Sorafenib
Quando ATH: L01XE05
Azione farmacologica
Farmakodinamika
Sorafenib è un inibitore multi-chinasi. Riduce proliferatiou opuholvyh cellule in vitro. Visualizzazione, che sorafenib travolge molti chinasi intracellulari (c-CRAF, Nice nice и мутантную) e chinasi, situato sulla superficie cellulare (KIT, FLT- 3, DIRITTO, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR-3 e PDGFR- ß). Si ritiene, che alcune di queste chinasi coinvolte nei sistemi di segnalazione delle cellule tumorali, nell'angiogenesi e apoptosi. Sorafenib inibisce la crescita tumorale nel carcinoma epatocellulare e carcinoma a cellule renali in esseri umani.
Farmacocinetica
Dopo aver assunto compresse di sorafenib, la sua biodisponibilità relativa media è 38-49%. L'emivita di sorafenib è di circa 25-48 orario. Si sta ricevendo dosi di sorafenib ripetuta per 7 giorni hanno comportato un aumento dell’accumulo da 2,5 a 7 volte rispetto ad una dose singola.
Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di sorafenib vengono raggiunte all'interno 7 giorni, il rapporto di concentrazione massima/minima è inferiore a 2.
Assorbimento e distribuzione
Concentrazioni massime (DAmax) I livelli plasmatici di sorafenib vengono raggiunti in circa 3 ore dopo l'ingestione. Quando prese con grasso cibo con moderata biodisponibilità sorafenib approssima la biodisponibilità del digiuno. Se assunto con un pasto ad elevato contenuto di grassi ridotta biodisponibilità di circa 29 % contro droga-digiuno. Quando si prescrivono dosi orali, superiore 400 mg 2 una volta al giorno, media Cmax e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) non aumentare proporzionalmente.
Proteine Contatto – 99.5 %.
Metabolismo ed escrezione
Metabolismo di sorafenib fatto, principalmente, nel fegato mediante ossidazione, mediata dall'isoenzima CYP3A4, e glyukuronirovaniya, UGT1A9 опосредованного. I coniugati di sorafenib possono essere degradati nel tratto gastrointestinale a causa dell’attività batterica della glucuronidasi, consentendo il riassorbimento del farmaco non coniugato. L'uso simultaneo di neomicina influenza questo processo, riducendo la biodisponibilità media di sorafenib a 54 %.
Dopo aver raggiunto l'equilibrio nel sorafenib ha rappresentato circa il 70-85 %. Identificato 8 metaboliti del sorafenib, 5 Si trovano nel plasma. Il principale metabolita circolante di sorafenib nel plasma – piridina N-ossido, ha attività in vitro, simile all'attività di sorafenib, e approssimativamente 9-16%.
Dopo la dose orale 100 mg di soluzione di sorafenib finita 14 giorni visualizzati 96% della dose somministrata, 77% escreto con le feci, 19% – urine sotto forma di glucuronidi. Sorafenib Invariato, in quantità 51% della dose somministrata, determinata nelle feci.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
L'analisi dei dati demografici indicano, che la correzione della dose dipende dall'età o sesso non necessaria.
Bambini
I dati sulla farmacocinetica del farmaco nei bambini scomparsi.
Insufficienza renale
La farmacocinetica di sorafenib è stata studiata dopo una singola dose. 400 mg in pazienti con funzionalità renale normale e pazienti con funzionalità renale lieve (clearance della creatinina (CC) 50-80 ml / min.), medio-pesante (KK da 30 a < 50 ml / min.) e pesante (CC < 30 ml / min.) diminuzione della funzionalità renale, non richiedono dialisi. Non è stato rilevato alcun effetto della ridotta funzionalità renale sulla farmacocinetica di sorafenib.. Per pazienti con polmonite, diminuzione da moderata a grave della funzionalità renale, non necessitando di emodialisi, Non è necessario ridurre il dosaggio.
Insufficienza epatica
Appare Sorafenib, principalmente, fegato. I pazienti con lieve (Classe Una classificazione di Child-Pugh) o moderatamente (Classificazione Classe B di Child-Pugh) ridotta funzionalità epatica, I parametri farmacocinetici erano gli stessi sorafenib, come nei pazienti con funzionalità epatica normale. In pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (Classe classificazione C di Child-Pugh) La farmacocinetica di sorafenib non è stata studiata.
Testimonianza
- Carcinoma renale metastatico.
- Carcinoma epatocellulare.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al sorafenib o a qualsiasi altro componente del farmaco.
- Gravidanza e allattamento.
- Infanzia (efficacia e la sicurezza non sono state stabilite).
Accuratamente:
- per le malattie della pelle,
- con ipertensione,
- quando aumentato sanguinamento o una storia di sanguinamento,
- angina instabile,
- infarto miocardico,
- quando trattati insieme con irinotecan e docetaxel.
Dosaggio e amministrazione
La dose giornaliera raccomandata di sorafenib 800 mg (4 per le tavolette 200 mg). La dose giornaliera è prescritta in due dosi (2 compresse 2 una volta al giorno), o tra i pasti, o insieme con il cibo, contenente bassa o moderata quantità di grasso. Le compresse ingerite, con un bicchiere d'acqua. Il trattamento viene continuato finché, Fintanto che l'efficacia clinica del farmaco, o fino al suo effetto tossico inaccettabile. Sviluppo di possibili reazioni avverse al farmaco può richiedere l'interruzione temporanea e / o la riduzione della dose di sorafenib. Se necessario, il sorafenib dose può essere ridotta a 400 mg 1 una volta al giorno.
Raccomandazioni per ridurre la dose di sorafenib nello sviluppo di tossicità cutanea:
| Grado di tossicità cutanea | Episodi | Raccomandazioni per la modifica del dosaggio di sorafenib |
| 1-Sono laureato: intorpidimento, disestesia, parestesia, gonfiore indolore, eritema o fastidio alle braccia o alle gambe, che non interferiscano con la normale attività del paziente | Chiunque in fila | Il trattamento continuato con il trattamento sintomatico locale. |
| 2-Sono laureato: eritema e gonfiore delle mani o dei piedi, accompagnato dal dolore, e/o disagio, che limitano normale attività del paziente. | La prima occorrenza | Il trattamento va continuato utilizzando un dosaggio ridotto di Nexavar (400 mg al giorno per 28 giorni) e utilizzando la terapia sintomatica locali. Se non vi è alcun miglioramento entro 7 giorni – cm. sotto. Se i livelli di tossicità ritornano dopo la riduzione della dose k 0–1 gradi, attraverso 28 Dose sorafenib giorno è stato aumentato a dose piena. |
| Nessuna riduzione intensità sintomi della pelle fluire 7 giorni | Sospendere la terapia con Nexavar per 7 o più giorni (fino alla risoluzione della tossicità cutanea o alla riduzione della sua gravità 1 tossicità). Se si riprende la terapia ridurre la dose di Nexavar a 400 mg/die al giorno. | |
| 2-oh o 3° episodio evolutivo cutaneo Tossicità | Sospendere la terapia con Nexavar per 7 o più giorni (fino alla risoluzione della tossicità cutanea o alla riduzione della sua gravità 1 tossicità). Alla ripresa della terapia – ridurre la dose di Nexavar a 400 mg/giorno quotidiano. | |
| Ogni volta cutaneo tossicità nel 4-l'esima volta | La terapia con Nexavar deve essere interrotta. La decisione di interrompere la terapia sorafenib dovrebbe basarsi sulla valutazione clinica delle condizioni e delle preferenze del paziente. | |
| 3-Sono laureato: desquamazione umida, ulcerazione, vesciche o forte dolore alle braccia o alle gambe, o grave disagio, impedire al paziente di svolgere i propri compiti professionali o di prendersi cura di se stesso | Al primo emergenza | Sospendere la terapia con Nexavar per 7 o più giorni (fino alla risoluzione della tossicità cutanea o alla riduzione della sua gravità 1 tossicità). Nominare immediatamente un terapia sintomatica locale. A alla ripresa della terapia ridurre la dose di Nexavar a 400 mg/giorno quotidiano. Se dopo la riduzione della dose il livello di tossicità ritorna a 0–1 grado, attraverso 28 Dose sorafenib giorno è stato aumentato a dose piena |
| Al 2 episodio | Sospendere la terapia con Nexavar per 7 o più giorni (fino alla risoluzione della tossicità cutanea o alla riduzione della sua gravità 1 tossicità). Nominare immediatamente un terapia sintomatica locale. Se si riprende la terapia ridurre la dose di Nexavar a 400 mg/giorno quotidiano. | |
| Al 3 episodio | La terapia con Nexavar deve essere interrotta. La decisione di annullare la terapia con sorafenib dovrebbe essere basata sulla valutazione clinica del paziente e le sue preferenze. |
Gruppi separati di pazienti
Bambini
La sicurezza e l'efficacia di sorafenib scopo non è stata stabilita nei bambini.
Correzione della dose, a seconda dell'età del paziente (anziano 65 anni), sesso o peso corporeo, non richiesto.
Ridotta funzionalità epatica
I pazienti con ridotta funzionalità epatica delle classi A e B secondo la classificazione Child-Pugh non necessitano di aggiustamenti della dose. Il trattamento con sorafenib in pazienti con ridotta funzionalità epatica di classe C secondo la classificazione Child-Pugh non è stato studiato..
Diminuzione della funzionalità renale
Pazienti con polmoni, insufficienza renale da moderata a grave (emodialisi) non è necessaria alcuna riduzione della dose per sorafenib. L'uso di sorafenib nel trattamento dei pazienti, emodialisi, non conosciuto. Nei pazienti a rischio di compromissione della funzione renale deve essere monitorata l'equilibrio idro-elettrolitico.
Effetto collaterale
I seguenti eventi avversi, notato durante l'uso di Nexavar, incidenza distribuito secondo la seguente gradazione: Spesso (?1/10), spesso (da >=1/100 a <1/10) di rado (da >= 1/1000 a <1/100).
Dal sistema ematopoietico: molto spesso - linfopenia; spesso - leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia.
Sistema cardiovascolare: molto spesso – sanguinamento (incluso sanguinamento dal tratto gastrointestinale, respiratoria ed emorragia cerebrale), alta pressione sanguigna; spesso – insufficienza cardiaca congestizia, "vampate" di sangue al viso, raro – crisi ipertensiva, ischemia miocardica e / o infarto miocardico.
Il sistema respiratorio: spesso – raucedine; non comune – rinorrea, fenomeni, simile alle malattie polmonari interstiziali (polmonite, polmonite da radiazioni, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale, polmonite, polmonite).
Dalla pelle e dalle appendici cutanee: molto spesso – eruzione cutanea, alopecia, eritrodizesteziya palmo-plantare, эritema, pizzicore; spesso – dermatite esfoliativa, acne, xerosi, desquamazione della pelle; raro – follicolite, eczema, eritema multiforme, / ploskokletočnaâ cancro della pelle keratoacanthomas, Sindrome di Stevens-Johnson.
Sulla parte del sistema digestivo: molto spesso – diarrea, nausea, vomito, mal di stomaco; spesso – stomatite, secchezza della mucosa orale, glossodiniya, dispepsia, disfagia, anoressia, costipazione; non comune – reflusso gastroesofageo, gastrite, pancreatite, perforazione del tratto gastrointestinale, aumento dei livelli di bilirubina (tra cui ittero), colecistite, kholangit.
Dal sistema nervoso: spesso – neuropatia sensoriale periferica; Sindrome di encefalopatia reversibile.
Disordini mentali: spesso – depressione.
Dal sistema uditivo: spesso – ronzio nelle orecchie
Sulla parte del sistema muscolo-scheletrico: spesso – artralgia, mialgia.
Dal sistema urogenitale: spesso – insufficienza renale.
Funzione riproduttiva: spesso – disfunzione erettile; non comune – ginecomastia.
Sulla parte del sistema endocrino: raro – ipotiroidismo, ipertiroidismo.
Sulla parte del sistema immunitario: non comune – reazioni di ipersensibilità (comprese reazioni cutanee e orticaria).
Violazioni dei parametri di laboratorio: molto spesso – ipofosfatemia, aumento del livello di lipasi e amilasi;
spesso – aumento transitorio dell’attività delle transaminasi (IS, ORO);
raro – disidratazione, giponatriemiya, aumento transitorio dei livelli di fosfatasi alcalina, deviazione dal livello normale dei valori del rapporto normalizzato internazionale (INR) e protrombina.
Altro: molto spesso - aumento dell'affaticamento, dolore di localizzazione diversa (compreso il dolore alla bocca, dolore addominale, dolore al gonfiore, mal di testa, dolore alle estremità); spesso - astenia, sintomi simil-influenzali, febbre, perdita di peso; di rado – l'adesione di infezioni secondarie.
Inoltre, I seguenti eventi avversi significativi dal punto di vista medico sono stati segnalati raramente durante gli studi clinici con Nexavar:: tranzitornaya attacco ishemicheskaya, aritmia, tromboembolia. Per questi eventi avversi non è stata confermata una relazione causale con l'uso di Nexavar.
Uno studio randomizzato controllato, finalizzato al confronto la sicurezza e l'efficacia di carboplatino e paclitaxel in combinazione con sorafenib o senza i pazienti con NSCLC (Tumori NSCLC) stadi IIIB-IV, non precedentemente trattati con chemioterapia, E 'stato fermato su consiglio del Comitato di monitoraggio dei dati indipendente, che lo studio non soddisfa il suo obiettivo finale principale – aumentare la sopravvivenza globale. Gli eventi avversi, notato nello studio, generalmente coerenti con il noto profilo di sicurezza di sorafenib, carboplatino e paclitaxel. Ma, in un gruppo di pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose, trattati con carboplatino e paclitaxel in associazione con sorafenib, è stata notata una mortalità più elevata rispetto al gruppo di pazienti, ricevendo solo carboplatino e paclitaxel (rapporto di rischio 1.81, 95 %; intervallo di confidenza 1.19-2.74). Nessuna causa definitiva per questo fenomeno è stata identificata..
Overdose
In caso di sovradosaggio gli effetti avversi sopra menzionati possono aumentare, soprattutto diarrea e reazioni cutanee. Trattamento di sintomatica. Antidoto k sorafenibu sconosciuto.
Interazioni con altri farmaci
Induttori del CYP3A4: Preparativi, inducendo l'attività del CYP3A4 (ad esempio,, rifampicina, fenitoina, Carbamazepina, fenobarbital, desametasone e preparatы, contenente estratto della pianta erba di San Giovanni) può aumentare il metabolismo di sorafenib e, quindi, ridurre la sua concentrazione nel corpo.
Inibitori del CYP3A4: sono improbabili interazioni farmacocinetiche cliniche di sorafenib con gli inibitori del citocromo CYP3A4.
Substrato CYP2C9: L'uso concomitante di sorafenib e warfarin non ha portato ad una variazione dei valori medi del tempo di protrombina e del rapporto internazionale normalizzato (INR) rispetto al placebo. Tuttavia, per tutti i pazienti si raccomanda la determinazione regolare dell’INR., in terapia concomitante con warfarin e sorafenib.
Substrati di isoenzimi specifici del gruppo del citocromo P450: sorafenib non inibisce, nessuno dei due induce isoenzimi del gruppo del citocromo P450.
Associazione con altri farmaci antitumorali: sorafenib non influenza la farmacocinetica di gemcitabina e oxaliplatino. La co-somministrazione di sorafenib e doxorubicina porta ad un aumento della concentrazione plasmatica massima (CIG) doxorubicina di 21%. Quando la somministrazione concomitante di sorafenib e irinotecan, il metabolita attivo SN-38 viene ulteriormente metabolizzato coinvolge UGT1A1, c'è stato un aumento della MIC di SN-38 di 67-120% e un aumento della MIC dell'irinotecan di 26-42 %. Il significato clinico di queste osservazioni non è nota. Uso concomitante di docetaxel (da 75 o 100 mg / m2 una volta ogni 21 giorno) e sorafenib (200 o 400 mg 2 una volta al giorno da 2 da 19 giorno durante un ciclo di 21 giorni) ad intervalli di 3 giorni prima e dopo la somministrazione di docetaxel è accompagnato da un aumento dell'AUC e della Cmaxmassimo docetaxel rispettivamente 36-80 % e 16-32 %. È necessario prestare cautela quando sorafenib e docetaxel vengono co-somministrati.
Neomycin
Uso concomitante di neomicina, farmaco antibatterico non sistemico, utilizzato per l'eradicazione della flora gastrointestinale, influenza la circolazione enteroepatica di sorafenib, portando ad una diminuzione dell’esposizione al sorafenib. Nei volontari sani, ricevuto durante 5 giorni neomicina, la biodisponibilità media di sorafenib è scesa a 54%. Il significato clinico di questi dati non è noto. L'effetto di altri antibiotici non è stato studiato, ma lo sarà, più probabile, dipendono dalla capacità di ridurre l’attività della glucuronidasi.
Avvertenze
Il trattamento con sorafenib deve essere effettuato sotto la supervisione di uno specialista esperto nell'uso di farmaci antitumorali..
Durante la terapia con sorafenib dovrebbe monitorare periodicamente l'andamento del sangue periferico (compresi conta ematica differenziale e le piastrine).
Le reazioni avverse più comuni, mentre prendendo sorafenib sono state reazioni cutanee degli arti (Eritrodisestesia palmoplantare) ed eruzioni cutanee. Nella maggior parte dei casi sono stati 1 e 2 gravità e manifesta, principalmente, durante le prime sei settimane di trattamento con sorafenib. Per il trattamento di tossicità cutanea, agenti locali possono essere utilizzati con effetto sintomatico. Se si desidera interrompere temporaneamente il trattamento e / o modificare la dose di sorafenib o, in casi gravi o ricorrenti di reazioni cutanee, La terapia sorafenib annullare.
Pazienti, trattati con sorafenib, Esso è stato registrato aumento nell'incidenza di ipertensione. Ipertensione solito indossava leggera o moderata, Ho osservato all'inizio del trattamento e curabile con farmaci antipertensivi normali. Durante il trattamento con sorafenib la pressione arteriosa deve essere regolarmente monitorata e, se necessario, il suo aumento deve essere corretto con una terapia antipertensiva.. Nei casi di ipertensione grave o persistente, o la comparsa di crisi ipertensiva, nonostante in possesso di adeguata terapia antiipertensiva, dovrebbero prendere in considerazione il trattamento con sorafenib sospensione.
Sorafenib può aumentare il rischio di sanguinamento. Pesanti sanguinamento sono rari. Se si verifica uno di sanguinamento, che richiedono un intervento medico, Ha incoraggiato a prendere in considerazione il trattamento con sorafenib sospensione.
Quando warfarin e sorafenib sono stati co-somministrati, alcuni pazienti hanno manifestato rari episodi di sanguinamento o un aumento dell’International Normalized Ratio (INR). La nomina congiunta di sorafenib e warfarin bisogno determinazione periodica del tempo di protrombina, INR, Segni clinici di sanguinamento.
Nel caso di interventi chirurgici raccomandato la sospensione del trattamento con sorafenib posizione precauzione. Osservazioni cliniche, per quanto riguarda la reintroduzione di sorafenib dopo l'intervento chirurgico, Pochissimi. Pertanto, la decisione di riprendere la terapia con sorafenib dopo l'intervento chirurgico dovrebbe essere basata sulla valutazione clinica dell'adeguatezza di guarigione della ferita.
In caso di ischemia e / o infarto miocardico dovrebbero essere temporaneamente o definitivamente il trattamento con sorafenib. La perforazione del tratto gastrointestinale è rara ed è stata descritta in meno di 1% pazienti, sorafenib. In alcuni casi, questi eventi sono stati associati con tumori nella cavità peritoneale. In caso di perforazione del tratto gastrointestinale
il trattamento con sorafenib deve essere interrotto.
Non ci sono dati sul trattamento di sorafenib in pazienti con insufficienza epatica grave (Classe classificazione C di Child-Pugh). Poiché sorafenib viene eliminato, principalmente, fegato, in pazienti con grave disfunzione epatica, è possibile aumentare l'effetto del farmaco.
Siate cauti nominare sorafenib con la droga, che vengono metabolizzati/escreti prevalentemente con la partecipazione di UGT1A1 (ad esempio,, Irinotecan).
Uso concomitante di docetaxel (75 o 100 mg/m2) e sorafenib (200 o 400 mg 2 una volta al giorno) a intervalli di 3 giorni prima e dopo la somministrazione di docetaxel è accompagnato da un aumento dell'AUC di docetaxel pari a 36-80%. È necessario prestare cautela quando sorafenib e docetaxel vengono co-somministrati.
L'uso concomitante di neomicina può comportare una ridotta biodisponibilità di sorafenib..
Gravidanza, lattazione, impatto di fertilynosty.
Le donne dovrebbero evitare la gravidanza durante il trattamento con sorafenib.. Le donne con capacità riproduttiva preservata devono essere informate del potenziale pericolo di sorafenib per il feto., che include teratogenicità, sfide per la sopravvivenza del feto e embriotossicità. Durante e per almeno 2 settimane dopo il trattamento con sorafenib devono usare metodi contraccettivi affidabili.
Sconosciuto, se sorafenib è assegnato al latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte materno e l'effetto di sorafenib sui bambini non sono stati studiati, le donne dovrebbero abbandonare l'allattamento al seno durante il trattamento con sorafenib.
Non sono stati effettuati studi di sorafenib in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva di sorafenib, inclusa la capacità di una sostanza di causare malformazioni. Negli esperimenti su ratti mostra, che il sorafenib ei suoi metaboliti attraversano la placenta. Previsto, che sorafenib inibisce l'angiogenesi nel feto. Fate animali hanno una selezione di sorafenib latte e / o dei suoi metaboliti.
