Norvir

Materiale attivo: Ritonavir
Quando ATH: J05AE03
CCF: Viricide, attiva contro l'HIV
ICD-10 codici (testimonianza): B24
Quando CSF: 09.01.04.02
Fabbricante: Abbott Laboratories Ltd. (Gran Bretagna)

FARMACEUTICO FORM, COMPOSIZIONE E IMBALLAGGIO

Capsule molli gelatina, bianco, stampato con inchiostro nero marchi di Abbott, “100” e “DS”; contenuto di capsule – liquido trasparente.

Eccipienti: etanolo, butylhydroksytoluol, Acido oleico, poliossile 35 olio di ricino, acqua.

La composizione delle capsule guscio: gelatina, sorbitolo (soderzhit bezvodnыy sorbitolo e mannitolo), glicerina, Acqua purificata, Biossido di titanio, trigliceridi srednetsepochnye, lecitina, Inchiostro nero.

84 PC. – bottiglie di plastica (1) – confezioni di cartone.
84 PC. – bottiglie di plastica (4) – confezioni di cartone.

Azione farmacologica

Antivirali per uso nell'infezione da HIV.

Ritonavir – un inibitore della proteasi aspartil di HIV-1 e HIV-2 per via orale, peptidomimetico attiva. L'inibizione della proteasi dell'HIV impedisce connessione poliproteico rottura gag-pol, che porta alla formazione di immaturo e incapace di virus. Ritonavir ha un'affinità selettiva per la proteasi dell'HIV e presenta scarsa attività contro proteasi aspartil umano.

Attività antivirale in vitro ritonavir è stata valutata linee cellulari linfoblastiche e linfociti per sopprimere la replicazione virale 50% (UE₅₀) Si andava da 0.0038 a 0.153 mol seconda delle HIV-1 isolati. Il valore medio della UE₅₀ Era 0.022 mmol. In MT4 celle mostrano effetto additivo di ritonavir in combinazione con zidovudina (ZDV) o didanosina (ddl) contro l'HIV-1.

Citotossicità ricerca di ritonavir su diverse linee cellulari mostrava, in concentrazioni superiori 20 mol ritonavir inibisce la crescita di cellule normali 50%, punto O. in indice terapeutico vitro per ritonavir non è inferiore a 1000.

Gli isolati del virus HIV-1, resistenti al ritonavir, Sono state isolate in vitro. L'analisi genotipica degli isolati ha mostrato la presenza di mutazioni in proteasi dell'HIV, sptseificheskim che ha portato alla amino acidi sostituzioni ai codoni 84 (isoleucina in valina), 82 (valina, fenilalanina), 71 (alanina valina) e 46 (metionina a isoleucina). Genotipica e fenotipica analisi degli isolati, ottenuto in studi clinici (I / II фаза), illustrato, Mutazioni nel gene proteasi appare gradualmente e in maniera. Mutazioni iniziali, derivante dalle disposizioni del 82 (valina alanina / fenilalanina), 54 (isoleucina in valina), 71 (alanina a valina / treonina) e 36 (isoleucina di leucina), successivamente seguita da combinazioni di mutazioni nel 5 posizioni aminoacidiche. È stato trovato, che la mutazione 82 necessario, ma non abbastanza per formare una resistenza fenotipica. Resistenza fenotipica è stata definita come una diminuzione della sensibilità del virus ≥5 volte rispetto al basale in vitro. Il significato clinico di fenotipici e genotipici modifiche, correlati al trattamento con non è stato stabilito ritonavir.

La possibilità di resistenza crociata tra gli inibitori della proteasi non è completamente studiato. Sconosciuto, come il trattamento con ritonavir interesserà l'attività contemporaneamente o successivamente nominato da inibitori delle proteasi. Serial isolati HIV, derivato da 6 i pazienti durante il trattamento con ritonavir, ha mostrato una diminuzione della sensibilità in vitro per ritonavir in assenza di una contemporanea diminuzione della sensibilità al saquinavir, rispetto ai corrispondenti isolati al basale. Tuttavia, isolati da 2 di questi 6 i pazienti hanno mostrato un calo di 8 volte in sensibilità ad indinavir in vitro. Isolati da 2 da 5 pazienti, indagato per la presenza di resistenza crociata ad amprenavir e nelfinavir, ha mostrato una diminuzione della sensibilità al nelfinavir (12-14-multiplo), e nessuno sono stati trovati per ridurre la sensibilità di amprenavir. Resistenza crociata tra gli inibitori della trascrittasi inversa e ritonavir è improbabile, perché gli obiettivi sono diversi enzimi. In vitro один изолят, resistenti alla zidovudina, Rimase completamente sensibile al ritonavir.

Farmacocinetica

Dose Ritonavir farmacocinetica proporzionale: aumentando la dose di ritonavir aumenta l'AUC e la C_max plasma.

Assorbimento

L'assorbimento del farmaco nel digiuno aumenta di 12%. In dose singola a stomaco vuoto della dose di ritonavir capsule 100, 200, 400, 600, 800 e 1000 mg, AUC è stato di 3.92 a 123 g × h / ml, rispettivamente,, C_max Ero nella gamma di 0.416 a 12.7 ug / ml. T_max circa 2 h mentre l'assunzione del farmaco a stomaco vuoto e 4 ore dopo l'ingestione, e con dosi crescenti del farmaco rimane costante. La clearance renale è <0.1 l / h e ad una relativamente costante applicazione di diverse dosi di. Non è stata stabilita la biodisponibilità assoluta di ritonavir, poiché non vi è alcuna forma di dosaggio per somministrazione parenterale. In singola dose dopo un pasto ad una dose di ritonavir capsule 600 mg AUC era 121,7 ± 53,8 g × h / ml.

Con dosi multiple di ritonavir accumulo non è a stomaco vuoto è un po 'meno, quello calcolato sulla base di una singola dose, e dipende dal tempo di trattamento e aumento dose-dipendente della clearance (C1 / F). È stato trovato, la concentrazione di ritonavir è leggermente diminuito nel corso del tempo, forse, a causa di induzione enzimatica, Tuttavia, stabilizzato dalla fine delle due settimane.

C_ss nel plasma sanguigno quando riceve dose di droga 600 mg 2 volte / die raggiunto dalla fine 2 della settimana, in cui C_max e la concentrazione residua nel plasma (C_trоugh) sono rispettivamente 11.2 ug / ml 3.7 ug / ml. In equilibrio, il passaggio nei pazienti, presa 600 mg 2 volte / die, media, è 8.8 ± 3.2 l /.

Nessuna differenza clinicamente significative di AUC e C_max uomini e donne sono stati osservati. Nessuna relazione statisticamente significativa tra i parametri di farmacocinetica di peso ritonavir e del corpo sono stati trovati.

Distribuzione

In Кажущийся_D ritonavir è circa 0.41 ± 0.25 L / kg dopo una singola dose 600 mg. Il legame delle proteine ​​plasmatiche ritonavir nell'uomo è di circa 98-99%. Ritonavir si lega sia alpha₁-glicoproteina acida persona, e albumina di siero umano con una relativamente uguale affinità. Il legame alle proteine ​​plasmatiche è costante nel range di concentrazione 1-100 ug / ml.

Metabolismo

Ritonavir intensivno metaboliziruetsya con uchastiem izofermentov sistemы citocromo P450 al forno, coinvolgendo soprattutto CYP3A isoenzima e meno CYP2D6. L'uomo trovato 5 metaboliti ritonavir. Il principale metabolita ossidativo è izopropiltiazola (M-2), attività antivirale che è identico con ritonavir. Tuttavia metabolita AUC M-2 è solo 3% AUC del farmaco stesso.

Detrazione

L'escrezione avviene ritonavir, soprattutto, con le feci – di 86%. T_1/2 Ritonavir 3-5 no.

Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari

In i bambini di età compresa tra 14 anni liquidazione equilibrio ritonavir quando somministrato ad una dose di 250 mg / m² a 400 mg / m² 2 volte / die era di circa 1.5-1.7 volte superiore, rispetto agli adulti. La concentrazione di ritonavir nel sangue dopo la somministrazione di dosi di 350 mg / m² a 400 mg / m² 2 volte / die nei bambini con concentrazioni comparabili di ritonavir negli adulti, presa 600 mg (di 330 mg / m²) 2 volte / die.

In pazienti anziani La farmacocinetica di ritonavir ad un tasso di applicazione 100 mg in associazione con lopinavir o alle dosi più elevate, ma senza inibitori della proteasi non diverse nei pazienti di età 50-70 anni ei pazienti più giovani.

Attualmente, non ci sono dati sulla farmacocinetica di ritonavir quando viene utilizzato in pazienti con insufficienza renale. Ma, come ritonavir è lega attivamente ad una proteina, improbabile, sarà in gran parte visualizzato in emodialisi o dialisi peritoneale.

In pazienti con insufficienza epatica lieve Dose correzione non è necessaria, in quanto l'azione di dosi di ritonavir 400 su mg ricevuta 2 volte / giorno corrispondeva a tal fine nel gruppo di controllo ad una dose di 500 mg 2 volte / die. Dati sufficienti sull'uso di ritonavir nei pazienti con insufficienza epatica non è moderata. L'insufficienza epatica moderata non ha alcun effetto sulla ritonavir legame alle proteine ​​plasmatiche.

Testimonianza

- Come parte della terapia di combinazione per l'infezione da HIV negli adulti e nei bambini di età superiore 3 anni.

Dosaggio regime

Il farmaco è assunto per via orale durante i pasti.

In Adulto La dose raccomandata è di 600 mg (6 caps.) 2 volte / die. Il progressivo aumento della dose di Norvir nel periodo iniziale di trattamento può aiutare a migliorare la tollerabilità.

La dose iniziale è almeno 300 mg 2 volte / giorno durante i primi 3 giorni, aumentare ulteriormente la dose 100 mg 2 volte / giorno 600 mg 2 volte / die per un periodo di tempo, non più di 2 settimane. Non continuare il trattamento con una dose di ritonavir 300 mg 2 volte / die di più 3 giorni.

Si deve informare il paziente circa le reazioni avverse più frequenti (disturbi gastro-intestinali di moderata e grave, parestesia), che può essere ridotto durante il trattamento.

Combinazione regimi con due inibitori della proteasi dell'HIV

L'esperienza clinica con duplice terapia, comprendente l'uso di dosi terapeutiche di ritonavir in combinazione con un altro inibitore della proteasi, limitato. Quando si pianifica la duplice terapia con ritonavir dovrebbe essere preso in considerazione una farmacocinetica di interazione e di sicurezza dei dati farmaci utilizzati. Esso dovrebbe includere l'uso di una combinazione di due inibitori della proteasi con la più bassa resistenza crociata.

Con l'uso simultaneo di ritonavir con saquinavir dovrebbe condurre una titolazione della dose completa, La dose iniziale di ritonavir 300 mg 2 volte / die.

Con l'uso simultaneo di ritonavir con indinavir dovrebbe anche condurre una titolazione della dose completa, di iniziare il trattamento con la dose di ritonavir 200 mg 2 volte / die, aumentando gradualmente per 2 settimane 100 mg 2 volte / giorno 400 mg 2 volte / die.

In bambini di età superiore 3 anni ritonavir deve essere usato in combinazione con altri farmaci antivirali.

La dose raccomandata è di 350-400 mg / m² 2 volte / giorno, e non dovrebbero superare i 600 mg / m² 2 volte / die. La dose iniziale è 250 mg / m², aumentare ulteriormente la dose 50 mg / m² 2 volte / die ad intervalli 2-3 giorno.

Se i pazienti non possono tollerare la dose massima giornaliera per gli effetti collaterali, somministrata la dose massima tollerata di ritonavir in combinazione con altri farmaci antivirali.

La superficie corporea (BSA) Esso viene calcolato dalla formula: BSA (m²)= Radice quadrata (altezza in cm × peso in kg)/3600.

La sicurezza e l'efficacia di ritonavir hanno bambini di età inferiore 3 anni non installato.

In pazienti anziani Dose correzione non è necessaria.

Effetto collaterale

L'hanno più frequentemente Adulto pazienti hanno affaticamento, gastrointestinale (nausea, diarrea, vomito, anoressia, dolore addominale, alterazione del gusto) e disturbi neurologici, compresi periorale e parestesia periferica.

Effetti collaterali, osservato più, di 2% pazienti in studi di fase clinica II-III, il cui collegamento con l'assunzione di ritonavir o non può impostare:

Dal sistema nervoso centrale e periferico: ansia, insonnia, vertigini, mal di testa, iperestesia, parestesia, sonnolenza.

Il sistema respiratorio: aumento della tosse, faringite.

Dal sistema digestivo: bocca asciutta, dispepsia, eruttazione, flatulenza, ulcerazioni orali.

Sulla parte del sistema muscolo-scheletrico: mialgia.

Metabolismo: iperlipidemia, perdita di peso.

Le reazioni dermatologiche: esantema maculopapulare, prurito, eruzione cutanea, Sudorazione.

Altro: febbre, dolore, astenia.

Effetti collaterali, osservati meno, di 2% pazienti in studi di fase clinica II-III, il cui collegamento con l'assunzione di ritonavir o non può impostare:

Dal sistema nervoso centrale e periferico: disturbi del sonno, amnesia, afazija, atassia, convulsioni, dystaxia, nevralgia, perifericheskaya e neuropatia sensornaya, paralisi, ageusia, tremore, violazione dei campi visivi, violazione dell'olfatto, ansia, confusione, depressione, instabilità emotiva, euforia, allucinazioni, nervosismo, disturbi della personalità, anomalie del pensiero.

Sistema cardiovascolare: palpitazioni, crollo, gemorragii, ipotensione, emicrania, disturbi vascolari periferici, ipotensione ortostatica, tachicardia, infarto miocardico, dolore al petto.

Il sistema respiratorio: broncospasmo, dispnea, epistassi, Ikotech, gipoventilyatsiya, polmonite interstiziale, malattia polmonare, rinite.

Dal sistema digestivo: violazioni della sedia, diarrea con sangue, cheilite, colite, costipazione, disfagia, esofagite, gastrite, gastroenterite, disturbi gastrointestinali, sanguinamento gastrointestinale, gengivite, ileite, candidosi della mucosa orale, pancreatite, ascessi parodontali, tenesmo, sete, kholangit, epatite, gepatomegaliya, fegato, insufficienza epatica.

Dal sistema urinario: dizurija, ematuria, pietre nei reni, dolore ai reni, nicturia, poliuria, pielonefrite, uretrit, aumento della minzione, ritenzione urinaria, insufficienza renale.

Dai sensi: deficit visivo, ambliopia / visione offuscata, .Aloe, diplopia, bruciore agli occhi, irite, fotofobia, uveite, alterazioni patologiche nel EOG, elettroretinogramma; mal d'orecchi, disturbo dell'udito, aumento della produzione di cerume, rumore nelle orecchie, vertigini.

Sulla parte del sistema muscolo-scheletrico: artralgia, artrosi, mal di schiena, disturbi articolari, spasmi muscolari (convulsioni), debolezza muscolare, miosite, dolore al collo, torcicollo, ballismo (teak), disturbi dell'andatura.

Sulla parte del sistema endocrino: diabete.

Sistema riproduttivo: impotenza, diminuzione della libido.

Dal sistema ematopoietico: anemia, ecchimosi, leucopenia, linfoadenopatia, Linfocitosi, trombocitopenia.

Metabolismo: avitaminoz, kaxeksija, degidratatsiya, gonfiore, glicosuria, gotta, ipercolesterolemia, edema periferico, ridistribuzione / accumulo di tessuto adiposo.

Le reazioni dermatologiche: acne, dermatite da contatto, xerosi, eczema, gonfiore del viso, follicolite, mollusco contagioso, fotosensibilità, psoriasi, seborrea, orticaria, rash vescicolobolloso.

Altro: reazioni allergiche, dolore al petto, brividi, sintomi simil-influenzali, malessere, gipotermiя.

Effetti collaterali, registrata con l'esperienza marketing con l'utilizzo ritonavir:

Dal sistema nervoso centrale e periferico: convulsioni, non è stata stabilita la connessione con l'assunzione di cui ritonavir.

Sistema cardiovascolare: infarto miocardico.

Sistema riproduttivo: menorragija.

Metabolismo: degidratatsiya, solitamente associata a disturbi gastrointestinali (a volte accompagnato da ipotensione, sincope, o insufficienza renale).

Dai parametri di laboratorio: aumento / diminuzione di glucosio (<1%), sodio, Potassio, xloridov, calcio totale, Magnesio; aumento della creatinina (<1%), fosforo inorganico (<1%), Acido urico (2%), bilirubina totale (1%), Fosfatasi alcalina (1%), ATTO (4%), ORO (6%), LDH (<1%), trigliceridi (7%), GGT (12%), amilazы (2%), CPK (8%); il numero di leucociti (1-16%), il numero di neutrofili (1-3%), il numero di eosinofili (2%), tempo di protrombina (1%), APTT (<1%), un calo dell'emoglobina (3%), gematokrita (8%), Albumina (<1%), conta piastrinica (<1%).

La natura degli eventi avversi osservati in bambini Era simile a quella nei pazienti adulti. Vomito, diarrea ed eruzioni cutanee / allergie sono stati gli unici eventi avversi correlati al farmaco di moderata e grave, osservato più, di 2% bambini, prendendo ritonavir.

Le seguenti modifiche nei parametri di laboratorio 3-4 e osservato altro, di 3% bambini, trattati con ritonavir da solo o in combinazione con inibitori della trascrittasi inversa: neutropenia (9%), aumento della amilasi (7%), trombocitopenia (5%), anemia (4%) e aumentando ACT(3%).

Controindicazioni

- Grave grado di insufficienza renale;

- L'uso simultaneo di alfuzosina, amiodarona, astemizola, bepridil, cisapride, digidroэrgotamina, ergometrina, metilergometrina, ergotamina, enkainida, flekainida, clozapina, pimozida, propafenone, xinidina, Terfenadina, midazolama, triazolama, vorikonazola, simvastatina, Lovastatina, rifaʙutina, Petidina, piroxicam, dekstropropoksyfena, acido fusidico, Dika Clorazepato, estazolama, diazepama, flurazepama, Bupropione, Preparazioni Hypericum perforatum;

- I bambini fino all'età 3 anni;

- Ipersensibilità al ritonavir e / o componenti del farmaco.

DA cautela il farmaco deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica moderata, epatite, altre malattie concomitanti del fegato, con un aumento degli enzimi epatici.

L'uso concomitante di ritonavir con alcuni antistaminici, sedativi, ipnotici, farmaci antiaritmici possono portare a effetti collaterali potenzialmente gravi e / o pericolose per la vita a causa della possibile influenza di ritonavir sul metabolismo dei farmaci nel fegato.

Gravidanza e allattamento

Attualmente, non ci sono dati sufficienti sull'uso di ritonavir in donne in gravidanza.

Uso del farmaco durante la gravidanza è possibile solo nel caso in cui, quando i benefici destinati per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Donne affette da HIV non devono allattare i loro bambini, al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

Avvertenze

Ammissione ritonavir accompagnata da un cambiamento dei livelli di trigliceridi, colesterolo, ORO, ATTO, GGT, CPK e acido urico. Test di laboratorio adeguate dovrebbero essere condotta prima di iniziare la terapia con ritonavir e ripetere ad intervalli periodici durante, o la presenza di segni o sintomi clinici, derivanti durante il trattamento.

Ritonavir trattamento da solo o in combinazione con saquinavir porta ad un significativo aumento della concentrazione di trigliceridi e colesterolo totale. Determinazione del colesterolo e dei trigliceridi deve essere eseguita prima del trattamento ritonavir e ad intervalli periodici durante la, Essa deve essere assegnato a un trattamento adeguato in caso di violazione di questi indicatori.

I pazienti affetti da emofilia A o B, trattati con inibitori della proteasi, ci sono stati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed educazione emartro. Alcuni pazienti erano stati assegnati il ​​fattore aggiuntivo VIII. Di Più, oltre la metà dei casi riportati di trattamento con inibitori della proteasi è stato continuato o ripreso. Anche se viene stabilito un nesso causale, meccanismo di interazione è sconosciuto.

Pazienti, ricevere ART, la ridistribuzione / accumulo di grasso corporeo deposizione schiena e collo (“gobba di bufalo”), una diminuzione del grasso corporeo in viso e delle estremità, ingrandimento del seno e “kuşingoidnoj” aspetto.

Sindrome da ricostituzione immunitaria è stata descritta in pazienti affetti da HIV, ricezione combinazione ART, compresi ritonavir. Durante la fase iniziale dei pazienti ART può peggiorare infezioni opportunistiche precedentemente asintomatiche o residuali (incl. causato Micobacterium Avium, Citomegalovirus, polmonite, causata da Pneumocystis carinii, tubercolosi), che potrebbe essere necessario ulteriore osservazione e trattamento.

Le reazioni allergiche sono state descritte, inclusa orticaria, eruzioni cutanee deboli, broncospasmo ed angioedema. Ci sono rapporti anche di rari casi di anafilassi e sindrome di Stevens-Johnson.

Pazienti, ricezione ritonavir da solo o in combinazione con altri agenti antiretrovirali, Ha trovato un aumento di 5 volte delle transaminasi epatiche, epatite clinica, e ittero. Rischio aumento delle transaminasi osservati nei pazienti, con epatite B o C.. Pertanto, i pazienti con malattia epatica, cambiamento degli enzimi epatici o epatite, ritonavir deve essere somministrato con cautela.

Ci sono rapporti di funzionalità epatica, e in alcuni casi con esito fatale. Ultimo, generalmente, Abbiamo osservato nei pazienti, prendendo un gran numero di farmaci concomitanti e / o avere una fase tardiva AIDS. Non è stata stabilita la presenza di certa relazione causale con la ricezione di ritonavir.

Alcuni pazienti, sottoposti a terapia ritonavir, pancreatite è stata osservata con ipertrigliceridemia. I casi segnalati di fatale. Nei pazienti in una fase tardiva AIDS aumentare il rischio di pancreatite e aumento dei trigliceridi. Pancreatite dovrebbe essere sospettata in presenza di caratteristici sintomi clinici (nausea, vomito, dolore addominale) o modifiche dei parametri di laboratorio (incl. elevati livelli di lipasi o siero amilasi). Pazienti, che ha osservato i segni o sintomi di, dovrebbero essere valutati, e, se una diagnosi di pancreatite, terapia con ritonavir deve essere sospeso.

Riferito diabete di nuova insorgenza, ponderazione del diabete mellito e iperglicemia esistente nei pazienti con infezione da HIV, sottoposti a terapia con inibitori della proteasi. Alcuni pazienti per il trattamento di queste condizioni richiedono di nomina o aggiustamenti della dose di insulina o di farmaci ipoglicemizzanti per somministrazione orale. In alcuni casi, lo sviluppo di chetoacidosi diabetica. A volte, iperglicemia persisteva dopo l'abolizione di inibitori della proteasi. Non è stata stabilita una relazione causale tra questi eventi e il trattamento con inibitori della proteasi.

Effetti sistemici dei corticosteroidi, tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica, sono stati descritti, mentre la nomina di ritonavir con fluticasone propionato per via inalatoria o intranasale. Lo sviluppo di sintomi simili ritonavir quando usato in combinazione con altri corticosteroidi per via inalatoria, sono metabolizzati simile a fluticasone (ʙudezonid) Non si può escludere. Prestare particolare attenzione durante l'applicazione ritonavir oa qualsiasi inalazione di sopra o corticosteroidi intranasali.

Il metabolismo di HMG-CoA reduttasi (simvastatina, Lovastatina) molto dipende dal metabolismo del CYP3A isoenzimi, in modo che l'uso contemporaneo di ritonavir con simvastatina o lovastatina non è raccomandato a causa di un aumento del rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. E 'inoltre necessario fare attenzione e ridurre il dosaggio, mentre la nomina di atorvastatina, CYP3A4 che viene metabolizzata in misura minore. Quando, se i pazienti devono essere trattati HMG-CoA reduttasi, si consiglia di utilizzare pravastatina o fluvastatina.

Sulla base dei risultati degli studi sulle interazioni farmacologiche con ketoconazolo, un'altra potente inibitore del CYP3A4, e alfuzosina, in presenza di ritonavir (600 mg 2 volte / die), dovremmo aspettarci un significativo aumento dell'esposizione di alfuzosina. Pertanto, alfuzosina non deve essere somministrato con ritonavir.

Segnalato, tipranavir che l'applicazione in combinazione con ritonavir 200 mG accompagnato dallo sviluppo di epatite C e le manifestazioni cliniche di scompenso epatico fatali in alcuni casi. Particolare cautela deve essere esercitata nei pazienti con concomitante epatite cronica B o C, dal momento che il rischio di epatotossicità di questi farmaci sono aumentate.

In un'applicazione con ritonavir aumenta la concentrazione plasmatica di dipotassio clorazepato, diazepama, estazolama, flurazepama, midazolam e triazolam, di conseguenza, aumenta il rischio di eccessiva sedazione e depressione respiratoria.

Utilizzare in Pediatria

In bambini di età superiore 3 anni ritonavir deve essere usato in combinazione con altri farmaci antivirali.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e meccanismi di gestione

Ritonavir non è specificamente testato rispetto al suo potenziale impatto sulla capacità di controllare il veicolo e utilizzare macchinari. Come sonnolenza e vertigini sono noti effetti indesiderati di ritonavir, questo dovrebbe essere preso in considerazione quando si guida o di macchinari.

Overdose

Le osservazioni di sovradosaggio acuto nell'uomo è limitata.

Sintomi: paziente, stava prendendo 1500 mg / ritonavir in due giorni, parestesia osservato, smettere con dosi decrescenti. In altri casi, lo sviluppo di insufficienza renale, accompagnate da eosinofilia.

Trattamento: E 'a svolgere attività di supporto, tra cui il monitoraggio dei segni vitali e le condizioni del paziente. Si consiglia lavanda gastrica e la somministrazione di carbone attivo gavage. Non esiste un antidoto specifico. Poiché ritonavir è ampiamente metabolizzato dal fegato ed è in gran parte associato con le proteine ​​plasmatiche, per rimuovere una grande quantità del farmaco sarà inefficace dialisi.

Interazioni con altri farmaci

Preparativi, являющиеся индукторами CYP3A: fenobarbital, Carbamazepina, Desametasone, fenitoina, rifampicina e rifabutina, portare ad un aumento della clearance di ritonavir, riducendo così la sua concentrazione nel plasma sanguigno.

La rifampicina riduce l'AUC e la C_max Ritonavir, mentre claritromicina e fluconazolo aumentano i valori di questi parametri, e didanosina e zidovudina vliyayut di NFI. Povыshaet Fluoxetina ritonavir AUC, ma al suo C_max nessun effetto.

Quando fumare tabacco AUC di ritonavir è diminuito di 18%.

Ritonavir ha un'alta affinità per vari isoenzimi del citocromo P450, che possono essere disposte in ordine decrescente nella serie: CYP3A4>СYP2D6>СYP2C9>СYP2C19>>СYP2A6, SYP1A2, СYP2E1.

Dimostrato, ritonavir può aumentare l'attività di glucuronosiltransferasi, che può richiedere dosaggi crescenti, biotrasformati dall'azione dell'enzima, dovuto la loro efficacia durante l'applicazione.

Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse da parte del sistema cardiovascolare e nervoso, mentre la nomina di ritonavir e disopiramide, meksiletinom, nefazodone, fluoxetina.

Statisticamente significativo diminuisce C_max alprazolam (16%) e sedazione mentre l'uso di ritonavir. Ci possono essere disturbi psicomotori come minori.

In un'applicazione con ritonavir aumenta la concentrazione di amprenavir.

Buspirone è metabolizzato principalmente dal CYP3A4, quindi può notevolmente aumentare la concentrazione, risultando in un dosaggio ridotto si raccomanda di uso concomitante di buspirone con ritonavir.

Metabolismo è notevolmente inibita, per cui C_max Claritromicina è aumentata di 31%, C_min – su 182% и на AUC 77%. Quasi completamente inibito la formazione di 14-hydroxyclarithromycin (il principale metabolita della claritromicina). A causa della grande varietà di azione terapeutica della claritromicina, non occorre ridurre la dose in pazienti con funzione renale normale. Per i pazienti con insufficienza renale deve aggiustare la dose: a CC 30-60 ml / min la dose deve essere ridotta del claritromicina 50%, a CC<30 ml / min la dose deve essere ridotta del claritromicina 75%. Dosi di claritromicina >1 g / die non deve essere somministrato in associazione con ritonavir.

Delavirdina – un inibitore del CYP3A4 di farmaci metabolizzati-. Aumenta l'equilibrio C_max и AUC ритонавира на 50% e 75% rispettivamente, richiedendo in tal modo una riduzione della dose di ritonavir. A sua volta ritonavir non influenza la farmacocinetica di delavirdina.

Ritonavir di uvelichivaet 145% AUC дезипрамина, di conseguenza, la riduzione della dose dovrebbe essere presa in considerazione per i pazienti desipramina, prendendo in combinazione con ritonavir.

Ritonavir abbassa l'equilibrio C_max e l'AUC di didanosina 16% e 13% rispettivamente. Al fine di evitare l'incompatibilità dei farmaci raccomandati ad intervalli non inferiori, di 2.5 no.

L'uso concomitante di ritonavir (300 mg 12 no) digossina e porta ad un significativo aumento del livello di digossina. Cautela deve essere esercitata, attuazione di un adeguato monitoraggio del plasma digossina.

Le capsule con ritonavir contenevano 12% etanolo, così evitare la combinazione di ritonavir con disulfiram o droghe, avere un effetto simile disulfiram, ad esempio,, metronidazolo.

In un'applicazione con ritonavir equilibrio AUC di efavirenz è stato aumentato di 21%. A questo proposito, la 17% aumento della AUC di ritonavir.

Le concentrazioni applicazione ritonavir e fluticasone propionato Odnovremennoe privodit k uvelicheniyu il fluticasone propionato.

Previsto, che l'uso di ritonavir in combinazione con l'acido fusidico aumenta la concentrazione di acido fusidico, e ritonavir al plasma.

Non prendere erba di San Giovanni (Iperico perforato) in combinazione con ritonavirom, la concentrazione plasmatica ritonavir si abbassa a causa della induzione del CYP3A4. La risultante efficacia terapeutica ridotta e sviluppare resistenza a ritonavir.

Ritonavir inibisce il metabolismo di indinavir, scorre CYP3A, e porta ad un aumento della concentrazione plasmatica di indinavir. Il rischio di nefrolitiasi può essere aumentato in combinazione con ritonavir, indinavir a dosi, uguale o superiore a 800 mg 2 volte / die. La necessità di mantenere un'adeguata idratazione dei pazienti ed effettuare il monitoraggio della loro condizione.

L'uso concomitante di ritonavir, ketoconazolo (200 mg / giorno) con un conseguente aumento notevolmente dei livelli plasmatici di ketoconazolo: l'AUC_0-24 aumentato di 244% e C_max – su 55%. Media T_1/2 ketoconazolo aumenta con 2.7 a 13.2 no. L'AUC_0-24 e C_max ritonavir aumentato a 18% e 10% rispettivamente. Dosi di ritonavir non ha bisogno di essere regolato quando in concomitanza con ketoconazolo, mentre dosi ketoconazolo ≥200 mg / die non dovrebbero essere usati in combinazione con ritonavir. Si raccomanda di ridurre la dose di ketoconazolo.

L'uso concomitante di ritonavir con metadone ha causato una diminuzione della concentrazione di metadone. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di metadone.

Interazione tra ritonavirom e nelfinavirom, probabilmente, inibizione avviene come con, e con l'induzione del citocromo P450. Contemporaneamente, un significativo aumento della concentrazione M8 (osnovnogo Aktivnogo metabolita del nelfinavir), la concentrazione di aumenti di nelfinavir meno.

L'uso concomitante di ritonavir con forma etinilestradiolo combinato (per la somministrazione orale in forma di una patch o) Esso si riflette nella riduzione della AUC media di etinilestradiolo 32%, а C_max – su 40%. Si dovrebbe aumentare la dose di contraccettivo, contenente etinilestradiolo, o utilizzare metodi alternativi di contraccezione.

L'uso concomitante di rifabutina e ritonavir ha multipla (da 4 a 35 tempo) aumentare rispettivamente dell'AUC della rifabutina e del suo metabolita attivo 25-O-desacetil rifabutina, che ha significato clinico. Riduzione della dose raccomandata di rifabutina, almeno, su 3/4 dal solito dose giornaliera 300 mg (vale a dire. 150 mg al giorno o 3 volte a settimana). Se necessario, si raccomanda un'ulteriore riduzione della dose.

Questi studi di farmacocinetica in pazienti suggeriscono, L'uso concomitante di saquinavir e ritonavir causano un collettore aumento della concentrazione di saquinavir nel sangue (AUC, 17-piegare aumento). Terapia di combinazione a lungo termine a dosi >400 mg 2 volte / giorno di ciascun farmaco è stata accompagnata da un aumento della frequenza delle reazioni avverse. Si dovrebbe nominare saquinavir e ritonavir con rifampicina a causa del rischio di grave epatotossicità, si manifesta con aumento dei livelli di transaminasi epatiche.

Si raccomanda di essere usato con cautela nei pazienti sildenafil, ricevere ritonavir. L'accettazione di sildenafil in combinazione con ritonavir ha causato un significativo (11-multiplo) della AUC plasmatica del sildenafil, e quindi aumenta il rischio di reazioni avverse, associato a sildenafilom (incl. ipotensione, svenimento, deficit visivo, erezione prolungata).

Tadalafil, in combinazione con ritonavir deve essere usato con cautela, in piccole dosi – non >10 mg 72 ore con un maggior controllo dello sviluppo di eventi avversi.

Vardenafil, in combinazione con ritonavir deve essere usato con cautela, in piccole dosi – non >2.5 mg 72 ore con un maggior controllo dello sviluppo di eventi avversi.

L'uso concomitante di ritonavir con una combinazione di sulfametossazolo / trimetoprim ha portato 20% riduzione dell'AUC e sulfametossazolo 20% AUC aumento trimetoprim. Non è di solito necessario il dosaggio Correzione di sulfametossazolo / trimetoprim durante la terapia con ritonavir.

Potrebbe essere necessario aumentare la dose di teofillina, dato che l'applicazione in combinazione con ritonavir ha determinato una riduzione della AUC della teofillina sulla 43%.

L'uso concomitante di trazodone e ritonavir può aumentare le concentrazioni di trazodone. Sono stati osservati questi eventi avversi, nausea, vertigini, ipotensione e sincope. Si deve esercitare cautela nella nomina dei trazodone in combinazione con ritonavir: Si può richiedere una riduzione della dose di trazodone.

L'uso concomitante di ritonavir 400 mg 12 h diminuisce voriconazolo AUC allo stato stazionario in media 82%. La co-somministrazione di questi farmaci non è raccomandato.

La concentrazione di warfarin può cambiare mentre l'applicazione insieme con ritonavir. Si raccomanda di monitorare le prestazioni di coagulazione del sangue.

Con l'uso simultaneo di ritonavir ridotto la C_max e l'AUC della zidovudina esempio 27% e 25% rispettivamente. Tuttavia, cambiare la dose di zidovudina quando viene utilizzato con ritonavir non è necessaria.

Risultati ritonavir in un significativo aumento dell'AUC (≥3 volte) i seguenti farmaci: alfetanil, Amiodarone, atorvastatina, bromocriptina, buspirone, verapamil, Desametasone, diltiazem, indinavir, isradipina, itraconazolo, Carbamazepina, ketoconazolo, lidokain, lovastatina, loratadina, mikonazol, nefazodone, nikardipin, nimodipina, nisoldipin, nitrendipina, nifedipina, rifabutina, saquinavir, sertralina, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, tamoxifene, felodipina, Fentanyl, fluticasone, acido fusidico, chinoni, ciclosporina, Eritromicina.

Ritonavir porta ad un moderato aumento dell'AUC (in 1.5-3 volte) preparativi: Amitriptilina, Bupropione, venlafaxina, vynblastyn, vynkrystyn, aloperidolo, idrocodone, desipramina, dexfenfluramina, diazepam, disopiramide, dronaʙinol, zolpidem, imipramina, claritromicina, clomipramina, clonazepam, Dika clorazepato, maprotilin, mexiletina, metanfetamine, metoprololo, nortryptylyn, Ossicodone, ondansetron, paclitaxel, paroxetina, penbutololo, perfenazyn, pindololo, prednisolone, destropropossifene, risperidone, tioridazin, trazodon, tramadol, trymypramyn, fluoxetina, flurazepam, clorpromazina, estazolam, etoposide, etosuccimide.

Risultati ritonavir determina un aumento moderato o diminuire l'AUC droga: gliʙurid, glimepride, glipizide, diclofenac, Ibuprofene, Indomethacin, ifosfamid, lansoprazolo, lozartan, omeprazolo, piroxicam, proguanil, propranololo, tolbutamid, flurbyprofen, ciclofosfamide.

Mentre l'uso di ritonavir può diminuire i farmaci AUC: atovahon, idromorfone, divalpreks, difenossilato, Ketoprofene, ketorolac, klozapyn, clofibrato, codeina, lamotrigina, loperamide, Lorazepam, petidina, metadone, metoclopramide, morfina, naproxene, oxazepam, Propofol, temazepam, teofillina, fenitoina, etinilestradiolo.

Condizioni di fornitura di farmacie

Il farmaco viene rilasciato sotto la prescrizione.

Condizioni e termini

Il farmaco deve essere conservato fuori dalla portata dei bambini ad una temperatura di 2 ° e 8 ° C; Non congelare. Data di scadenza – 2 anno.

Apre la bottiglia può essere conservato senza un frigorifero ad una temperatura non superiore a 25 ° C. 30 giorni.