитабин по специальной схеме.

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 mg /) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы.

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).

Решение о прекращении применения или изменении дозы лапатиниба может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов соответствует 2 степени и более по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. При снижении уровня токсических эффектов снизился до 1 степени и менее лечение может быть возобновлено в дозе 1250 мг/ В случае повторного возникновения токсических эффектов дозу лапатиниба следует уменьшить до 1000 mg /

Effetto collaterale

Монотерапия лапатинибом

Dal sistema digestivo: Spesso – anoressia, diarrea (которая может приводить к дегидратации), nausea, vomito; a volte – giperʙiliruʙinemija, aumento dei livelli di ALT, IS, Fosfatasi alcalina.

Sistema cardiovascolare: spesso – ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra (90% – sintomatico). Разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. Симптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 0.1% pazienti (dispnea, insufficienza cardiaca, palpitazioni).

Il sistema respiratorio: a volte – интерстициальный легочный процесс/пневмонит.

Le reazioni dermatologiche: Spesso – eruzione cutanea (включая акне).

Dal corpo nel suo insieme: Spesso – debolezza.

Лапатиниб в комбинации с капецитабином

Dal sistema digestivo: Spesso – dispepsia.

Le reazioni dermatologiche: Spesso – xerosi.

Наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина

Dal sistema digestivo: Spesso – stomatite, costipazione, боли в абдоминальной области, giperʙiliruʙinemija.

Le reazioni dermatologiche: Spesso – eritrodizesteziya palmo-plantare.

Dal corpo nel suo insieme: Spesso – mukozit.

Sulla parte del sistema muscolo-scheletrico: Spesso – dolore alla schiena e agli arti.

CNS: Spesso – insonnia; spesso – mal di testa.

Controindicazioni

Gravidanza, lattazione (l'allattamento al seno), повышенная чувствительность к лапатинибу.

Avvertenze

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, con l'esperienza della chemioterapia.

С осторожностью следует применять при состояниях, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).

Следует учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения капецитабина при сочетанном применении с лапатинибом.

Перед началом лечения необходимо оценить уровень фракции выброса левого желудочка. Во время лечения следует контролировать уровень фракции выброса левого желудочка, чтобы не допустить снижения данного показателя ниже допустимых значений. Лечение лапатинибом следует прекратить в случае снижения фракции выброса до 3 степени или более, или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 мг/ и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 settimane di trattamento, generalmente, ограничивает длительность проводимой терапии.

В период лечения пациенты должны находиться под наблюдением для выявления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.

При первых симптомах диареи рекомендуется назначение противодиарейных препаратов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (PO / a), приостановление приема лапатиниба или его отмена.

Prima dell'inizio del trattamento, poi mensile, либо по клиническим показаниям следует контролировать показатели функции печени (Attività delle transaminasi, Fosfatasi alcalina, il contenuto di bilirubina). При тяжелом нарушении функции печени лечение лапатинибом следует прекратить, повторное лечение не проводят. Известны случаи гепатотоксичности при назначении ингибиторов тирозинкиназы. У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Пациентам с нарушениями функции почек не требуется коррекции режима дозирования.

Опыта применения препарата у детей нет

Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности лапатиниба в зависимости от возраста (pazienti anziani).

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e meccanismi di gestione

Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. Ciò nonostante, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующих быстроты реакции.

Interazioni con altri farmaci

Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (ad esempio,, ketoconazolo, itraconazolo, succo di pompelmo) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту сильного ингибитора CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 mg /, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Ma, в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор CYP3A4. После отмены сильного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (ad esempio,, rifampicina, Carbamazepina, fenitoina) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба следует подбирать основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 мг/ до 4500 мг/ Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор CYP3A4. После отмены сильного индуктора, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, sono substrati di questi enzimi. Lapatinib è un substrato per la proteine ​​di trasporto P glicoproteina e BCRP. Gli inibitori e gli induttori di queste proteine ​​possono alterare l'azione e / o la distribuzione di lapatinib.

Non è escluso, lapatinib che può influenzare la farmacocinetica dei substrati glicoproteina P (ad esempio,, digoksina), BCRP (ad esempio,, Topotecan) e OATR1V1 (ad esempio,, Rosuvastatina).