Sorafenib
Quando ATH: L01XE05
Azione farmacologica
Farmakodinamika
Sorafenib è un inibitore multi-chinasi. Riduce proliferatiou opuholvyh cellule in vitro. Visualizzazione, che sorafenib travolge molti внутриклеточные киназы (c-CRAF, Nice nice и мутантную) e chinasi, situato sulla superficie cellulare (KIT, FLT- 3, DIRITTO, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR-3 и PDGFR- ß). Si ritiene, che alcune di queste chinasi coinvolte nei sistemi di segnalazione delle cellule tumorali, nell'angiogenesi e apoptosi. Sorafenib inibisce la crescita tumorale nel carcinoma epatocellulare e carcinoma a cellule renali in esseri umani.
Farmacocinetica
После приема таблеток сорафениба, его средняя относительная биодоступность составляет 38-49%. Период полувыведения сорафениба составляет приблизительно 25-48 orario. Si sta ricevendo dosi di sorafenib ripetuta per 7 дней приводил к 2,5-7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.
Равновесные концентрации сорафениба в плазме достигаются в течение 7 giorni, отношение максимальной/минимальной концентрации составляет менее 2.
Assorbimento e distribuzione
Максимальные концентрации (DAmax) сорафениба в плазме достигаются приблизительно через 3 часа после приема внутрь. Quando prese con grasso cibo con moderata biodisponibilità sorafenib approssima la biodisponibilità del digiuno. Se assunto con un pasto ad elevato contenuto di grassi ridotta biodisponibilità di circa 29 % contro droga-digiuno. При назначении пероральных доз, superiore 400 mg 2 una volta al giorno, средние Сmax и площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) увеличиваются не пропорционально.
Proteine Contatto – 99.5 %.
Metabolismo ed escrezione
Metabolismo di sorafenib fatto, principalmente, nel fegato mediante ossidazione, mediata dall'isoenzima CYP3A4, e glyukuronirovaniya, UGT1A9 опосредованного. Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному лекарственному средству. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54 %.
Dopo aver raggiunto l'equilibrio nel sorafenib ha rappresentato circa il 70-85 %. Identificato 8 metaboliti del sorafenib, 5 Si trovano nel plasma. Il principale metabolita circolante di sorafenib nel plasma – пиридин N-оксид, обладает in vitro активностью, simile all'attività di sorafenib, e approssimativamente 9-16%.
После приема внутрь дозы 100 мг сорафениба в форме раствора в течение 14 giorni visualizzati 96% della dose somministrata, 77% escreto con le feci, 19% – urine sotto forma di glucuronidi. Sorafenib Invariato, in quantità 51% della dose somministrata, determinata nelle feci.
Фармакокинетика в особых популяциях
L'analisi dei dati demografici indicano, che la correzione della dose dipende dall'età o sesso non necessaria.
Bambini
I dati sulla farmacocinetica del farmaco nei bambini scomparsi.
Insufficienza renale
Фармакокинетику сорафениба изучали после приема однократной дозы 400 мг у больных с нормальной почечной функцией и больных с легким (clearance della creatinina (CC) 50-80 ml / min.), среднетяжелым (KK da 30 a < 50 ml / min.) и тяжелым (CC < 30 ml / min.) снижением почечной функции, non richiedono dialisi. Влияние снижения почечной функции на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для больных с легким, среднетяжелым или тяжелым снижением почечной функции, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозировки отсутствует.
Insufficienza epatica
Appare Sorafenib, principalmente, fegato. I pazienti con lieve (Classe Una classificazione di Child-Pugh) o moderatamente (Classificazione Classe B di Child-Pugh) ridotta funzionalità epatica, I parametri farmacocinetici erano gli stessi sorafenib, как у больных с нормальной печеночной функцией. In pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (Classe classificazione C di Child-Pugh) La farmacocinetica di sorafenib non è stata studiata.
Testimonianza
- Метастатический почечно-клеточный рак.
- Carcinoma epatocellulare.
Controindicazioni
- Повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата.
- Gravidanza e allattamento.
- Infanzia (efficacia e la sicurezza non sono state stabilite).
Accuratamente:
- при кожных заболеваниях,
- con ipertensione,
- quando aumentato sanguinamento o una storia di sanguinamento,
- angina instabile,
- infarto miocardico,
- при терапии совместно с иринотеканом и доцетакселом.
Dosaggio e amministrazione
La dose giornaliera raccomandata di sorafenib 800 mg (4 per le tavolette 200 mg). Суточная доза назначается в два приема (2 compresse 2 una volta al giorno), o tra i pasti, o insieme con il cibo, contenente bassa o moderata quantità di grasso. Le compresse ingerite, con un bicchiere d'acqua. Il trattamento viene continuato finché, Fintanto che l'efficacia clinica del farmaco, o fino al suo effetto tossico inaccettabile. Sviluppo di possibili reazioni avverse al farmaco può richiedere l'interruzione temporanea e / o la riduzione della dose di sorafenib. Se necessario, il sorafenib dose può essere ridotta a 400 mg 1 una volta al giorno.
Raccomandazioni per ridurre la dose di sorafenib nello sviluppo di tossicità cutanea:
| Степень кожной токсичности | Episodi | Рекомендации по модификации доз сорафениба |
| 1-я степень: intorpidimento, disestesia, parestesia, gonfiore indolore, eritema o fastidio alle braccia o alle gambe, che non interferiscano con la normale attività del paziente | Chiunque in fila | Il trattamento continuato con il trattamento sintomatico locale. |
| 2-я степень: eritema e gonfiore delle mani o dei piedi, сопровождающиеся болью, и/или ощущением дискомфорта, che limitano normale attività del paziente. | La prima occorrenza | Лечение продолжают с использованием сниженной дозировки Нексавара (400 мг в сутки на 28 giorni) e utilizzando la terapia sintomatica locali. Se non vi è alcun miglioramento entro 7 giorni – cm. sotto. Если после снижения дозы уровень токсичности возвращается к 0–1 степени, attraverso 28 Dose sorafenib giorno è stato aumentato a dose piena. |
| Отсутствие уменьшения интенсивности кожной симптоматики в течение 7 giorni | Приостановить терапию Нексаваром на 7 o più giorni (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 tossicità). При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 мг/сутки ежедневно. | |
| 2-ой или 3-ий эпизод развития кожной Tossicità | Приостановить терапию Нексаваром на 7 o più giorni (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 tossicità). При возобновлении терапии – снизить дозу Нексавара до 400 mg/giorno quotidiano. | |
| При возникновении кожной токсичности в 4-ый раз | Терапию Нексаваром следует прекратить. Решение об отмене терапии сорафенибом должно быть основано на клинической оценке состояния больного и его предпочтениях. | |
| 3-я степень: desquamazione umida, ulcerazione, волдыри или выраженная боль в руках или ногах, или выраженный дискомфорт, непозволяющие пациенту выполнять своипрофессиональные обязанности или обслуживать себя | При первом возникновении | Приостановить терапию Нексаваром на 7 o più giorni (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 tossicità). Nominare immediatamente un terapia sintomatica locale. A возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 mg/giorno quotidiano. Если после снижения дозы уровень токсичности возвращается к 0–1 степени, attraverso 28 Dose sorafenib giorno è stato aumentato a dose piena |
| При 2-ом эпизоде | Приостановить терапию Нексаваром на 7 o più giorni (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 tossicità). Nominare immediatamente un terapia sintomatica locale. При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 mg/giorno quotidiano. | |
| При 3-ем эпизоде | Терапию Нексаваром следует прекратить. La decisione di annullare la terapia con sorafenib dovrebbe essere basata sulla valutazione clinica del paziente e le sue preferenze. |
Отдельные группы больных
Bambini
La sicurezza e l'efficacia di sorafenib scopo non è stata stabilita nei bambini.
Correzione della dose, в зависимости от возраста больного (anziano 65 anni), пола или массы тела, non richiesto.
Ridotta funzionalità epatica
Больным со снижением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. Лечение сорафенибом больных со снижением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено.
Снижение почечной функции
Больным с легкими, среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции почек (emodialisi) не требуется снижения дозы сорафениба. Использование сорафениба в лечении больных, emodialisi, non conosciuto. Nei pazienti a rischio di compromissione della funzione renale deve essere monitorata l'equilibrio idro-elettrolitico.
Effetto collaterale
I seguenti eventi avversi, отмеченные при применении Нексавара, incidenza distribuito secondo la seguente gradazione: Spesso (?1/10), spesso (da >=1/100 до <1/10) di rado (da >= 1/1000 a <1/100).
Dal sistema ematopoietico: очень часто – лимфопения; spesso - leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia.
Sistema cardiovascolare: очень часто – кровотечения (включая кровотечения из желудочно-кишечноготракта, respiratoria ed emorragia cerebrale), alta pressione sanguigna; часто – застойная сердечная недостаточность, «приливы» крови к лицу, нечасто – гипертонический криз, ischemia miocardica e / o infarto miocardico.
Il sistema respiratorio: часто – охриплость; нечасто – ринорея, явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких (polmonite, лучевой пневмонит, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale, пульмонит, polmonite).
Dalla pelle e dalle appendici cutanee: очень часто – кожная сыпь, alopecia, eritrodizesteziya palmo-plantare, эritema, pizzicore; часто – эксфолиативный дерматит, acne, xerosi, desquamazione della pelle; нечасто – фолликулит, eczema, eritema multiforme, / ploskokletočnaâ cancro della pelle keratoacanthomas, Sindrome di Stevens-Johnson.
Sulla parte del sistema digestivo: очень часто – диарея, nausea, vomito, mal di stomaco; часто – стоматит, secchezza della mucosa orale, glossodiniya, dispepsia, disfagia, anoressia, costipazione; нечасто – гастроэзофагеальный рефлюкс, gastrite, pancreatite, прободение желудочно-кишечного тракта, aumento dei livelli di bilirubina (tra cui ittero), colecistite, kholangit.
Dal sistema nervoso: часто – периферическая сенсорная нейропатия; Sindrome di encefalopatia reversibile.
Disordini mentali: часто – депрессия.
Со стороны системы слуха: часто – звон в ушах
Sulla parte del sistema muscolo-scheletrico: часто – артралгия, mialgia.
Со стороны урогенитальной системы: часто – почечная недостаточность.
Funzione riproduttiva: часто – эректильная дисфункция; нечасто – гинекомастия.
Sulla parte del sistema endocrino: нечасто – гипотиреоз, ipertiroidismo.
Sulla parte del sistema immunitario: нечасто – реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу).
Violazioni dei parametri di laboratorio: очень часто – гипофосфатемия, aumento del livello di lipasi e amilasi;
часто – транзиторное повышение активности трансаминаз (IS, ORO);
нечасто – дегидратация, giponatriemiya, транзиторное повышение уровня щелочной фосфатазы, отклонение от нормального уровня значений международного нормализованного отношения (INR) и протромбина.
Altro: очень часто – повышенная утомляемость, dolore di localizzazione diversa (в том числе боль в ротовой полости, dolore addominale, dolore al gonfiore, mal di testa, dolore alle estremità); часто – астения, sintomi simil-influenzali, febbre, perdita di peso; di rado – l'adesione di infezioni secondarie.
В дополнение, в ходе клинических исследований Нексавара редко сообщалось о следующих значимых с медицинской точки зрения нежелательных явлениях: tranzitornaya attacco ishemicheskaya, aritmia, tromboembolia. Per questi eventi avversi non è stata confermata una relazione causale con l'uso di Nexavar.
Uno studio randomizzato controllato, finalizzato al confronto la sicurezza e l'efficacia di carboplatino e paclitaxel in combinazione con sorafenib o senza i pazienti con NSCLC (Tumori NSCLC) стадии IIIB-IV, non precedentemente trattati con chemioterapia, E 'stato fermato su consiglio del Comitato di monitoraggio dei dati indipendente, что исследование не удовлетворяет своей главной конечной цели – увеличению общей выживаемости. Gli eventi avversi, отмеченные в рамках исследования, в целом соответствовали известному профилю безопасности сорафениба, карбоплатина и паклитаксела. Ma, в группе пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших карбоплатин и паклитаксел в комбинации с сорафенибом, была отмечена более высокая смертность по сравнению с группой пациентов, получавших только карбоплатин и паклитаксел (отношение рисков 1.81, 95 %; доверительный интервал 1.19-2.74). Определяющей причины этого явления выявлено не было.
Overdose
В случае передозировки возможно усиление вышеперечисленных нежелательных явлений, soprattutto diarrea e reazioni cutanee. Trattamento di sintomatica. Antidoto k sorafenibu sconosciuto.
Interazioni con altri farmaci
Индукторы CYP3A4: Preparativi, inducendo l'attività del CYP3A4 (ad esempio,, rifampicina, fenitoina, Carbamazepina, fenobarbital, desametasone e preparatы, contenente estratto della pianta erba di San Giovanni) può aumentare il metabolismo di sorafenib e, quindi, ridurre la sua concentrazione nel corpo.
Ингибиторы CYP3A4: клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.
Субстраты CYP2C9: Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и международного нормализованного отношения (INR) rispetto al placebo. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.
Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома P450: сорафениб ни ингибирует, ни индуцирует изоферменты из группы цитохрома P450.
Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами: сорафениб не влияет на фармакокинетику гемцитабина и оксалиплатина. Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению максимальной плазменной концентрации (CIG) доксорубицина на 21%. Quando la somministrazione concomitante di sorafenib e irinotecan, il metabolita attivo SN-38 viene ulteriormente metabolizzato coinvolge UGT1A1, отмечалось увеличение МПК SN-38 на 67-120% и увеличение МПК иринотекана на 26-42 %. Il significato clinico di queste osservazioni non è nota. Одновременное применение доцетаксела (da 75 o 100 mg / m2 однократно через каждый 21 giorno) и сорафениба (200 o 400 mg 2 раза в день со 2 da 19 день в течение 21-дневного цикла) с 3-х дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и Cmaх доцетаксела соответственно на 36-80 % e 16-32 %. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Neomycin
Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. Nei volontari sani, получавших в течение 5 дней неомицин, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническая значимость этих данных не известна. Влияние других антибиотиков не изучалось, но будет, più probabile, зависеть от способности снижать активность глюкуронидазы.
Avvertenze
Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Durante la terapia con sorafenib dovrebbe monitorare periodicamente l'andamento del sangue periferico (compresi conta ematica differenziale e le piastrine).
Le reazioni avverse più comuni, mentre prendendo sorafenib sono state reazioni cutanee degli arti (ладонно-подошвенная эритродизэстезия) ed eruzioni cutanee. Nella maggior parte dei casi sono stati 1 e 2 gravità e manifesta, principalmente, в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Per il trattamento di tossicità cutanea, agenti locali possono essere utilizzati con effetto sintomatico. Se si desidera interrompere temporaneamente il trattamento e / o modificare la dose di sorafenib o, in casi gravi o ricorrenti di reazioni cutanee, La terapia sorafenib annullare.
Pazienti, trattati con sorafenib, Esso è stato registrato aumento nell'incidenza di ipertensione. Ipertensione solito indossava leggera o moderata, Ho osservato all'inizio del trattamento e curabile con farmaci antipertensivi normali. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. Nei casi di ipertensione grave o persistente, o la comparsa di crisi ipertensiva, nonostante in possesso di adeguata terapia antiipertensiva, dovrebbero prendere in considerazione il trattamento con sorafenib sospensione.
Sorafenib può aumentare il rischio di sanguinamento. Pesanti sanguinamento sono rari. Se si verifica uno di sanguinamento, che richiedono un intervento medico, Ha incoraggiato a prendere in considerazione il trattamento con sorafenib sospensione.
При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение Международного Нормализованного Отношения (INR). La nomina congiunta di sorafenib e warfarin bisogno determinazione periodica del tempo di protrombina, INR, Segni clinici di sanguinamento.
Nel caso di interventi chirurgici raccomandato la sospensione del trattamento con sorafenib posizione precauzione. Osservazioni cliniche, per quanto riguarda la reintroduzione di sorafenib dopo l'intervento chirurgico, Pochissimi. Pertanto, la decisione di riprendere la terapia con sorafenib dopo l'intervento chirurgico dovrebbe essere basata sulla valutazione clinica dell'adeguatezza di guarigione della ferita.
In caso di ischemia e / o infarto miocardico dovrebbero essere temporaneamente o definitivamente il trattamento con sorafenib. Прободение желудочно-кишечного тракта встречается нечасто и описано менее чем у 1% pazienti, sorafenib. In alcuni casi, questi eventi sono stati associati con tumori nella cavità peritoneale. В случае прободения желудочно-кишечного
тракта лечение сорафенибом следует отменить.
Non ci sono dati sul trattamento di sorafenib in pazienti con insufficienza epatica grave (Classe classificazione C di Child-Pugh). Поскольку сорафениб выводится, principalmente, fegato, у больных с тяжелым нарушением функции печени, возможно усиление действия препарата.
Siate cauti nominare sorafenib con la droga, которые метаболизируются/ выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (ad esempio,, Irinotecan).
Одновременное применение доцетаксела (75 o 100 мг/м2) и сорафениба (200 o 400 mg 2 una volta al giorno) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36-80%. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Одновременное применение неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.
Gravidanza, lattazione, impatto di fertilynosty.
Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Женщин с сохраненной репродуктивной способностью необходимо проинформировать о потенциальной опасности сорафениба для плода, che include teratogenicità, sfide per la sopravvivenza del feto e embriotossicità. Durante e per almeno 2 settimane dopo il trattamento con sorafenib devono usare metodi contraccettivi affidabili.
Sconosciuto, se sorafenib è assegnato al latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte materno e l'effetto di sorafenib sui bambini non sono stati studiati, le donne dovrebbero abbandonare l'allattamento al seno durante il trattamento con sorafenib.
Non sono stati effettuati studi di sorafenib in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva di sorafenib, inclusa la capacità di una sostanza di causare malformazioni. Negli esperimenti su ratti mostra, che il sorafenib ei suoi metaboliti attraversano la placenta. Previsto, che sorafenib inibisce l'angiogenesi nel feto. Fate animali hanno una selezione di sorafenib latte e / o dei suoi metaboliti.
