Dasatinib

Quando ATH:
L01XE06

Azione farmacologica

L'agente antitumorale, un inibitore della proteina tirosin chinasi: BCR-ABL, Famiglia SRC (SRC, LCK, SI, FYN), c-KIT, EphA2 и PDGFR бета. Associato a molti formami ABL chinasi, attiva nelle linee cellulari leucemiche, il grado di sensibilità, o resistenti a imatinib. Inibisce la crescita di linee cellulari e leucemia mieloide cronica leucemia linfoblastica acuta overexpressing BCR-ABL. Superare la resistenza a imatinib, associata con mutazioni nel dominio chinasi BCR-ABL, attivazione delle vie di segnalazione alternativi, Chinasi della famiglia SRC comprendenti (LIN, NSK) e multidrug gene di resistenza sovraespressione.

Farmacocinetica

TCmax - 0,5-6, AUC e l'eliminazione è proporzionale alla dose 15-240 mg / die. Alla dose di 100 mg dopo 30 minuti dopo un pasto grasso AUC aumenta di 14% (l'impatto dei prodotti alimentari non ha alcuna rilevanza clinica). Il volume di distribuzione - 2505 l (notevolmente distribuito nello spazio extravascolare). Contatta proteine ​​dasatinib - 96%, ego Aktivnogo metaboliti - 93%, ed è indipendente dalla concentrazione nel range di 100-500 ng / ml. Metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 ZA4, flavin contenenti monooxygenase 3 e uridina difosfato-glucuronosiltransferasi. CYP3A4 è il principale enzima, partecipando alla formazione del metabolita attivo. AUC Aktivnogo metaboliti - 5% dell'AUC di dasatinib, punto O. metabolita attivo non ha significativa azione farmacologica. Nei microsomi epatici, dasatinib è debole, Indipendentemente dell'effetto inibitorio volta contro CYP3A4. T1 / 2 - 3-5 ч. Mostrato (durante 10 giorni) soprattutto l'intestino - 85% (19% in forma invariata), gemme - 4% (0,1% in forma invariata).

Testimonianza

Leucemia mieloide cronica in fase cronica, fase accelerata, limfoidnogo o mieloidnogo crisi blastnogo (l'inefficacia della terapia precedente, anche per quanto imatinib). Leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (l'inefficacia della terapia precedente).

Controindicazioni

Ipersensibilità, gravidanza, lattazione, infanzia e l'adolescenza (a 18 anni).

Accuratamente. Insufficienza epatica.

Dosaggio regime

Dentro, inghiottire tutto, indipendentemente dal pasto.

Nella fase cronica leucemia mieloide cronica 100-140 mg 1 tempo (al mattino o alla sera) o 100 mg 2 volte al giorno in avanzata leucemia mieloide cronica e nella leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo.

In altri casi, 70 mg 2 una volta al giorno (mentre si mangia) o 140 mg 1 una volta al giorno (digiuno).

Riducendo la conta assoluta dei neutrofili inferiore a 500 / le / o conta piastrinica inferiore a 50.000 / microlitro (leucemia mieloide cronica in fase cronica) dovrebbe prendere una pausa nel trattamento fino a quando la conta dei neutrofili assoluto di oltre 1000 / l e conta piastrinica superiore a 50.000 / microlitro. Poi riprendere il trattamento con la stessa dose.

Se la conta piastrinica è inferiore a 25000 / le / o conta assoluta dei neutrofili diventa inferiore a 500 / mm (su una 7 giorni) - Fare una pausa nel trattamento e, dopo aver raggiunto i benchmark, La terapia ha ripreso ad un dosaggio ridotto 80 mg 1 una volta al giorno (il secondo episodio) o interrompere il trattamento (terzo episodio).

Nel caso in cui la conta assoluta dei neutrofili inferiore a 500 / le / o conta piastrinica inferiore a 10.000 / microlitro in fase accelerata o crisi blastica della leucemia mieloide cronica e nella leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo deve prima assicurarsi, citopenia non dovuta alla leucemia (aspirato o biopsia kostnogo mozga). Se non citopenia è associato con la leucemia, il trattamento deve essere interrotto fino a quando la conta dei neutrofili assoluto di oltre 1000 / l e conta piastrinica superiore a 20.000 / microlitro e riprendere la terapia alla stessa dose.

In caso di recidiva dovrebbero ancora confermare la natura della citopenia e riprendere il trattamento con una dose ridotta 50 mg 2 una volta al giorno (il secondo episodio) o 40 mg 2 una volta al giorno (terzo episodio). Se la citopenia origine associata con la leucemia, dovrebbe prendere in considerazione un aumento della dose di 100 mg 2 una volta al giorno.

Effetto collaterale

Frequenza: spesso (Di più 1/100 Di meno 10/100), di rado (Di più 1/1000 Di meno 1/100).

Dal sistema digestivo: spesso - diarrea, nausea, vomito, costipazione, dolore addominale, infiammazione della mucosa orale (compresi mucosite / stomatite), gastrite, colite, enterocolite, ragadi anali, disfagia, problemi alimentari; raramente - esofagite, ulcere del tratto gastrointestinale superiore, occlusione intestinale, pancreatite, colecistite, epatite, colestasi, aumento delle transaminasi, giperʙiliruʙinemija, ascite.

Per gli annessi cutanei e la pelle: Ricambi - alopecia, xerosi, acne, orticaria, dermatite (tra cui l'eczema), fotosensibilità, alterazioni ungueali, disturbi della pigmentazione; raramente - ulcere cutanee, acuta febbrile dermatosi neutrofila, dermatite bollosa, sindrome mano-piede eritrodizestezii.

Il sistema respiratorio: infiltrati polmonari - spesso, polmonite, asma bronchiale, edema polmonare, versamento pleurico, tosse, affanno; raramente - broncospasmo, sindrome da distress respiratorio acuto, l'asfissia reticolare.

CNS: spesso - sonnolenza, svenimento, tremore, convulsioni; Necas - Amnesia, incidente cerebrovascolare, ischemico transitorio, sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile.

Dal lato della emopoiesi: Ricambi - trombocitopenia, anemia, neutropenia; raramente - hypocoagulation, eritroblastopenia.

Sulla parte del sistema muscolo-scheletrico: spesso - miosite, debolezza muscolare, rigidità muscolare; raramente - tendinite, raʙdomioliz.

Dalla CCC: spesso - Tachicardia, angina, kardiomegalija, infarto miocardico, Calore "Tides", aumento / diminuzione della pressione sanguigna; di rado - pericardite, tachicardia ventricolare, Sindrome coronarica acuta, miokardit, Prolungamento dell'intervallo QTc sulla ECG.

Dal sistema urinario: spesso - minzione frequente, insufficienza renale; Necas - proteinuria.

Sistema riproduttivo: spesso - ginecomastia; disturbi mestruali - di rado, diminuzione della libido.

Dai sensi: spesso - Congiuntivite, secchezza degli occhi, rumore nelle orecchie, vertigine; disgeusia.

Gli esami di laboratorio: spesso - una maggiore attività di CPK, aumento della concentrazione di troponina, iperuricemia (Sindrome da lisi tumorale); raramente - ipoalbuminemia, violazione dell'aggregazione piastrinica, ipocalcemia, gipofosfatemiя.

Altro: spesso - la debolezza, infezione da herpes, sepsi (compresi casi fatali), enterocolite, ritenzione idrica (edema periferico); raramente - ipersensibilità.

Overdose

Trattamento: La terapia simptomaticheskaya.

Interazioni con altri farmaci

Evitare l'uso congiunto con il ingibitoramimi CYP3A4 (ketoconazolo, itraconazolo, Eritromicina, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, Nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina) - Aumento della concentrazione plasmatica di dasatinib. Se necessario, l'uso congiunto di dasatinib ridotta dose di 20-40 mg / die.

In combinazione con induttori del CYP3A4 (Desametasone, fenitoina, Carbamazepina, rifampicina, fenobarbital) diminuisce concentrazione plasmatiche di dasatinib. Dovrebbe essere prescritto un minore capacità di indurre questo enzima.

Hypericum perforatum preparazioni dasatinib riduce la concentrazione nel plasma sanguigno, quindi il loro uso combinato non è raccomandato.

L'uso simultaneo di antiacidi è indesiderabile; se necessario, vengono prelevati per 2 ore prima o dopo 2 h dopo la somministrazione di dasatinib.

La soppressione della secrezione di HCl bloccanti i recettori H2-istamina e inibitori della pompa protonica (famotidina e omeprazolo) riduce la concentrazione di dasatinib. Il loro uso congiunto non è raccomandato.

Substrati di CYP3A4 con un range terapeutico ristretto (alfentanile, Astemizol, terfenadina, cisapride, ciclosporina, Fentanyl, pimozid, chinidina, sirolimus, tacrolimus, ergotamina, digidroergotamin) deve essere usato con cautela in combinazione con dasatinib.

Avvertenze

Nel trattamento di trombocitopenia grave può verificarsi, anemia e neutropenia, più frequentemente in pazienti con LMC in fase avanzata o leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo. La soppressione midollare è reversibile e si svolge al momento della cancellazione o riduzione della dose.

La conta ematica completa deve essere eseguita 1 una volta alla settimana nel primo 2 mesi di trattamento, poi 1 una volta al mese, o più spesso (come clinicamente indicato).

In caso di grave trombocitopenia può osservare sanguinamento, sanguinamento nel cervello, compresi casi fatali.

Si può verificare ritenzione di liquidi (pleurico, versamento pericardico, ascite vyrajyennyi, edema generalizzato, edema polmonare).

Ritenzione adeguati diuretici fluidi o brevi corsi di corticosteroidi, in grave versamento pleurico possono richiedere toracentesi e ossigenoterapia.

Dasatinib è usato con cautela nei pazienti con intervallo QTc prolungato oa rischio della sua elongazione (kaliopenia, gipomagniemiya, sindrome del QT lungo congenito, con terapia antiaritmica, etc.. PM, in grado di prolungare l'intervallo QT, precedente terapia con alte dosi di antracicline). Prima del trattamento con dasatinib dovrebbe effettuare la correzione di ipopotassiemia e ipomagnesiemia.

Aumento delle transaminasi, giperʙiliruʙinemija 3 o 4 Art., ipocalcemia e ipofosfatemia 3 o 4 Articolo. sono stati osservati più frequentemente in pazienti con mieloide o linfoide crisi fase blastica della leucemia mieloide cronica, con leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo.

La normalizzazione delle transaminasi e / o concentrazione di bilirubina si verifica dopo la riduzione della dose o interruzione del trattamento. Sollievo di ipocalcemia 3 o 4 Articolo. farmaci trasportati Ca2 (dentro).