Nexavar
Materiale attivo: Sorafenib
Quando ATH: L01XE05
CCF: Farmaco antitumorale. Un inibitore della proteina tirosina chinasi
ICD-10 codici (testimonianza): C22.0, C64
Quando CSF: 22.06
Fabbricante: Bayer HealthCare AG (Germania)
Forma di dosaggio, composizione e confezionamento
Pillole, Rivestita con film di colore rosso, round, lenticolare, Un lato del logo in rilievo tablet, con un'altra – cifra “200”.
| 1 linguetta. | |
| Sorafenib tosylate | 274 mg, |
| che corrisponde al contenuto di sorafenib | 200 mg |
Eccipienti: cellulosa microcristallina, croscarmellosa di sodio, gipromelloza (5 cP, 15 cP), magnesio stearato, sodio lauril.
La composizione del guscio: gipromelloza, macrogol 3350, Biossido di titanio, ossido di ferro rosso.
28 PC. – vesciche (4) – confezioni di cartone.
Azione farmacologica
Farmaco antitumorale. Sorafenib è un inibitore multi-chinasi. Riduce la proliferazione delle cellule tumorali in vitro.
Visualizzazione, che sorafenib inibisce molteplici chinasi intracellulari (с-CRAF, Nice nice и мутантную) e chinasi, situato sulla superficie cellulare (KIT, FLT-3, DIRITTO, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-b). Si ritiene, che alcune di queste chinasi coinvolte nei sistemi di segnalazione delle cellule tumorali, nell'angiogenesi e apoptosi. Sorafenib inibisce la crescita tumorale nel carcinoma epatocellulare e carcinoma a cellule renali in esseri umani.
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale, la biodisponibilità relativa media è 38-49%. Cmax sorafenib nel plasma si raggiunge dopo circa 3 ore dopo la somministrazione. Quando prese con grasso cibo con moderata biodisponibilità sorafenib approssima la biodisponibilità del digiuno. Se assunto con un pasto ad elevato contenuto di grassi ridotta biodisponibilità di circa 29% contro droga-digiuno.
Nel nominare il farmaco per via orale a dosi, superiore 400 mg 2 volte / die, Middle Cmax aumento IAUC non è proporzionale.
Distribuzione
Si sta ricevendo dosi di sorafenib ripetuta per 7 giorni ha comportato 2.5 -7-piegare aumento stoccaggio, rispetto ad un singola dose.
Css i livelli plasmatici di sorafenib sono raggiunte entro 7 d, atteggiamento cmax a Cmin è meno di 2.
Il legame alle proteine plasmatiche – 99.5%.
Metabolismo ed escrezione
Metabolismo di sorafenib fatto, principalmente, nel fegato mediante ossidazione, mediata dall'isoenzima CYP3A4, e glyukuronirovaniya, UGT1A9 опосредованного.
Dopo aver raggiunto l'equilibrio nel sorafenib ha rappresentato circa il 70-85%. Identificato 8 metaboliti del sorafenib, 5 Si trovano nel plasma. Il principale metabolita circolante di sorafenib nel plasma – piridina N-ossido possiede attività in vitro, simile all'attività di sorafenib, e approssimativamente 9-16%.
Dopo somministrazione orale di sorafenib alla dose 100 mg per 14 giorni visualizzati 96% della dose somministrata, 77% escreto con le feci, 19% – urine sotto forma di glucuronidi. Sorafenib Invariato, in quantità 51% della dose somministrata, determinata nelle feci.
T1/2 sorafenib è di circa 25-48 no.
Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari
L'analisi dei dati demografici indicano, che la correzione della dose dipende dall'età o sesso non necessaria.
I dati sulla farmacocinetica del farmaco nei bambini scomparsi.
Sorafenib farmacocinetica è stata studiata dopo somministrazione del farmaco in una dose singola 400 mg nei pazienti con funzione renale normale e nei pazienti con insufficienza renale lieve (CC 50-80 ml / min), media (KK da 30 a < 50 ml / min) e grave (CC < 30 ml / min) gradi, non richiedono dialisi. L'impatto della compromissione renale sulla farmacocinetica del sorafenib sono stati trovati. Per i pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, non
che richiedono l'emodialisi, la necessità di ridurre la dose di mancante.
Appare Sorafenib, principalmente, fegato. I pazienti con lieve (Classe Una classificazione di Child-Pugh) o moderatamente (Classificazione Classe B di Child-Pugh) ridotta funzionalità epatica, I parametri farmacocinetici erano gli stessi sorafenib, nei pazienti con funzionalità epatica normale. In pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (Classe classificazione C di Child-Pugh) La farmacocinetica di sorafenib non è stata studiata.
Testimonianza
- Carcinoma metastatico a cellule renali;
- Carcinoma epatocellulare.
Dosaggio regime
La dose giornaliera raccomandata di sorafenib 800 mg (4 linguetta. da 200 mg). La dose giornaliera è somministrata in 2 ammissione (2 linguetta. 2 volte / die), o tra i pasti, o insieme con il cibo, contenente bassa o moderata quantità di grasso. Le compresse ingerite, con un bicchiere d'acqua.
Il trattamento viene continuato finché, Fintanto che l'efficacia clinica del farmaco, o fino al suo effetto tossico inaccettabile.
Sviluppo di possibili reazioni avverse al farmaco può richiedere l'interruzione temporanea e / o la riduzione della dose di sorafenib. Se necessario, il sorafenib dose può essere ridotta a 400 mg 1 ora / giorno.
Raccomandazioni per ridurre la dose di sorafenib nello sviluppo di tossicità cutanea
| Episodi | Raccomandazioni per le dosi correttive del sorafenib |
| 1 il grado di tossicità cutanea intorpidimento, disestesia, parestesia, gonfiore indolore, eritema o fastidio alle braccia o alle gambe, che non interferiscano con la normale attività del paziente | |
| Chiunque in fila | Il trattamento continuato con il trattamento sintomatico locale |
| 2 il grado di tossicità cutanea eritema e gonfiore delle mani o dei piedi, accompagnato da dolore e / o disagio, che limitano normale attività del paziente | |
| La prima occorrenza | Il trattamento è continuato con l'uso di Nexavar® ad un dosaggio ridotto (400 mg / giorno 28 giorni) e utilizzando la terapia sintomatica locali. Se non vi è alcun miglioramento entro 7 Vedere giorni. sotto. Se dopo un livello di riduzione della dose di tossicità ritorna 0-1 gradi, attraverso 28 Dose sorafenib giorno è stato aumentato a dose piena |
| L'assenza di sintomi cutanei diminuiscono di intensità durante 7 giorni | Sospendere la terapia con Nexavar® fino a, tossicità cutanea non è agganciato o la sua gravità si riduce a 1-st grado di tossicità. Con la ripresa della terapia per ridurre la dose di Nexavar® a 400 mg / giorno |
| 2-secondo o terzo episodio di tossicità cutanea | Sospendere la terapia con Nexavar® fino a, tossicità cutanea non è agganciato o la sua gravità si riduce a 1-st grado di tossicità. Con la ripresa della terapia per ridurre la dose di Nexavar® a 400 mg / giorno |
| Al 4 ° episodio di tossicità cutanea | Terapia con Nexavar® interrompere. La decisione di annullare la terapia con sorafenib dovrebbe essere basata sulla valutazione clinica del paziente e le sue preferenze |
| 3 il grado di tossicità cutanea desquamazione umida, ulcerazione, Blister, forte dolore alle mani o ai piedi, espresso disagio, non consentono al paziente di svolgere le loro funzioni professionali, o prendersi cura di sé | |
| La prima occorrenza | Sospendere la terapia con Nexavar® su 7 o più giorni (fino a, tossicità cutanea non è agganciato o la sua gravità è ridotta a 1 tossicità). Nominare immediatamente un terapia sintomatica locale. Con la ripresa della terapia per ridurre la dose di Nexavar® a 400 mg / giorno. Se dopo un livello di riduzione della dose di tossicità ritorna 0-1 gradi, attraverso 28 Dose sorafenib giorno è stato aumentato a dose piena |
| Al 2 ° episodio di tossicità cutanea | Sospendere la terapia con Nexavar® su 7 o più giorni (fino a, tossicità cutanea non è agganciato o la sua gravità è ridotta a 1 tossicità). Nominare immediatamente un terapia sintomatica locale. Con la ripresa della terapia per ridurre la dose di Nexavar® a 400 mg / giorno |
| Al 3 ° episodio di tossicità cutanea | Terapia con Nexavar® interrompere. La decisione di annullare la terapia con sorafenib dovrebbe essere basata sulla valutazione clinica del paziente e le sue preferenze |
Aggiustamenti della dose a seconda della l'età del paziente (anziano 65 anni), sesso o di massa corporea richiede.
In pazienti con insufficienza epatica di classe A e B la funzione di classificazione di Child-Pugh Dose correzione non è necessaria. L'uso di sorafenib in pazienti con compromissione epatica funzione di classe C con Child-Pugh non conosciuto.
A luce, insufficienza renale moderata o grave (emodialisi) aggiustamento della dose sorafenib non è necessario. L'utilizzo di sorafenib in pazienti, emodialisi, non conosciuto.
Nei pazienti a rischio di compromissione della funzione renale deve essere monitorata l'equilibrio idro-elettrolitico.
Effetto collaterale
Determinazione della frequenza di reazioni avverse: Spesso (≥1 / 10), spesso (di ≥1 / 100, <1/10), a volte (da ≥1 / 1.000, <1/100).
Dal sistema ematopoietico: Spesso – linfopenia; spesso – leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia.
Sistema cardiovascolare: Spesso – emorragia (incl. sanguinamento dal tratto gastrointestinale, respiratoria ed emorragia cerebrale), aumento della pressione sanguigna; spesso – risciacquo; a volte – crisi ipertensiva, ischemia miocardica e / o infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia.
Il sistema respiratorio: spesso – raucedine; a volte – rinorrea.
Le reazioni dermatologiche: Spesso – eruzione cutanea, alopecia, eritrodizesteziya palmo-plantare, эritema, pizzicore; spesso – dermatite esfoliativa, acne, xerosi, desquamazione della pelle; a volte – follicolite, eczema, eritema multiforme, / ploskokletočnaâ cancro della pelle keratoacanthomas.
Sulla parte del sistema digestivo: Spesso – diarrea, nausea, vomito, mal di stomaco; spesso – stomatite, secchezza della mucosa orale, glossodiniya, dispepsia, disfagia, anoressia, costipazione; a volte – reflusso hastroэzofahealnыy, gastrite, pancreatite, perforazione del tratto gastrointestinale, aumento dei livelli di bilirubina (tra cui ittero), colecistite, kholangit.
Dal sistema nervoso: spesso – perifericheskaya sensornaya neuropatia, Sindrome di encefalopatia reversibile, depressione.
Sulla parte dell'organo dell'udito: spesso – tinnito.
Sulla parte del sistema muscolo-scheletrico: spesso – artralgia, mialgia.
Dal sistema urinario: spesso – insufficienza renale.
Funzione riproduttiva: spesso – disfunzione erettile; a volte – ginecomastia.
Sulla parte del sistema endocrino: a volte – gipotireoz.
Reazioni allergiche: a volte – reazioni cutanee, orticaria.
Dai parametri di laboratorio: Spesso – gipofosfatemiя, aumento del livello di lipasi e amilasi; spesso – transitorio aumento delle transaminasi (ATTO, ORO); a volte – degidratatsiya, giponatriemiya, innalzamento transitorio della fosfatasi alcalina, migliorando MHO e protrombina.
Altro: Spesso – stanchezza, dolore di localizzazione diversa (incl. dolore nella cavità orale, dolore addominale, dolore al gonfiore, mal di testa, dolore alle estremità); spesso – astenia, sintomi simil-influenzali, febbre, perdita di peso; a volte – l'adesione di infezioni secondarie.
Controindicazioni
- Gravidanza;
- Allattamento (l'allattamento al seno);
- L'età dei bambini (efficacia e la sicurezza non sono state stabilite);
- Ipersensibilità al sorafenib oa qualsiasi altro componente del farmaco.
DA cautela deve essere prescritto per le malattie della pelle, con ipertensione, quando aumentato sanguinamento o una storia di sanguinamento, angina instabile, infarto miocardico, contemporaneamente irinotecan e docetaxel.
Gravidanza e allattamento
La ricerca sull'uso del sorafenib in donne in gravidanza non sono stati condotti.
Si dovrebbe evitare una gravidanza durante il trattamento con sorafenib. Durante e per almeno 2 settimane dopo il trattamento con sorafenib devono usare metodi contraccettivi affidabili.
Le donne in età riproduttiva Essi devono essere informati del rischio potenziale per il feto di sorafenib, che include teratogenicità, sfide per la sopravvivenza del feto e embriotossicità.
Sconosciuto, se è allocato sorafenib nel latte materno. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte materno e l'effetto di sorafenib sui bambini non sono stati studiati, le donne dovrebbero abbandonare l'allattamento al seno durante il trattamento con sorafenib.
IN studi sperimentali Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva di sorafenib, inclusa la capacità di una sostanza di causare malformazioni. Negli esperimenti su ratti mostra, che il sorafenib ei suoi metaboliti attraversano la placenta. Previsto, che sorafenib inibisce l'angiogenesi nel feto. Fate animali hanno una selezione di sorafenib latte e / o dei suoi metaboliti.
Avvertenze
Il trattamento con sorafenib dovrebbe essere sotto la supervisione di uno specialista, che ha esperienza di farmaci antitumorali.
Durante la terapia con sorafenib dovrebbe monitorare periodicamente l'andamento del sangue periferico (compresi conta ematica differenziale e le piastrine).
Le reazioni avverse più comuni, mentre prendendo sorafenib sono state reazioni cutanee degli arti (eritrodizesteziya palmo-plantare) ed eruzioni cutanee. Nella maggior parte dei casi sono stati 1 e 2 gravità e manifesta, principalmente, durante la prima 6 settimane di trattamento. Per il trattamento di tossicità cutanea, agenti locali possono essere utilizzati con effetto sintomatico. Se si desidera interrompere temporaneamente il trattamento e / o modificare la dose di sorafenib o, in casi gravi o ricorrenti di reazioni cutanee, La terapia sorafenib annullare.
Pazienti, trattati con sorafenib, Esso è stato registrato aumento nell'incidenza di ipertensione. Ipertensione solito indossava leggera o moderata, Ho osservato all'inizio del trattamento e curabile con farmaci antipertensivi normali. Durante il trattamento con sorafenib dovrebbe controllare regolarmente la pressione arteriosa e regolarne la terapia antiipertensiva aumento. Nei casi di ipertensione grave o persistente, o la comparsa di crisi ipertensiva, nonostante in possesso di adeguata terapia antiipertensiva, dovrebbero prendere in considerazione il trattamento con sorafenib sospensione.
Sorafenib può aumentare il rischio di sanguinamento. Pesanti sanguinamento sono rari. Se si verifica uno di sanguinamento, che richiedono un intervento medico, Ha incoraggiato a prendere in considerazione il trattamento con sorafenib sospensione. La nomina congiunta di pazienti warfarin e sorafenib ha avuto alcuni rari episodi di sanguinamento o aumentare MHO. La nomina congiunta di sorafenib e warfarin bisogno determinazione periodica del tempo di protrombina, MHO, Segni clinici di sanguinamento.
Nel caso di interventi chirurgici raccomandato la sospensione del trattamento con sorafenib posizione precauzione. Osservazioni cliniche, per quanto riguarda la reintroduzione di sorafenib dopo l'intervento chirurgico, Pochissimi. Pertanto, la decisione di riprendere la terapia con sorafenib dopo l'intervento chirurgico dovrebbe essere basata sulla valutazione clinica dell'adeguatezza di guarigione della ferita.
In caso di ischemia e / o infarto miocardico dovrebbero essere temporaneamente o definitivamente il trattamento con sorafenib.
Perforazione del tratto gastrointestinale è rara e descritta in meno 1% pazienti, sorafenib. In alcuni casi, questi eventi sono stati associati con tumori nella cavità peritoneale. Nel caso di perforazione del tratto gastrointestinale sorafenib trattamento deve essere interrotto.
Non ci sono dati sul trattamento di sorafenib in pazienti con insufficienza epatica grave (Classe classificazione C di Child-Pugh). Poiché sorafenib deriva principalmente dal fegato, nei pazienti con grave insufficienza epatica potrebbe aumentare l'effetto della droga.
Siate cauti nominare sorafenib con la droga, sono metabolizzati O UGT1A1 / coinvolgendo principalmente (ad esempio,, Irinotecan).
Utilizzare in Pediatria
La sicurezza e l'efficacia di sorafenib scopo non è stata stabilita nei bambini.
Overdose
In caso di sovradosaggio può aumentare gli eventi avversi, soprattutto diarrea e reazioni cutanee.
Trattamento: terapia sintomatica. Antidoto k sorafenibu sconosciuto.
Interazioni con altri farmaci
Preparativi, inducendo l'attività del CYP3A4 (ad esempio,, rifampicina, fenitoina, Carbamazepina, fenobarbital, desametasone e preparatы, contenente estratto della pianta erba di San Giovanni), può aumentare il metabolismo di sorafenib e, quindi, ridurre la sua concentrazione nel corpo.
Non clinicamente significative interazioni farmacocinetiche del sorafenib con gli inibitori del CYP3A4 è improbabile.
Il trattamento concomitante con sorafenib e warfarin (substrato CYP2C9) Non cambia i valori medi di tempo di protrombina e MHO rispetto al placebo. Tuttavia, si consiglia la determinazione periodica del MHO in tutti i pazienti, che ricevono un trattamento concomitante con sorafenib e warfarin.
Sorafenib non inibisce o induce gli isoenzimi del citocromo P450.
Sorafenib ha alcun effetto sulla farmacocinetica di gemcitabina e oxaliplatino.
Co-somministrazione di sorafenib e doxorubicina porta ad un aumento di Cmax doxorubicina nel plasma sanguigno 21%.
Quando la somministrazione concomitante di sorafenib e irinotecan, il metabolita attivo SN-38 viene ulteriormente metabolizzato coinvolge UGT1A1, Ha rilevato un aumento della Cmax SN-38 e irinotecan nel plasma sanguigno 67-120% e 26-42% rispettivamente. Il significato clinico di queste osservazioni non è nota.
La nomina congiunta di docetaxel e sorafenib ha mostrato un aumento dell'AUC di docetaxel 36-80% e un aumento Cmax docetaxel 16-32% (questa combinazione deve essere usata con cautela).
Condizioni di fornitura di farmacie
Il farmaco viene rilasciato sotto la prescrizione.
Condizioni e termini
Il farmaco deve essere conservato lontano dalla portata dei bambini pari o superiore ai 25 ° C. Data di scadenza – 2.5 anno.
