Sprycel

Materiale attivo: Dasatinib
Quando ATH: L01XE06
CCF: Farmaco antitumorale. Un inibitore della proteina tirosina chinasi
ICD-10 codici (testimonianza): C91.0, C92.1
Quando CSF: 22.06
Fabbricante: Bristol-Myers Squibb Azienda (Stati Uniti)

Forma di dosaggio, composizione e confezionamento

Pillole, Rivestita con film bianco o quasi bianco, round, lenticolare, etichettati “BMS” su un lato e “527” – altro.

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, giproloza, Croscarmellosa sodica, magnesio stearato, Bianco Opadry (Biossido di titanio, гипромеллоза-6cP, macrogol 400).

60 PC. – bottiglie di plastica * (1) – confezioni di cartone.

Pillole, Rivestita con film bianco o quasi bianco, Ovale, lenticolare, etichettati “BMS” su un lato e “528” – altro.

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, giproloza, Croscarmellosa sodica, magnesio stearato, Bianco Opadry (Biossido di titanio, гипромеллоза-6cP, macrogol 400).

60 PC. – bottiglie di plastica * (1) – confezioni di cartone.

Pillole, Rivestita con film bianco o quasi bianco, round, lenticolare, etichettati “BMS” su un lato e “524” – altro.

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, giproloza, Croscarmellosa sodica, magnesio stearato, Bianco Opadry (Biossido di titanio, гипромеллоза-6cP, macrogol 400).

60 PC. – bottiglie di plastica * (1) – confezioni di cartone.

* il contenitore è posto in una bottiglia con un essiccante.

Azione farmacologica

Farmaco antitumorale, un inibitore della proteina tirosina chinasi. Dasatinib in concentrazioni nanomolari, inibisce la seguente tirosina: BCR-ABL, Famiglia SRC (SRC, LCK, SI, FYN), c-KIT, EphA2 и PDGFRβ. C attraverso set simulazione, che dasatinib è associato a molte forme di ABL chinasi.

In vitro, dasatinib è stato attivo in linee cellulari leucemiche, il grado di sensibilità, o resistenti a imatinib. Dasatinib inibisce la crescita di linee cellulari di leucemia mieloide cronica e nella leucemia linfoblastica acuta sovraespressione BCR-ABL. Nelle condizioni di test dasatinib superare la resistenza a imatinib, associata con mutazioni nel dominio chinasi BCR-ABL, attivazione delle vie di segnalazione alternativi, Chinasi della famiglia SRC comprendenti (LIN, NSK) e multidrug gene di resistenza sovraespressione.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, C_max livelli plasmatiche di dasatinib ottenuti attraverso 0.5-6 no. Valore dell'AUC proporzionali alla dose nel range di dosaggio da 15 a 240 mg / giorno. Quando si riceve una dose di dasatinib 100 mg dopo 30 minuti dopo un pasto ad alto contenuto di grassi marcato aumento del AUC da 14%. Effetto del cibo non era clinicamente significativo.

Distribuzione

In Кажущийся_D Dasatinib è 2505 l, indicando significativo distribuzione extravascolare nello spazio. Il legame di dasatinib e del suo metabolita attivo alle proteine ​​plasmatiche umane in vitro è 96% e 93% rispettivamente, indipendentemente dalla concentrazione compresa 100-500 ng / ml.

Metabolismo

Dasatinib metaboliziruetsya attivamente nelle persone, principalmente dall'enzima CYP3A4. CYP3A4 è il principale enzima, partecipando alla formazione del metabolita attivo. Flavin contenenti monooxygenase 3 e uridina difosfato-glucuronosiltransferasi sono coinvolti anche nella formazione di metaboliti di dasatinib. In microsomi di fegato umano, dasatinib ha mostrato deboli, Indipendentemente dal tempo, effetto inibitorio contro il CYP3A4. AUC del metabolita attivo di dasatinib è approssimativamente 5% AUC дазатиниба. Probabilmente, il metabolita attivo non ha giocato un ruolo importante negli effetti farmacologici di dasatinib. Descritto e altri metaboliti inattivi ossidate di dasatinib.

Detrazione

Eliminazione della dose di dasatinib proporzionale nel range di dosaggio di 15 a 240 mg / giorno. T_1/2 Dasatinib è 3-5 no.

Dasatinib è visualizzato principalmente nelle feci. Dopo una singola orale ¹⁴Poiché dasatinib-around 4% e 85% La radioattività viene visualizzato per 10 giorni dalla urine e le feci, rispettivamente,. Neizmenennыy dasatinib sostavlyaet 0.1% e 19% dose, dedotta con l'urina e le feci, rispettivamente, e il resto della dose viene rappresentato metaboliti.

Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari

Clinicamente sono state identificate differenze significative nella farmacocinetica nei pazienti anziani.

Testimonianza

- Leucemia mieloide cronica in fase cronica o fase accelerata, mieloide o linfoide crisi blastica con resistenza o intolleranza alla precedente terapia, anche per quanto imatinib;

- Leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo con resistenza o intolleranza alla precedente terapia.

Dosaggio regime

Le compresse devono essere inghiottite intere.

A fase cronica leucemia mieloide cronica La dose iniziale raccomandata è di 100 mg 1 ora / giorno, al mattino o alla sera, con o senza cibo.

In altri casi, nominare un farmaco in una dose 70 mg 2 volte / die al mattino e alla sera durante i pasti oa stomaco vuoto (140 mg / giorno).

In assenza di ematologica o risposta citogenetica può aumentare la dose del farmaco in fase cronica leucemia mieloide cronica a 140 mg 1 ora / giorno, a lontano venire leucemia mieloide cronica e limboflastnom leucemia acuta con cromosoma Philadelphia positivo – a 100 mg 2 volte / die.

Raccomandazioni per le dosi correttive

Nel caso in cui la conta dei neutrofili assoluto inferiore a 500 / le / o conta piastrinica inferiore 50 000/l nella leucemia mieloide cronica in fase cronica dovrebbe prendersi una pausa nel trattamento della droga Sprycel fino alla conta assoluta dei neutrofili ≥1000 / l e conta piastrinica ≥50 000 cellule / mm. Poi riprendere il trattamento con la stessa dose. Se la conta piastrinica è inferiore 25 000/le / o conta assoluta dei neutrofili diventa inferiore a 500 / ml per più 7 giorni – fare una pausa nel trattamento e, dopo aver raggiunto i benchmark, La terapia ha ripreso ad un dosaggio ridotto 80 mg 1 ora / giorno (il secondo episodio) o interrompere il trattamento (terzo episodio).

Nel caso in cui la conta dei neutrofili assoluto inferiore a 500 / le / o conta piastrinica inferiore 10 000/l in fase accelerata o crisi blastica della leucemia mieloide cronica e nella leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo deve prima assicurarsi, citopenia non dovuta alla leucemia (aspirato o biopsia kostnogo mozga). Se non citopenia è associato con la leucemia, il trattamento deve essere interrotto fino a quando la conta assoluta dei neutrofili ≥1000 / l e conta piastrinica ≥200 000 / l, riprendere la terapia alla stessa dose. In caso di recidiva dovrebbero ancora confermare la natura della citopenia e riprendere il trattamento con una dose ridotta 50 mg 2 volte / die (il secondo episodio) o 40 mg 2 volte / die (terzo episodio). Se la citopenia origine associata con la leucemia, dovrebbe prendere in considerazione un aumento della dose di 100 mg 2 volte / die.

I pazienti anziani cambiamento della dose non è necessaria.

Effetto collaterale

Determinare la frequenza degli effetti collaterali: spesso (≥1% – <10%); a volte (≥0,1% – <1%).

Dal sistema digestivo: spesso – diarrea, nausea, vomito, costipazione, dolore addominale, mucosite (compresi mucosite / stomatite), gastrite, colite, enterocolite, crepe nella zona anale, disfagia, problemi alimentari; a volte – esofagite, ulcere del tratto gastrointestinale superiore, occlusione intestinale, pancreatite, colecistite, epatite, colestasi, aumento delle transaminasi, bilirubina, ascite.

Il sistema respiratorio: spesso – infiltrati polmonari, polmonite, asma, edema polmonare, versamento pleurico, tosse, affanno; a volte – broncospasmo, sindrome da distress respiratorio acuto, l'asfissia reticolare.

CNS: spesso – disgeusia, sonnolenza, svenimento, tremore, convulsioni; a volte – amnesia, incidente cerebrovascolare, ischemico transitorio, sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile.

Dal sistema ematopoietico: spesso – trombocitopenia, anemia, neutropenia; a volte – diminuzione nella coagulazione, eritroblastopenia.

Sulla parte del sistema muscolo-scheletrico: spesso – miosite, debolezza muscolare, rigidità muscolare; a volte – Tendinite, raʙdomioliz.

Sistema cardiovascolare: spesso – battito del cuore, angina, kardiomegalija, infarto miocardico, vampate, riduzione o aumento della pressione sanguigna; a volte – perikardit, tachicardia ventricolare, Sindrome coronarica acuta, miokardit, QTcF prolungamento dell'intervallo su un elettrocardiogramma.

Dal sistema urinario: spesso – minzione frequente, insufficienza renale; a volte – proteinuria.

Sulla parte del sistema riproduttivo: spesso – ginecomastia; a volte – irregolarità mestruali, diminuzione della libido.

Dai sensi: spesso – congiuntivite, secchezza degli occhi, rumore nelle orecchie, vertigine.

Le reazioni dermatologiche: spesso – ritenzione idrica (edema superficiale), alopecia, xerosi, acne, orticaria, dermatite (tra cui l'eczema), fotosensibilità, alterazioni ungueali, disturbi della pigmentazione; lesioni cutanee ulcerative - a volte, acuta febbrile dermatosi neutrofila, dermatosi bollosa, sindrome mano-piede eritrodizestezii.

Dai parametri di laboratorio: spesso - un aumento di attività CPK , aumentare il livello di troponina, iperuricemia (Sindrome da lisi tumorale); a volte – ipoalbuminemia, violazione dell'aggregazione piastrinica, ipocalcemia, gipofosfatemiя.

Altro: spesso – debolezza, infezione da herpes, sepsi (compresi casi fatali); a volte – ipersensibilità.

Controindicazioni

- Gravidanza;

- Allattamento (l'allattamento al seno);

- Infanzia e adolescenza fino 18 anni (efficacia e la sicurezza non sono state stabilite);

- Ipersensibilità al dasatinib o altri ingredienti.

DA cautela il farmaco deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica.

Gravidanza e allattamento

Il farmaco è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento (l'allattamento al seno).

Avvertenze

Attenzione! L'imballaggio del contenitore farmaco è posizionato con essiccante, in cui una etichetta modello e allarme – Non mangiare. Contenuto: Gel Di Silice – Non mangiare. Contenuto: Gel di silice. L'essiccante è progettato per proteggere il farmaco dall'umidità. Un contenitore con un essiccante non aperto; il contenuto del contenitore non tengono.

Soppressione del midollo osseo

Nel trattamento di farmaco Sprycel, grave (3 e 4 classificazione grado NCI CTC) trombocitopenia, anemia e neutropenia. Il più delle volte queste reazioni sono registrati in pazienti con LMC in fase avanzata o leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo, rispetto ai pazienti con LMC in fase cronica. Un emocromo completo deve essere eseguita ogni settimana prima 2 mese di trattamento, e poi mensilmente o più frequentemente, come clinicamente indicato. La soppressione midollare è reversibile e di solito si svolge al momento della cancellazione o la riduzione della dose di Sprycel.

Emorragia

La maggior parte dei casi di sanguinamento durante il trattamento con il farmaco sono stati associati con trombocitopenia grave. Sanguinamento grave nel cervello, compresi casi fatali, riportate in almeno 1% pazienti, ricezione Sprycel. Grave sanguinamento gastrointestinale sono stati osservati in 4% pazienti; di solito prende una rimozione del farmaco e trasfusioni di sangue. Altro sanguinamento grave registrato in 2% pazienti.

Ritenzione idrica

Quando si riceve Sprycel può verificare ritenzione idrica. Ritenzione di liquidi era grave in registrata 7% pazienti, tra cui un pleurico pronunciato e versamento pericardico in 4% e 1% pazienti, rispettivamente. Ascite grave ed edema generalizzato sono stati osservati in meno 1% pazienti. In 1% I pazienti registrati con grave edema polmonare. Quando dispnea o tosse secca ha bisogno di controllo radiologico del torace. Ritenzione di liquidi è di solito agganciata nell'applicazione della terapia di supporto da l'inserimento di un breve ciclo di diuretici o corticosteroidi. In versamento pleurico richiesto ossigenoterapia marcato e toracentesi.

Prolungamento del QT

Dasatinib deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento dell'intervallo QT_da o con il rischio di una sua elongazione (se ipopotassiemia, gipomagniemii, sindrome del QT lungo congenito, terapia antiaritmica con altri farmaci e, in grado di prolungare l'intervallo QT, precedente terapia con alte dosi di antraciclina). Prima della sua nomina Sprycel dovrebbe effettuare la correzione di ipopotassiemia e ipomagnesiemia.

Anomalie di laboratorio

L'aumento delle transaminasi o della bilirubina 3 o 4 laurea e ipocalcemia e ipofosfatemia 3 o 4 laurea sono stati più frequenti nei pazienti con mieloide o linfoide crisi fase blastica della leucemia mieloide cronica e nella leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo. La normalizzazione delle transaminasi e / o livelli di bilirubina di solito si è verificato dopo la riduzione della dose o interruzione del trattamento. Sollievo di ipocalcemia 3 o 4 laurea è stata osservata in caso di prescrizione ingestione di calcio.

Overdose

Descritto 1 In caso di accettazione 280 Mg Sprycel nei pazienti con leucemia mieloide cronica, non accompagnata da sintomi clinici e le anomalie di laboratorio.

Trattamento: sorveglianza, se necessario – La terapia simptomaticheskaya.

Interazioni con altri farmaci

Ингибиторы CYP3A4 (ad esempio,, ketoconazolo, itraconazolo, Eritromicina, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina) può aumentare la concentrazione plasmatica di dasatinib. Tali associazioni devono essere evitate, nel caso di una dose applicazione congiunta di Sprycel dovrebbe essere ridotto 20-40 mg / giorno.

Induttori del CYP3A4 possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di dasatinib di sangue. Pazienti, получающим индукторы CYP3A4 (ad esempio,, Desametasone, fenitoina, Carbamazepina, rifampicina, fenobarbital), dovrebbero essere prescritti farmaci con meno capacità di indurre questo enzima.

Erba L'erba di San Giovanni (Iperico perforato) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib di sangue, in modo che il trattamento Sprycel non deve essere somministrato farmaci, avendo questa pianta.

L'uso simultaneo di Sprycel e antiacidi non è raccomandato. Se necessario, la nomina di antiacidi deve essere assunto almeno 2 ore prima o dopo 2 ore dopo l'assunzione di Sprycel.

A causa della soppressione a lungo termine della secrezione acida nei pazienti trattati dell'istamina H₂-recettori e inibitori della pompa protonica (ad esempio,, famotidina e omeprazolo) può ridurre le concentrazioni di dasatinib. L'uso concomitante di questi farmaci non è raccomandato, e Sprycel.

Substrati di CYP3A4 con un range terapeutico ristretto, quali alfentanil, Astemizol, terfenadina, cisapride, ciclosporina, Fentanyl, pimozid, chinidina, sirolimus, tacrolimus e ergot derivati (ergotamina, digidroergotamin), deve essere usato con cautela nei pazienti, ricezione Sprycel.

Condizioni di fornitura di farmacie

Il farmaco viene rilasciato sotto la prescrizione.

Condizioni e termini

Il farmaco deve essere conservato fuori dalla portata dei bambini a temperatura da 15 ° a 30 ° C. Data di scadenza – 2 anno.